2010年美国风湿病学会联合欧洲抗风湿病联盟的类风湿关节炎分类标准解读

诊断学理论与实践 2010 年第 9 卷第 4 期 2009年 10月在美国费城召开的第 75 次美国 风湿病学年会上，英国利兹大学 Paul Emery 教授等 公布了美国风湿病学会(ACR)联合欧洲抗风湿病联 盟(EULAR)新的类风湿关节炎(RA)分类(以下 简称 ACR/EULAR 2010 标准)。 新标准的重大改进内容 与 ACR 1987 年 RA 分类标准相比 ，ACR/ EULAR 2010标准有重大改进。 新的诊断标准首先 以受累关节多寡作为主要指标， 关节炎需经超声 (US)或磁共振成像(MRI)证实，并排除了其他疾病所 致为前提；新增了抗瓜氨酸蛋白抗体 (ACPA)检测， 并重视其和类风湿因子(RF)在 RA 诊断中的作用； 把急性时相反应物 C 反应蛋白(C-RP)和血沉(ESR) 增高以及炎症持续 6 周作为参考条件之一；废除了 原标准中的晨僵、皮下结节、对称性关节炎和双手 X线平片改变 4项。 新标准可对 1个以上的关节炎 进行早期诊断，因此能及时应用改善病情的抗风湿 药物(DMARDs)和生物制剂治疗，可提高疗效并改 变 RA的预后。 但新标准尚有待于大量的临床实践 验证。 ACR 1987年 RA分类标准的背景、作用及不足 目前， 全球使用的 ACR1987 年 RA 分类标准 是由 9 名亚委员会委员和另外 32 名来自美国大学 或私人诊所的风湿病学专家，对 262 例 RA 和等量 其他疾病为对照组进行平均 7年的研究而产生。其 对照组构成：骨关节炎为 32%，系统性红斑狼疮为 20%， 银屑病关节炎为 4%， 其他如纤维肌痛等为 40%。 ACR 1987 年标准是 RA 的分类标准而非诊 断标准。 ACR 1987年 RA分类标准包括“持续 6周 以上的炎症临床现，晨僵大于 60 min/d；3 个以上 关节区肿痛；至少累及腕、掌指或近端指关节之一； 对称性关节受累；皮下结节，RF 阳性，双手 X 线典 型改变。 符合其中 4条或 4条以上可诊断 RA”。 这 一标准在过去近 30 年的实践中为全球所承认，特 别是在 RA 流行病学调查区分 RA 或非 RA 中发挥 了重大作用。 ACR 1987 年标准对于非早期 RA 诊 断的特异度和灵敏度都令人满意。实际上对于多关 节肿痛及双手畸形等典型表现的 RA 患者诊断并 不难，并不需要逐条对照分类标准进行判断，而早 期确定哪些关节炎是 RA 才是人们需要的诊断标 准。 随着基础和临床研究的进展， 发现尽早使用 DMARDs 和生物制剂可改善 RA 预后，ACR 1987 年标准显然不能满足人们对早期 RA诊断的需求。 ACR 1987 年 RA 分类标准问世以来， 人们对 RA的病因学、 病理生理和发展规律有了深入的了 解。 即遗传素质的个体在一定外在条件下，从正常 （或） 无症状阶段→临床前阶段→可能的未分化关 节炎阶段→未分化关节炎阶段，最终发展成 RA。在 RA 有临床症状之前已存在生物标志，如 ACPA、RF 阳性，炎性细胞因子表达增加，和某些遗传基因的 异常表达等。然后进入可能的未分化早期关节炎阶 段，最终只有部分发展为持续性进展的侵蚀性关节 炎，即 RA。 在实验诊断方面，除过去的 RF外，发展 并经历了抗 RA33 抗体、抗角蛋白抗体、抗核周因 子抗体，以及目前得到公认的 ACPA 具有较好的灵 敏度和很高的特异度[1]。 过去的 30 多年，影像学检 查技术有了长足的发展，如单光子发射计算机断层 成像术、 电子计算机 X 线断层扫描技术、MRI、US 及彩色多普勒超声等已日益增多地被用于关节检 查。 特别是 MRI和 US不仅可早期检测到 RA关节 的骨侵蚀，还可观察到骨水肿、软骨破坏和关节滑 膜炎症等，比关节 X线平片检查更有意义［2］。在 RA ·专家论坛· 2010年美国风湿病学会联合欧洲抗风湿病 联盟的类风湿关节炎分类标准解读 吕 芳， 李兴福 （山东大学齐鲁医院风湿科，山东 济南 250012） 关键词：类风湿关节炎； 诊断； 标准 中图分类号：R593.22 文献标识码：A 文章编号：1671-2870（2010）04-0307-04 307· · J Diagn Concepts Pract 2010, Vol.9, No.4 治疗方面， 来氟米特等新的 DMARDs 已成功地用 于临床，特别是生物制剂如肿瘤坏死因子 α(TNF-α) 拮抗剂、抗白介素-6，白介素-1 受体拮抗剂以及抗 CD-20单克隆抗体等提高了治疗效果。 大量的临床 研究证实部分 RA 在早期就可发生不可逆的骨质 侵蚀。 因此人们对 RA 治疗的观念也发生了变化， 即强调早期使用 DMARDs 治疗， 疾病可以得到有 效控制而避免残废，即所谓的“窗口期治疗”。 后来 的一些试验， 早期使用 TNF 拮抗剂和甲氨蝶 呤治疗 1 年后停药， 患者仍可维持疾病缓解状态。 已经发表的数个使用 TNF 拮抗剂治疗 RA 的试验 如 Quinn、BeSt、Saleem 等均证明早期使用 TNF 拮 抗剂 1 年可以有效控制病情，并且停药后疗效可以 持续［3］。 早期治疗、个体化的治疗方案是提高疗效、 改善预后的关键所在。 这是对 RA的诊断提出新的 要求，即制订早期 RA的诊断标准。 ACR 1987 年 RA 分类标准的可靠性曾被进一 步验证。 Emery 等在 1999 年的研究结果显示,关节 炎病史小于 12 周者只有 51%满足 ACR 1987 年 RA分类标准。 12周以内的早期患者往往达不到分 类标准，难以作出诊断。 许多患者关节炎病史大于 12 周甚至 1 年才符合 ACR1987 年的 RA 分类标准 的条件。 众所周知，所有的医师都希望在 3 个月以 内而不是在 1年才作出诊断。 1995至 1997年法国 的 Brittany 等 7所医院对病史小于 1年的 272 例新 发病的关节炎患者进行前瞻性研究，应用这个标准 每 6 个月观察 1 次，在第 2 年末时评价分类标准的 准确性。在最后 1次随访时，由 5名专家作出诊断。 272 例新发病例共有 98 例确诊为 RA，其中初次符 合 ACR 1987 年 RA 分类标准的有 65 例 (66%)，而 非 RA有 31/172(18%)达到了诊断标准。 观察 2年， 85 例符合分类标准， 灵敏度为 87%，172 例非 RA 中有 43 例(25%)达到 ACR 1987 年 RA 分类标准的 4 条标准， 因而特异度只有 75%， 其原因是 ACR 1987年 RA分类标准中没有排除标准。对于病史小 于 1 年的关节炎患者，该标准无法预测是否会发展 为 RA。有些患者初次就诊符合标准，但 2年后证实 并非 RA。 在另一项 486 例炎症性关节病的前瞻性 研究中发现，ACR 标准的灵敏度较好 (77%～87%)， 但是在预测骨侵蚀的特异性方面很差。 1990 年在 英国 Norfolk 的 Norwich 卫生专署机构调查了该地 RA的发病率。 结果显示，第 5 年符合 ACR 标准的 患病率与第 1 年相比， 女性高出 45%， 男性高出 36%。 这说明 ACR 1987 年的 RA 分类标准对于 1 年内发病的关节炎灵敏度不够理想。人们希望在疾 病的早期作出诊断并给予早期治疗， 以避免致残。 显然 ACR1987 年的 RA 分类标准不能满足这一要 求。 对 RA早期诊断、早期治疗、预防残废并保护关 节功能是努力争取的目标，但并非所有的 RA 患者 都需要联合使用 DMARDs 和生物制剂。 RA的治疗 应个体化， 因此需对预后有效的评估。 有少数 RA 患者预后好，这些患者可能并不是真正的 RA，不需 要用 DMARDs[4-5]。 新标准的背景、作用及内容 为发展新的 RA 分类标准，EULAR 组织了“RA 早期疾病队列研究”（Ⅰ期研究）。 该研究针对分类 不明的炎性关节炎中那些高风险的慢性损伤，并且 迅速使用改善病程药物。 参加单位有阿姆斯特丹、 维也纳、曼彻斯特、奥斯陆、利兹、荷兰莱顿、多伦多 等共 9 个团队，录入患者 3 115 例，条件是：①有炎 性关节炎；②病史＜3 年；③此前未用过改善病情的 药物或甲氨蝶呤治疗； ④2000 年以后的患者；⑤关 节炎并排除了 RA以外的其他疾病。 该实验记录研 究对象的年龄、性别、病史 (月 )、关节肿胀 (28 个关 节)、关节压痛(28 个关节)、血沉、CRP、健康评价调 查表（HAQ）(评分 0～3)、ACPA 和 RF，进行序列分析 和一元回归分析、主成分分析和多元回归分析。 结 果为单一比数比显示年龄和性别无意义，而关节受 累多寡对诊断有意义。 关节肿胀和压痛寡关节(2～6 个关节) OR 值分别为 2.9 和 2.0，而多关节(7～28 个 关节)OR值分别为 5.2和 3.3。除掌指关节和腕关节 以外，其他关节受累的对称性无统计学意义。 CRP 的意义大于 ESR； 血清学 ACPA 和 RF 测定对 RA 有诊断价值。 晨僵对诊断无意义而 HAQ 对疾病预 后判断有意义。Ⅰ期研究结论：晨僵、关节受累的对 称性无意义；近端指关节、掌指关节、腕关节肿胀、 手肿胀和手压痛、异常的急性时相蛋白有意义。 在Ⅰ期验证的基础上由 EULAR 和 ACR 专家 共同参与进行Ⅱ期验证。关节炎持续的进展或侵蚀 性关节炎考虑为“RA”。 每一参加者提供 3～5 个病 例，共 86 例，均符合“是真正的分类不明的起病在 12 个月以内的炎症性关节病， 描述的因素能够包 括或排除 RA，发展成 RA的可能性高或低用 5 至 1 表示 ”， 选其中 30 例从最高可能性 1 到最低可能 性 30依次排列。RA的诊断必须满足至少有 1个关 节滑膜炎的证据(临床表现、US 或 MRI 证据)，而且 308· · 诊断学理论与实践 2010 年第 9 卷第 4 期 不能有其他诊断的解释。验证过程要求提交关节受 累的多少和分布， 包括在评价时的关节肿胀和压 痛，重叠远端指关节、拇腕掌关节、第一跖趾的骨关 节炎的关节不包括在内。 要求检测血清 ACPA 和 RF，关节累及的程度和滑膜炎持续的时间、ESR 和 CRP。 滑膜炎的持续是影响预后的重要因素，大多 数患者病史以<4周、4至 8周和>8周。 上述因素通 过电脑系统进行分析， 目的是足够早地作出诊断。 EULAR 会议上进行了小修订并对一些概念进一步 定义。 有关“关节侵蚀” 的商讨：①专家共识，指如 果患者有炎症性滑膜炎并且有放射影像学侵蚀的 证据应视为 RA；②专家推荐，患者满足 2 项强制标 准(至少 1 个关节的滑膜炎和临床表现，并排除其 他疾病所致的关节炎应分类为 RA)， 还有典型的 RA侵蚀放射影像学的证据应分类为 RA。 “血清学 (RF 和 ACPA)”的弱阳性和强阳性，由于缺乏统一 的标准，专家推荐为正常值上限(ULN)来确定弱阳 性或强阳性，即低于 ULN 为正常范围，阳性为（1～ 3）×ULN，>3×ULN为强阳性， 将来需发展统一的国 际单位。“ESR和 CRP”设为正常范围和异常。“关节 对称性受累的作用”为≥4 个小关节受累和一个关 节对称性其他为不对称性受累致，但根据Ⅰ期研究 结果，关节受累的对称性并无重要意义。 “滑膜炎持 续时间”定义为<6 周和≥6 周。 筹划指导委员会独 立地对剩余的 56 例进行评分， 发现统一定义后判 定结果一致，证明评分可靠。为了方便，制定了统一 词汇定义。 滑膜炎：指风湿病学专家体检或至少有 1个关节经影像学确定(不包括远端指关节、第 1 跖 趾关节、第 1 拇腕掌关节，但包括拇指掌指关节)。 关节侵蚀：指依据关节内关节受累部位确定。 关节 受累：指评估时关节肿胀和压痛；不包括远端指关 节、拇腕掌关节和第 1跖趾关节。小关节：包括掌指 关节、近端指关节、第 2～5 跖趾关节、拇指掌关节和 腕关节。 中、大关节：指肩、肘、髋、膝、踝关节。 滑膜 炎持续时间：指评估时的滑膜炎(如关节肿、压痛， 患者自我确定的持续时间)。 判定 RA，分值的临界 点选在≥60/100确定为 RA。 经专家共识并进一步 简化，认为达到 6分以上可诊断为 RA。专家组对这 些临床及实验室指标进行了量化。 关节表现：1 个 中、 大关节受累为 0 分，>1 个不对称性或对称性 中、大关节受累为 1 分，1～3 个小关节和手、腕和足 受累为 2 分，4～10 个小关节为 3 分，>10 个关节(至 少有 1个小关节)5分。血清学 ACPA和 RF：均阴性 为 0 分，至少 1 项阳性为 2 分，至少 1 项强阳性为 3 分。 滑膜炎持续时间：<6 周为 0 分，≥ 6 周为 1 分；ESR和 CRP均正常为 0 分， 其中 1 项增高为 1 分。 ACR/EULAR标准进行评分和推演(见表 1)。 关 节受累、血清学、滑膜炎持续时间和急性时相反应 物几项所得分值相加结果≥6分则诊断为 RA。 当 1 个或 1 个以上关节肿，如果不能用其他疾 病较好地解释，影像学有典型的 RA 侵蚀可诊断为 RA，否则需用诊断标准分类。 如表 2 所示， 至少符合以下情况方可诊断为 RA：① 当>10 个关节受累(至少包括 1 个小关节)+ 血清学(RF 或 ACPA)阳性，或+病程≥6 周或急性时 相反应物阳性之一者；② 4～10个小关节受累+血清 学(RF 或 ACPA)强阳性，如血清学阳性则需病程≥ 6 周或急性时相反应物阳性之一者； ③1～3 个小关 节受累兼血清学(RF 或 ACPA)强阳性需加病程≥6 周或急性时相反应物阳性之一者，如血清学为阳性 则需同时具备病程≥6 周和急性时相反应物阳性； ④2～10 个大关节受累则需同时兼有血清学 (RF 或 ACPA)强阳性和病程≥6 周以及急性时相反应物阳 性三者，否则应进一步观察。。 从表 2 可以看出，新的标准是以关节肿胀和压 痛(并排除了其他导致关节炎的疾病)为基础。 血清 学检测结果阳性为第 2重要的诊断因素。当关节肿 胀少于 4 个小关节且受累关节总数不超过 10 个以 上只计为 3 分，如果血清抗体阴性，尽管加上滑膜 分值 累及关节数 RF或 ACPA ESR 或 CRP 关节炎 持续时间 0 1个大关节 阴性 正常 <6 周 1 2～10 大关节 增高 ≥6 周 2 1～3 个小关节 RF或 ACPA+ 3 4～10 个小关节 RF或 ACPA++ 5 >10 个关节且至少 有 1 个小关节 表 1 2010 年 ACR/EULAR 标准计分表 关节肿胀、压痛计数 血清学(抗体) (2～3 分) 病程>6 周 (1 分) 急性时相反 应物高(1 分) >10 个关节(至少包括 1 个小关节(5 分) +～++ - - - + - - - + 4～10 个小关节(3 分) ++ - - + + - + - + 1～3 个小关节(2 分) ++ + - ++ - + + + + 2～10 个大关节(1 分) ++ + + 表 2 2010 年 ACR/EULAR 标准 表“－”为阴性，“+”为阳性，++为强阳性；要求几项相加分值至少 要≥6 分以才符合 RA诊断 309· · J Diagn Concepts Pract 2010, Vol.9, No.4 炎持续时间≥6 周和急性时相反应物阳性 2 项也 只有 5分仍达不到诊断 RA的标准。 在意大利罗马召开的 EULAR 2010 会议上有 数篇关于新标准的研究报道，其病例多基于以往研 究的选定数据库。 来自日本的关于 79 例 RA 和 29 例风湿性多肌痛(PMR)研究结果显示，新标准的灵 敏度为 74.7%，特异度为 72.4%，并认为 PMR 患者 的滑膜炎并不少见， 在区分 2 种疾病时新标准不 比 ACR 1987 年标准强 [5]。 荷兰 Fransen 等 [6]对 566 例分类不明的早期关节炎验证 ACR/EULAR2010 标准能否准确预测早期未分化关节炎患者 2 年后 持续性关节炎及骨侵蚀的情况。 随访 2 年后，45% （129/286）患者有持续性关节炎，持续性关节炎患 者中 48%（62/129）发生骨侵蚀。 结果表明关节受累 越多，ACPA 和 RF 阳性、 病程>6 周及炎性指标升 高与持续性关节炎的发生有关。风险评分越高发生 持续性关节炎和（或）骨侵蚀的可能性越大。基线时 风险评分≥6 分的患者有 74%的可能在 2 年后发 展为持续性关节炎，如果为持续性关节炎，有 68% 可能出现骨侵蚀。 所以将 6 分作为“确诊 RA”的界 定值，而 3分作为“可能发展为 RA”的分界值更为合 适。 ACR/EULAR 2010标准优于 ACR 1987年标准。 法国 Varache 等[7]观察了 270 例病程在 1 年内的关 节炎患者， 在应用糖皮质激素和 DMARDs 治疗 2 年后， 用新标准和 ACR 1987 年标准进行分析评 价。 ACR/EULAR 2010 标准和 ACR 1987年标准的 灵敏度、特异度、阳性预测值和阴性预测值分别为 52/100 (52% )、153/170 (90% )、52/69 (75.4% )、 153/ 201 (76.1%) 和 65/100 (65%), 139/170 (81.8%), 65/ 96 (67.7%), 139/174 (79.9%)，认为新的标准特异性 度高与其增加了排除标准有关。 英国 Villeneuve等[8] 对 91 例早期关节炎用 2 个标准进行比较。 结果显 示符合新标准诊断为 RA 者有 79/91(87%)，而只有 29 例(32%)达到 ACR 1987 年 RA 分类标准，62 例 (68%)被考虑为分类不明的关节炎。 符合旧标准的 29例中有 28例(97%)符合新的 RA分类标准。用旧 标准定为分类不明的 62 例关节炎中有 51 例(82%) 被新标准认定为 RA。 ACR/EULAR 2010 标准是欧洲和北美多国风 湿病学专家历经 10 年临床研究的结果, 明确其在 不同人群中的灵敏度和特异度十分重要， 尤其后 者，可避免具有多关节炎的患者当时不能被明确诊 断的其他结缔组织病被误诊为 RA。 下一步的工作 还要验证多种不符合的结果，进行正确评价，并逐 步完善，并制订用于判定“可能性 RA”的第 2 个临 界值[9]。临床还应强调，我国及东亚邻国 RA 病情较 欧美患者轻， 新的标准尚需要在我国进行多中心 临床验证，以评估其在我国的应用特点。 [参考文献] [1] Raza K. The Michael Mason prize: early rheumatoid arthritis--the window narrows [J].Rheumatology (Oxford), 2010，49(3):406-410. [2] Freeston JE, Wakefield RJ, Conaghan PG, et al. A diag- nostic algorithm for persistence of very early inflammato- ry arthritis: the utility of power Doppler ultrasound when added to conventional assessment tools [J]. Ann Rheum Dis, 2010 ,69(2):417-419. [3] Klarenbeek NB, Allaart CF, Kerstens PJ, et al. The BeSt story: on strategy trials in rheumatoid arthritis [J].Curr Opin Rheumatol, 2009,21(3):291-298. [4] Aletaha D, Breedveld FC, Smolen JS. The need for new classification criteria for rheumatoid arthritis[J]. Arthritis Rheum, 2005, 52(11):3333-3336. [5] Fujii K, Koyama Y, Rokutanda R, et al. Usefulness of the new ACR/EULAR Classification Criteria for Rheumatoid Arthritis in the differential diagnosis between elderly-onset Rheumatoid arthritis and polymyalgia rheumatica[J]. Ann Rheum Dis ,2010,69(Suppl3):376. [6] Fransen J, Hazes M, Visser H, et al. 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