丙型肝炎简介

南京小三阳医院 南京小三阳医院 丙型肝炎（HCHCHCHC）简介 1974年，人们发现输血后肝炎并非由 HAV和HBV感染所致，因此许多学者做了大量的研究， 但直到 1989年美国 Chiron公司 Choo等率采用分子生物学技术成功地将 HCV cDNA克隆成功，才使 HC研究取得突破性进展。HCV 是第一个利用分子生物学技术发现的病毒。 一、HCV 病毒分子 结构 HCV为一单股、正链 RNA病毒，其链长度为 10000个核苷酸。该链可分为正 5`末端、3`末 端及位于两个末端之间的病毒编码开读框架（open reading frame, ORF）三部分。 链的 5`末端， 约有 324到 241核苷酸组成的区域，有时可形成小的末端发夹样的次级结构，含一个短的直接重复顺 序。目前推测其在病毒复制过程中有重要的负调节作用。 3`末端由 27－55个核苷酸组成，（不同 的分离株，该区的核苷酸长度不一）。 在 5`末端与 3`末端之间，由 9400年核苷酸组成一个大而连 续的开读框架。编码 3010或 3011个氨基酸组成的一个大病毒多肽。从病毒编码框架的上游（ 5`端） 到（3`端），编码不同蛋白质的基因依次为：核衣壳蛋的基因，包膜蛋的基因及非结构蛋的 1~5基因。 5`末端里有高度的保守性，其在病毒的复制和保持病毒的性状方面起重要作用。3`末端在病毒的复制过 程中可能也起一定的调节作用。单一的 ORF称病毒多蛋白前体（Precursor polyprotein）这一大的病毒 蛋白前体，但宿主基因和病毒基因编码的蛋白酸的一系列酶切修饰，形成不同大小和功能不一的病毒 蛋白。这些病毒蛋白目前主要分两大类：（1）结构蛋白，位于 5`末端，包括核心蛋白（C）、包膜蛋白 （E1、E2/NS1），是参与组成病毒颗粒的蛋白质；（2）非结构蛋白，又称功能蛋白，包括 NS2－NS5， 是参与病毒复制和具有其他功能的蛋白质。HCV基因存在显著的变异 ，这一变异导致 HCV不同的分 离株间核苷酸序列和氨基酸序列存在不同程度的差别，以此将HCV分为若干个亚型。 应用 HCV 各型特异性 CDNA 探针，作印迹杂交分析，发现 HCV基因型各地区不同。在美国主要为原型（即 PT 型 Prot-otypt）占 70%，而K1与 K2型较少（10%），在日本 K1型占 77.7%，K2a占 16.5%、K2b占 5%， 南京小三阳医院 南京小三阳医院 而 PT型则甚少见。我国 HCV基因型初步分析结果与日本相似，K1型占 40.3%，K2a 占 20.9%，而 K2bH占 13.43%，K1型较多见，并见同时存在两个基因型的混合感染。 目前至少有 4种不同的 HCV基因型命名系统，分别为 okomoto系统、cha系统、kanaxawa系统和 Simmonds 系统。目前国际 上多采用 Simmonds 系统来进行研究，即根据 HCV 基因组非编码区（5－NC）的变异情况，将 HCV 分为 6种基因型和 11种亚型，亚型分类为 1a-c、2a-c、3a-b、4a、5a、6a。 不同的基因型及亚型 致病性不一致，目前认为 HCV1b型与重型肝炎和病情进行性发展有关，占总数的 80%，在失代偿性肝 硬变、原发性肝癌和肝移植术后复发的患者中也以 1b型多见。 二、流行病学特征 丙型肝炎 呈世界分布，但以发展中国家发生率较多。HCV主要经输血传播，输血后丙型肝炎发生率主要取决于 供血员中HCV感染率的高低。不同的国家和地区供血员抗 HCV检出率不一，美国和日本的供血员为 1.2~1.4%，意大利为 0.9%，法国为 0.7%，德国为 0.4%，英国 0.3-0.7%，我国供血员中 HCV检出率不 同地区有较大差别，多在 1.57-17.4%之间，也有个别报道高达 50%以上。一般认为，职业供血员比业 余感染率高，单采浆供血员比献全血感染率高，血清抗HBC阳性和 ALT升高的供血员比抗 HBC阴性 和ALT水平正常的感染率高。 HCV也可以经血制品传播，如输血液制第Ⅷ因子（国外日、美、 英报道发生率高达 20%），其他如输注纤维蛋白原，人体白蛋白、丙种球蛋白和冷沉淀等制品。 其 他肠道外置经传播，包括静脉注射毒品、性传播、日常接触传播，以及医源性传播。 三、丙型肝 炎的发病机理及病理 HC病毒血症水平较低，感染后易慢性化，少发生重型，这些均区别于 HB。 发病机理包括：① HCV直接致病作用。②免疫因素尤其是细胞免疫异常。这一方面十分类似 HB，也 是 HC 发病主要机理。 HCV感染为什么极易发生慢性化呢？ 主要原因是与HCV 基因变异 有关。HCV与其它 RNA病毒（如HIV）一样，复制时所参与的 RNA聚合酸缺乏校对功能，加上 RNA 为适应环境和逃避宿主的免疫监视作用易发生突变，其次是肝细胞病毒抗原表达较弱，血清中和抗体 南京小三阳医院 南京小三阳医院 产生水平较低，容易形成免疫耐受。另外 HCV感染可能存在泛嗜性，一些肝外组织可能成为 HCV的 贮存场所，不利于病毒的清除。 HCV 感染与肝癌发生关系密切，但致癌的机理尚不清楚，目前 研究发现其致癌机理与 HBV 不同（即不是通过将 HCV基因合到肝细胞基因中），但 HCV与 HBV致 癌有协同作用。 四、HC临床表现 潜伏期约为 2~26周，平均 7. 4周，家庭内散发的病人潜 伏期为 12周。 丙型肝炎临床表现为乙型有许多相似之处，但丙型肝炎常症状较轻微，临床表现 为乏力、食欲低下、肝区不适。 发病后多以无黄疸型肝炎为主，化验检查的单项 ALT升高，常 常因症状较轻而漏诊。自限性者平均病程两个月，症状、体征逐渐消退。但多数患者容易慢性化，比 率高达 60~80%。慢性丙型肝炎的特点是血清ALT水平反复升高，尽管HCV血症持续存在，但抗 HCV 出现较晚。慢性化后大约经过 10~30年不等，可进展为肝硬化（占 20~40%）。此时表现为腹水形成， 脾肿大等，门脉高压症一系列症状，少数人进一步发展成为肝癌（占感染者的 3~5%）。 丙型肝炎 黄疸较少见，即使有，也多较轻微，表现为瘀胆型肝炎和重型肝炎极其少见。发生重型化的原因多合 并其它病毒感染，特别是重叠 HBV感染。此外在免疫功能低下的患者或使用免疫抑制剂，可使肝损害 加重，甚至进展为重型肝炎。 丙型肝炎存在多种肝外表现，如荨麻疹、结带性红斑、皮肤溃疡、 膜性增殖性肾小球肾炎、骨关节病变等。感染HCV的患者，饮酒将使原有的肝损害进一步加重，病程 进展亦大大加速。 五、HC治疗与预防 前面讲到，丙型肝炎慢性化程度很高，与肝硬化和原 发性肝癌关系极为密切，这些均与 HCV持续感染有关。因此，丙型肝炎抗病毒治疗是阻止病情发展的 一个重要措施。目前，干扰素是治疗病型肝炎最有效的抗病毒药物。病毒唑是一促广谱抗 RNA和 DNA 病毒药物，与干扰素联合应用可提高疗效。目前主张，一经确诊为丙型肝炎，即应选用抗病毒治疗， 首选α－干扰素+病毒唑，α－干扰素用量为 300 万 n-500万 n 肌注，Tiw，病毒唑为每日 1000-1200mg口服，疗程为 6-12个月。 干扰素疗效的影响因素较多，包括：病人的年龄，病程的 南京小三阳医院 南京小三阳医院 长短，有无肝硬化，干扰素的剂量、疗程、血清 HCV－RNA水平及HCV－RNA的基因型别等。 一 般地说：老人和儿童患者病程长的、已形成肝硬化的、干扰素剂量小的、疗程短的、HCV－RNA水平 高的、HCV－RNA基因型为 1－b型的等干扰素疗效就较差，反之则疗效提高。 IFNADR 主要有， 类感冒样症状，如发热、头痛、肌肉酸痛、关节酸胀。严重的副作用有 WBC 降低，BPC减少，感或 精神病症状。 鉴于干扰素治疗存在着疗效较差，（缓解率为 60%左右，复发率高约 50%），副作用 大，价格昂贵等的缺点。因此，干扰素并非理想的治疗药物。国际、国内专家正在积极寻找更有效， 更安全和价格低廉的新药，反义核酸技术，特异性细胞毒 T细胞（cytotoxic T cell. CTL）免疫治疗是目 前研究的焦点，可望取得突破，南昌市传染病院与北京生物技术研究所共同努力，已把特异性 CTL免 疫疗法治疗乙肝、丙肝应用于临床，为广大丙肝、乙肝患者的彻底根治，开辟了一条新的治疗途径。 其他抗病毒药物如核苷酸类似物也是较有希望的抗病毒药物。我们坚信，随着科学技术的迅猛发展， 丙型肝炎治疗难的问题将成为历史。