补血中药抗骨髓抑制作用的研究进展

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In add ition, the m echan ism of Ch inese m edicine in prom ot ing hem atopoies isw as summ arized. Th e experim en tal researches show that hem a� t in ic C h inese m ed icin e can im prove the hem atopoiet ic function ofmyelosupp ress ion an im al by in creas ing the num ber of peripheral b lood cell and p rom oting h em atopo ietic progen itor cell proliferation. The clin ical trials also con firm that h em at in ic Ch inese m ed icine can imp rove the cond it ion of myelosupp ression in cancer pa� t ien ts after rad iotherapy or chem otherapy. The protect ion effects of hem atinic Ch in esem edicine on bone m ar� row is related to its function in im prov ing th e hem atopo ietic inductive m icroenvironm ent, p rom oting hem ato� po ietic grow th factor and in fluencing th e cell period, etc. Key words: Ch in ese m ed icin e; Rad ioth erapy and chem oth erapy; M yelosuppression � � 骨髓抑制是指骨髓中的造血干细胞活性下降, 导致以白细胞下降为主的外周血全血细胞减少, 严 重者可引起感染、贫血和出血。骨髓抑制不仅是肿 瘤放化疗最常见的不良反应, 而且也见于治疗艾滋 病的高效抗病毒疗法 [ 1 ]。常规西药如鲨肝醇、利血 生等升白细胞效果不明显, 而粒细胞集落刺激因子 又因价格昂贵,难以常规应用,于是国内一些学者把 目光投向了补血活血类中药。中药效果好、药源广、 毒性低,因此在促进骨髓抑制的恢复方面显示出巨 大的优势和潜力。 1� 单味中药 补血活血类药物如黄芪、当归、人参、红景天等 都具有恢复造血功能的作用。研究者用中药水煎液 或者提取的有效成分作用于骨髓抑制模型小鼠, 通 过测外周血细胞数、骨髓内 有核细胞数及计数造血祖细 胞培养集落形成数等各种方 法观察这些中药对骨髓造血 功能的影响。李宗山等 [ 2 ] 用黄芪水煎液给小鼠灌胃, 观察小鼠外周血白细胞数和 骨髓细胞增殖反应等, 证明 黄芪有减轻 X线对骨髓抑 制的作用, 在促进骨髓细胞 增殖,刺激造血系统, 防止白 细胞减少方面有显著效果。 程建峰等 [ 3]通过观察小鼠 外周血白细胞数和骨髓有核 细胞数, 证明黄芪多糖对环磷酰胺致小鼠骨髓抑制 有明显的保护作用。周武斌等 [ 4]通过骨髓有核细胞 计数和尺骨骨髓切片的组织学观察, 证明当归注射 液通过促进骨髓造血细胞增生, 改善骨髓微环境而 对受环磷酰胺损伤的小鼠进行保护。吕艳等 [ 5]用人 参总皂苷作用于骨髓抑制模型小鼠, 检测其外周血 和骨髓有核细胞数, 以及血清红细胞生成素和红细 胞生成素受体 mRNA,证实人参总皂苷可以通过促进 机体分泌红细胞生成素, 并在转录水平调节造血组 织相应受体的表达, 促进红系造血。张新胜等 [ 6]采 用造血祖细胞培养技术, 观察红景天苷体内给药和 细胞培养直接用药对骨髓抑制贫血小鼠造血祖细胞 增殖和骨髓有核细胞数目的影响。结果提示, 红景 天苷可能通过间接或直接作用刺激骨髓抑制贫血小 �3486� 医学综述 2009年 11月第 15卷第 22期 � M ed ical Recap itu late, Nov 2009, V o.l 15, No. 22 鼠造血祖细胞的增殖来促进造血功能的恢复。刘现 兵等 [ 7]对环磷酰胺致骨髓抑制小鼠给予不同剂量麦 门冬水提物灌胃处理,发现小鼠外周血白细胞、骨髓 有核细胞的数量明显恢复,骨髓细胞又似分裂指数升 高,证明麦门冬可促进骨髓细胞增殖和外周血象恢复。 除实验研究外, 临床观察同样证明了补血类中 药的抗骨髓抑制作用。乔元勋等 [ 8]通过比较黄芪注 射液治疗和常规服用强力生白片、鲨肝醇的 116例 住院化疗的恶性肿瘤患者, 证明黄芪注射液能显著 提高患者外周血细胞数, 特别是外周血白细胞数。 赵美蓉等 [ 9]实验证实注射用黄芪多糖也可显著减轻 恶性肿瘤化疗后的骨髓抑制, 改善患者生活质量。 段绿化 [ 10]通过观察比较常规化疗和化疗配合鲜 鹿茸粉治疗肿瘤患者, 证实实验组和对照组在白细 胞变化和体质量变化方面均具有显著差异。 2� 中药复方制剂 中医实施的是辨证论治, 中药复方将不同中药 配伍, 能够产生多成分、多系统、多靶点的综合效应。 中药补血活血复方在减轻骨髓抑制方面也有着不可 忽视的作用。但研究者大部分所采用的实验用补血 活血方都是一些经典复方。 路晓钦等 [ 11]研究了由熟地、当归、白芍、川芎组 成的四物汤作用于辐射小鼠, 观察外周血血细胞数 和白细胞集落增殖情况, 证实了其对辐射小鼠造血 功能的刺激作用。马增春等 [ 12]应用二维电泳、图像 、质谱鉴定等蛋白质组学技术测定四物汤对血 虚证小鼠血清中有影响的蛋白, 实验证实四物汤可 使血虚证小鼠血清中 12个下调和 4个上调的蛋白质 有所恢复,并进一步通过质谱鉴定其中 4个蛋白质 与减轻 DNA损伤和细胞损伤有关。四物汤可能通 过对血虚证小鼠血清中蛋白的影响而促进骨髓造 血、减轻辐射引起的损伤。 杨岚等 [ 13 ]采用骨髓细胞离心涂片和原位杂交免 疫组化染色等方法, 证明当归补血汤能使有核细胞 抗凋亡作用基因 Bcl�2和促细胞增殖基因 cmy� cm RNA表达显著增加,从而推断当归补血汤能够促 进骨髓细胞增殖并抑制其凋亡。 八珍汤是临床上常用的气血双补经典方剂。刘 曾敏等 [ 14]采用 60Co射线和注射环磷酰胺复合制备骨 髓抑制小鼠模型, 用原位杂交技术测定骨髓细胞凋 亡相关蛋白 Bax mRNA表达的影响, 证实八珍汤能 拮抗骨髓细胞凋亡, 促进骨髓造血功能恢复。江南 等 [ 15]通过环磷酰胺致骨髓抑制小鼠的骨髓有核细胞 增殖实验、骨髓粒 �巨噬系祖细胞集落实验、脾淋巴细 胞增殖实验及集落刺激因子活性测定证明了八珍汤是 通过提高骨髓细胞和脾细胞增殖及相关细胞因子产 生,并对骨髓造血系统及免疫系统进行调控,从而恢复 机体骨髓造血功能,消除环磷酰胺对骨髓的抑制。 五加双参片为临床应用多年的纯中药, 由刺五 加、当归、党参、玄参等组成。李新田等 [ 16]采用 60 Co 辐射小鼠造成严重造血功能损伤, 计数外周血细胞 和骨髓有核细胞数,观察计数骨髓粒系分裂池、成熟 池、贮存池骨髓细胞绝对值的动态变化。结果显示, 五加双参片对辐射损伤细胞与骨髓造血细胞有一定 保护作用,使损伤脾细胞向正常逆转,加速粒细胞增 殖与激活作用,促进成熟池粒细胞成熟进入贮存池、 从而进入到外周血循环,对淋巴细胞有激活作用。 扶正颗粒是纯中药复方制剂, 主要由人参、苡仁、 黄芪、枸杞等中药组成,吕慧兰 [ 17]对辐射小鼠进行灌 胃,计数外周血细胞数,证实了该药对60Co辐射造成的 红细胞、白细胞、血小板减少有明显的提升作用。 虢国泰等 [ 18]用元参、黄芩等 11种中药自制方剂 观察对小鼠造血系统影响, 证实该方对外周血白细 胞、骨髓有核细胞、胸腺重量、粒系造血祖细胞有明 显的升高作用, 胸腺细胞对粒系造血祖细胞的增殖 有明显的放大作用。 苗明三等 [ 19]比较了参芪颗粒、复方阿胶浆、贞芪 扶正颗粒、复方皂矾丸对环磷酰胺所致血虚模型小 鼠的影响,证实四者均可改善外周血血细胞状况和 骨髓象, 其中贞芪扶正颗粒和复方皂矾丸对白细胞 计数、红细胞计数的升高作用为优;贞芪扶正颗粒和 复方阿胶浆对血小板计数升高作用为优; 贞芪扶正 颗粒、复方阿胶浆和复方皂矾丸对血红蛋白升高作用 为优; 4种中成药对血虚模型血细胞比容的影响相近; 贞芪扶正颗粒对血虚模型有核细胞的升高作用为优。 在临床研究当中,薛育新等 [ 20]通过观察 70例常 规治疗和 96例化疗扶正汤配合常规用药的肿瘤患 者体内白细胞和血小板变化, 证明了化疗扶正汤有 明显的提高机体免疫功能, 保护骨髓造血功能和促 进血细胞的增生功效。崔桂敏等 [ 21]对 120例放疗的 肿瘤患者随机分组, 治疗组放疗同时口服复方皂矾 丸, 对照组口服利血生。证明复方皂矾丸在疗效上 优于利血生, 且无明显不良反应。 3� 中药抗骨髓抑制的相关机制 补血活血类中药及复方制剂能够增强造血功 能, 缓解骨髓抑制对机体造成的伤害。但是目前,中 药减轻骨髓抑制促进骨髓造血机能的具体机制还不 十分清楚,研究者从不同角度探讨其原理。 补血药能够诱导机体产生类集落刺激因子等造 血生长因子及白介细胞素等造血辅助因子, 促进造 血干细胞和祖细胞的分化增殖。王莎莉等 [ 22 ]采用造 血祖细胞体外培养、造血生长因子生物学活性检测 �3487�医学综述 2009年 11月第 15卷第 22期 � M ed icalR ecap itu late, Nov 2009, Vo.l 15, No. 22 技术研究,人参总皂苷对大鼠骨髓巨噬细胞和人单 核细胞株 1表达造血生长因子的影响。证实人参总 皂苷可通过直接或间接途径刺激巨噬细胞, 促进造 血调控因子 (如促红细胞生成素、粒�巨噬细胞集落 刺激因子、白细胞介素 3和白细胞介素 6等 )的合成 和分泌,进而促进造血干∕祖细胞的增殖分化。祝 红焰等 [ 23]实验证实八珍汤可以提高受照小鼠骨髓细 胞增殖能力, 提高腹腔巨噬细胞分泌白细胞介素 1 及脾细胞分泌白细胞介素 2的能力, 同时小剂量八珍 汤可使造模小鼠脾细胞产生白细胞介素 3提高 10%。 补血药能通过改善骨髓微环境, 增强造血功能。 吴宁等 [ 24]等实验证实川芎嗪能够促进辐射小鼠骨髓 单个核细胞表面黏附分子、淋巴细胞功能相关抗原 1 的表达,降低骨髓基质细胞间黏附分子 1的表达,加 速骨髓造血微环境的修复。刘振芳等 [ 25]通过检测血 管内皮生长因子及骨髓单个核细胞 1的表达水平, 认为川芎嗪可能通过增强骨髓中黏附分子骨髓单个 核细胞 1和血管内皮生长因子的表达, 以促进急性 放射损伤后造血细胞和造血微环境的修复。 细胞周期蛋白是细胞增殖的重要调控因子, 补 血药能够通过影响骨髓细胞的增殖周期增强造血功 能。李静等 [ 26]应用全自动血细胞分析仪、流式细胞 术等分别检测红景天多糖对骨髓抑制贫血小鼠外周 血有核细胞、骨髓细胞周期的影响。证实红景天多 糖可能通过促使骨髓细胞通过 G1期的限制点, 进入 细胞增殖周期,加速骨髓 G0 /G1期细胞向 S期细胞, S期细胞向 G2 /M 期细胞的转化, 促进骨髓细胞增 殖,提高外周血象, 促进造血功能的恢复。孙汉英 等 [ 27]实验证实复方活血汤能诱导造血细胞 GATA�1 和 GATA�2转录调控蛋白的表达与合成,促使骨髓造 血细胞周期蛋白 D2和细胞黏附分子 CD 49 d的表达, 加强造血细胞与基质细胞间相互作用, 并介导细胞 周期和细胞周期蛋白的调节, 从而促进骨髓造血细 胞的扩增。何东初等 [ 28 ]通过免疫组织化学等方法证 实地甘口服液能增强造血干细胞黏附分子的表达, 还能促进基质细胞黏附分子的表达, 提高骨髓细胞 周期素基因 cyc linD1的转录水平, 使造血细胞不断 的分化成熟和向外周循环输送, 起到了补血的作用。 石清照等 [ 29]实验证实当归注射液能明显降低 G0 /G1 期细胞百分率,提高细胞周期蛋白 D2的表达水平, 认为当归注射液可能通过刺激细胞周期蛋白 D2的 表达促进造血细胞的增殖。 综上所述,单味中药、复方中药以及中药有效成 分的抗骨髓抑制作用效果明显、价格低廉、不良反应 少,正在引起人们的广泛关注。研究已经从经典的 组织、细胞水平进入到基因、蛋白质水平,随着分子 生物学技术的不断发展, 中药抗骨髓抑制及作用机 制研究将更加深入。虽然在临床研究方面, 应用于 临床病例的观察报告并不多, 不过有大量的实验研 究作基础,相信中药用于抗骨髓抑制的治疗将会有 广泛的应用和美好的前景。 参考文献 [ 1 ] � 苗明三,陈纲领. 动物骨髓抑制模型研究进展 [ J ]. 中医药学 刊, 2006, 24( 10) : 1835�1836. 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