8镇静催眠药

null 作用于中枢神经系统的药物 * 作用于中枢神经系统的药物 张莉蓉 郑州大学医学院药理学教研室null*中枢神经系统药理 镇静催眠药 抗癫痫药和抗惊厥药 治疗中枢神经系统退行性疾病药 抗精神失常药 镇痛药 解热镇痛抗炎药 镇静催眠药* 镇静催眠药Sedative-Hypnotic Drugs张莉蓉 郑州大学医学院药理学教研室null*概念:是指对中枢神经系统具有选择性抑制，能够引起镇静催眠的药物。镇静药(sedatives): 催眠药(hypnotics): 能缓和激动,消除躁动,恢复安静情绪的药物能促进和维持近似生理睡眠的药物失眠的类型睡眠的成分: 快动眼睡眠(REMS) 非快动眼睡眠(NREMS): 分1,2,3,4期, 3,4期合为慢波睡眠(SWS) REMS+NREMS: 1个周期，整个睡眠4-5个周期。①难入睡②难熟睡③易醒④早醒null* 现：闭目、瞳孔缩小，呼吸、循 慢波睡眠（SWS） 环功能稳定，无眼球快速转动 非快动眼（NREMS） 功能：促进生长、恢复体力 生理睡眠 表现：肌肉松驰、血压、心率、呼 快波睡眠（FWS） 吸↑，多梦，伴有眼球快速转动 快动眼（REMS） 功能：记忆、智力恢复 入睡：SWS（80分～120分）→FWS（20分～30分）→SWS， 成人一夜交替4～6次。 生理睡眠null*睡眠的生理周期与镇静催眠药的作用 NREMREM NREMREM NREMREM NREM快动眼睡眠期 REM1期 2期 3期 4期 0期 睡眠 潜伏期非快动眼睡眠期 (NREM)null*快动眼时相(rapid eye movement sleep, REM) 特点：眼球活动频繁，骨骼肌极度松弛，多梦，呼吸、心跳快，血压升高Physiological sleep & pharmacological sleep特点：在后期阶段为深睡眠（慢波睡眠 slow wave sleep），大脑皮层高度抑制，易出现惊梦、遗尿、夜间惊恐和夜游症非快动眼时相(non rapid eye movement sleep, NREM)null*Pharmacological sleepREM缩短/SWS缩短 * NREM/REM交替数增多，总睡眠时延长 * 长期用药停药后出现“反跳”现象，REM频率增加，时间延长，患者主诉多梦、恶梦，病人不愿停药，出现滥用(abuse)，产生依赖和成瘾Physiological sleep NREM：夜惊、夜游症在SWS REM：梦境,多梦、恶梦.与反跳现象有关null*镇静催眠药连服产生耐受性,习惯性,成瘾性,成瘾者停药后出现戒断症状. 耐受性: 镇静催眠药连服1-2 周后机体反应性↓,需 增加剂量才能产生满意疗效。习惯性: 久用镇静催眠药产生精神上的依赖。 成瘾性: 久用镇静催眠药产生躯体上的依赖。null*1. 苯二氮卓类 分类及特点:2. 巴比妥类3. 其它类安全性较高，即使大剂量也不会出现麻醉和中枢麻痹与苯二氮卓类相比安全性较差。水合氯醛目前虽仍应用，但较少应用。新型药物;佐匹克隆,扎来普隆 ① 剂量 : 小→中→较大→大→中毒 药物作用特点 作用 : 镇静 睡眠 抗惊厥 麻醉 呼吸肌麻痹   ② 长期 、反复使用→耐受性和依赖性苯二氮卓类和巴比妥类比较：* 巴比妥类 苯二氮卓类 镇静 ＋ ＋ 催眠 ＋ ＋ 抗惊厥 ＋ ＋ 麻醉 ＋ — 抗焦虑 — ＋ 安全性 小 大 （附注：＋：有；— ：无） 苯二氮卓类和巴比妥类比较：【作用与用途】*【作用与用途】1.抗焦虑作用 具有明显的抗焦虑作用，小于镇静量既可发挥抗焦虑效果，消除患者的紧张、激动、恐惧、焦虑和不安，以及因焦虑而引起的胃肠功能紊乱和失眠。 主要用于焦虑症。对各种原因导致的焦虑症均有效。null* 随剂量的增加，可出现明显的镇静催眠作用。 缩短入睡潜伏期，减少夜间觉醒次数，延长睡眠持续时间。 催眠作用较近似生理睡眠。可诱导各类失眠患者入睡。2.镇静催眠作用null*还有抗惊厥作用。临床上用于辅助治疗破伤风、子痫、药物中毒和小儿高热惊厥；地西泮、三唑仑最强。 特别是地西泮iv是目前治疗癫痫持续状态的首选。3.抗惊厥抗癫痫null* 有较强的中枢性肌肉松弛作用，可缓解大脑损伤所致的肌肉僵直，不影响正常活动。 临床上用于脑血管意外、脑和脊髓损伤引起的肌肉僵直，也可缓解关节病变、腰肌劳损等所致的肌肉痉挛，还可加强全麻药的肌松作用。 4.中枢神经肌松药苯二氮卓类药物镇静催眠作用特点*苯二氮卓类药物镇静催眠作用特点 ①作用迅速； ②对REMS影响小，可减少夜惊和夜游症； ③产生耐受性、依赖性慢、轻； ④安全范围大。 为临床最常用的镇静催眠药。【作用机制】*【作用机制】BZ类的中枢作用可能和药物作用于不同部位的GABAA受体密切相关。GABAA是一个大分子复合体,为配体--门控性Cl-通道。 nullDMCM巴比妥Cl-BZ受体GABA受体氯离子通道Cl-GABA地西泮++--++-Bicuculline GABAA受体：配体门控Cl-通道分布：大脑皮层、边缘系统、中脑、脑干和脊髓神经甾类茚防己毒素null*BZ+BZ1-R  BZ+BZ1-R复合物 ↓ 促GABA与GABAA R结合 ↓ Clˉ通道开放频率↑ ↓ Clˉ通道内流↑ ↓ 细胞膜超极化作用机制null*体内过程 Pharmacokinetics P.O吸收快、完全 血浆蛋白结合率高 脂溶性高 肝药酶 去甲地西泮（仍有活性） 肝肠循环 部分 作用时间↑ 胆汁 少量 排出 胎盘、乳汁 null*不良反应 Adverse effects1. —般反应, 头晕, 嗜睡; 过量急性中毒致昏迷, 呼吸抑制2. iv抑制心血管系统; 同时使用中枢抑制药可以增强毒性;3.孕妇和哺乳期妇女禁用, 因本类药可通过胎盘屏障, 并随乳 汁分泌。4.长期用可产生耐受性, 依赖性, 成瘾性。5. 成瘾后停药出现反跳和戒断症状, 如激动, 焦虑, 失眠,震颤。6.过量中毒可用氟马西尼抢救。null* 苯二氮卓药物中毒特异解毒剂 急性中毒：氟马西尼——选择性、中枢性苯二氮卓拮抗药 急性中毒：i.v. 0.3mg, 如60 s内未苏醒，可重复注射，直至总量达2mg. null*药理作用和临床应用1.镇静催眠 抑制脑干网状上行激活系统。鎮静、催眠、 增加剂量产生昏睡。觉醒后，有嗜睡感。已 少用。 2.抗癫痫 苯巴比妥治疗强直阵挛性发作的首选药物。 3.抗惊厥作用 抗高热、破伤风所致惊厥。 4.麻醉前给药 硫喷妥静脉给药用于诱导麻醉null巴比妥类*作用机制*作用机制巴比妥类在GABAA受体-Cl-通道复合物上也有结合位点, 结合后促进GABA与受体的结合, 与苯二氮卓类不同的是通过延长Cl-通道的开放时间来增加Cl-内流。 较高浓度时抑制Ca2+依赖性递质释放。GABAA受体：配体门控Cl-通道null*不良反应 Adverse effects后遗作用: 服用催眠剂量后， 次晨可出现头晕、 无力困倦、恶心、呕吐等后遗症状, 服用较小剂量可减少。 2.耐受性 3.依赖性: 精神依赖性; 躯体依赖性: 长期应用药后还产生戒断症状: 失眠、兴奋、焦虑、震颤、流涕, 甚至惊厥。 4.急性中毒和解救: 10倍催眠剂量-可引起中毒 15-20倍 — 严重中毒，深度昏迷， 呼吸抑制。 null*解救：（2）对症治疗：吸O2，输液，升压药等。药物相互作用*药物相互作用 苯巴比妥是肝药酶诱导剂，提高药酶活性，不仅加速自身代谢，还可加速其它药物经肝代谢。苯二氮 类与巴比妥类的比较 苯二氮 类与巴比妥类的比较 null*其它: 水合氯醛 (chloral hydrate ) 2.  本药用于治失眠。优点为不缩短快动眼 睡眠时相，停药时无REM延长。3. 久用可引起耐受性, 依赖性和成瘾性。1. 口服易吸收,15 min起效,维持6–8 h。“理想的”安眠药 “理想的”安眠药 1. 能够很快催眠，服后30min内即可入睡。 2. 不引起睡眠结构紊乱。 3. 没有宿醉作用。 4. 无呼吸抑制。 5. 不引起药物依赖。 6. 和其他药物没有相互作用。思考题*思考题苯二氮卓类药的药理作用有哪些? 作用原理是什么? 地西泮的临床用途有哪些?