课件-肝功能不全

nullnull第十五章 肝功能不全 (hepatic insufficiency) 概念: 各种致肝损伤因素使肝细胞（肝实质细胞和枯否细胞）发生严重损害，使其代谢、分泌、解毒与免疫功能发生严重障碍，机体出现黄疸、出血、继发感染、肾功能障碍、脑病等一系列临床综合症。 其晚期阶段称为肝功能衰竭，临床主要表现为肝性脑病和肝肾综合征。 一、分类及病因 根据病情经过可分为：急性肝功能不全 慢性肝功能不全null二、肝功能不全的临床表现及发生机制 （一）物质与能量代谢障碍 肝内糖原储备锐减 1.低血糖症 葡萄糖-6-磷酸酶受到破坏 胰岛素灭活减低 2.低白蛋白血症： 合成减少 3.低钾血症 ADS↑ 4.低钠血症 病情危重的表现 ADH↑ 5.能量代谢障碍 AKBR↓ （二）黄疸 1.高胆红素血症 2.肝细胞内胆汁淤积症 null肝内胆汁淤积是肝细胞内胆汁分泌器严重结构和功能障碍的结果。 对机体的影响：⑴胆盐可激惹小胆管增生和炎症反应而引起纤维化，进而发生肝硬化； ⑵肠内胆汁缺乏，维生素K吸收障碍，出现出血倾向； ⑶肠内胆汁缺乏，促进肠源性内毒素血症的形成； ⑷血内胆盐积聚，动脉血压降低和心动过缓； ⑸神经系统抑制症状。 （三）出血和出血倾向 主要表现： ⑴凝血因子合成减少； ⑵凝血因子消耗增多； ⑶循环中抗凝血物质增多; 如类肝素样物质、FDP ⑷易发生原发性纤维蛋白溶解； ⑸血小板量与功能异常。null（四）免疫功能障碍 ———继发感染与肠源性内毒素血症 ⒈细菌感染与菌血症 Kupffer.C功能受损 ①补体缺乏 ②纤维连接蛋白减少 ⒉肠源性内毒素血症(intestinal endotoxemia) 原因机制： ①通过肝窦的血流减少 ② Kupffer.C功能受抑 ③内毒素从结肠漏出过多 ④内毒素吸收过多 激活Kupffer.C释放细胞因子、炎症介质并激活补体、趋化中性粒细胞聚集 使自由基生成↑、肝细胞表面表达ICAM-1、微循环障碍加重、引起过度的炎症反应等 进一步使肝损伤↑null纤维连接蛋白（fibronectin, Fn)：主要是指一组在结构上类似、免疫原性相同的糖蛋白。它主要存在于人和动物细胞表面细胞外基质和血浆中，一般认为它是一种免疫调理素，也是连接细胞和细胞外纤维和基质的一种介质。目前认为， Fn是与IgG和C3不同的第三种免疫调理素。它作为一种趋化因子和调理生物活性因子起着趋化、吸附炎症细胞、结缔组织细胞的作用，同时它还参与细胞外基质中网状支架的形成，促进创伤的愈合。 null （五）肝性脑病 （六）肝肾综合征 （七）肝性腹水 1.门脉高压 2.血浆胶体渗透压下降 局部因素 3.淋巴循环障碍 4.肾小球滤过率下降 5.醛固酮过多 6.排钠激素活力减低 全身因素 7.肠源性内毒素血症nullnull三、肝性脑病（ hepatic encephalopathy ） （一）概念 继发于严重肝病的神经精神综合症。 （二）发病机制 1.氨中毒(ammonia intoxication)学说 内容：在严重肝病时，机体内氨生成过多而肝脏对氨的清除能力下降，致使血氨水平显著升高，高浓度的氨通过血脑屏障进入脑组织，引起脑功能障碍。 1）血氨水平增高的原因 ⑴ 氨清除不足 原因机制：①鸟氨酸循环障碍 所需底物缺失 肝功能障碍→能量代谢障碍 鸟氨酸循环障碍 肝内酶系统受损 尿素↓ 血氨↑ null②肝内外侧枝循环 氨不经过肝脏→体循环→血氨↑ 门体分流 ⑵ 氨产生过多 原因机制：①肠腔产氨↑ 肝功能↓ 肝硬化 →门脉高压→肠粘膜淤血、水肿 胆汁分泌↓→抑制肠道细菌功能↓，促进 肠蠕动↓ 食物蛋白消化吸收排空障碍→细菌丛生→氨产生↑ 肝硬化伴有消化道出血 肝硬化合并尿毒症→尿素弥散入肠腔↑ 肠腔中氨的吸收情况取决于肠腔中PH ②肾产氨↑ 肝功能障碍伴有继发性碱中毒 ③肌肉产氨↑ 病人烦躁不安、肌肉抽搐null1.鸟氨酸循环障碍2.门--体分流 氨绕过肝脏nullproteinNH3NH3ureaNormal metabolismnullLiver failure 肝衰竭proteinNH3NH3urea×Blood NH3↑nullLiver failure 肝衰竭proteinNH3NH3urea×血 NH3↑Shunting Circulation 门- 体分流↑nullLiver failure 肝衰竭proteinNH3NH3urea×Blood NH3↑Shunting Circulation 门- 体分流NH3↑↑null 2） 氨对脑组织的毒性作用 1.干扰脑能量代谢(disturbing energy metabolism)ATP（3）ATP消耗过多。null2.干扰脑内神经递质—神经介质成分改变null 在昏迷的早期，兴奋性递质的减少是关键，在昏迷后期脑能量代谢障碍减弱才起作用。 另外，氨中毒时GABA含量是先减少后增多的。因为在肝性脑病初期，氨在脑组织解毒过程中消耗大量谷氨酸，致使GABA生成减少，因而出现躁动、精神错乱、抽搐等神经精神症状；到肝性脑病晚期，由于氨抑制GABA转化为琥珀酸半醛的转氨酶，致使GABA在脑组织中蓄积，因而出现脑功能的抑制。 脱羧酶 早期： 谷氨酸↓ GABA↓ 转氨酶 晚期： GABA↑ 琥珀酸半醛 （-） NH3null3.干扰神经细胞膜离子转运(disturbing membrane ion transport) ①有人提出氨可干扰神经细胞膜上的钠泵的活性，影响复极后期膜的离子转运，使膜电位变化和兴奋性异常。 ②氨与钾离子有竞争作用，影响在神经细胞膜内外的正常分布，从而干扰神经的传导活动。细胞null2.假性神经递质学说 内容：肝性脑病的发生是由于正常神经递质合成减少或假性神经递质在突触部位堆积，使神经突触部位冲动的传递发生障碍，从而引起细胞功能紊乱，最后导致昏迷。 1）网状结构与意识 意识的维持是脑干-间脑-大脑皮层之间功能相互联系的结果，其中脑干网状结构中上行激动系统具有极其重要的作用。上行激动系统能够激动整个大脑皮层的活动，维持其兴奋性，使机体处于醒觉状态。 2）假性神经递质false neurotransmitter FNT与 肝昏迷 假性神经递质———苯乙醇胺和羟苯乙醇胺的化学结构与真性神经递质去甲肾上腺素和多巴胺的化学结构相似，但其传递信息的生理功能却远低于去甲肾上腺素，故称之为FNT。 nullHOHOCHOHCH2NH2CHOHCH2NH2HOCHOHCH2NH2HOHOCHCH2NH2去甲肾上腺素 noradrenaline多巴胺 dopamine苯乙醇胺 phenylethanolamine羟苯乙醇胺 octopaminenull正常：食物中的芳香族AA 肠道细菌脱羧酶 苯乙胺、酪胺 门V 肝 单胺氧化酶 解毒清除 肝损：食物腐败↑ →产苯乙胺、酪胺↑ 肝解毒功能↓ 绕过肝脏 体循 门-体分流 环中苯乙胺、酪胺↑→入脑 非特异性β-羟化酶 苯乙醇胺、 羟苯乙醇胺↑（FNT）→取代DA、NA 3）正常神经递质合成减少和肝性脑病 正常：酪氨酸 酪氨酸羟化酶 多巴 脱羧酶 DA 羟化酶 NA ㈠ ㈩ 苯丙氨酸 脱羧酶 苯乙胺 β-羟化酶 苯乙醇胺 酪胺 β-羟化酶 羟苯乙醇胺脱羧酶nullgutliverbrainNormal metabolism酪胺 苯乙胺Tyramine phenylethylamineTyrosine phenylalanine酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺MAOnullTyrosine tyramine phenylalanine phenylethylamineLiver failureTyramine phenylethylaninenullTyrasine tyramine phenylalanine phenylethylamine Liver Failure 肝衰竭Shunting 门- 体分流Tyramine phenylethylamine↑ ↑酪胺苯乙胺nullTyrasine tyramine phenylalamine phenylethylamine Liver failure 肝衰竭Shunting 门- 体分流Octopamine phenylethanolamine 羟苯乙醇胺苯乙醇胺酪氨酸苯丙氨酸酪胺苯乙胺-羟化酶null FNT引起脑病的机制(possible mechanism leading to encephalopathy) FNT↑replacing NNT （取代）Disturbing neurotransmission 神经冲动传递受阻Encephalopathy 脑病部位？nullFNT取代NNT的部位网状结构上行激动系统昏迷纹状体朴翼样震颤null3.血浆氨基酸失衡学说 (amino acid imbalance hypothesis) healthy： 支链氨基酸 / 芳香族氨基酸=3.0 ～3.5 branched aa / aromatic aa＝3.0～3.5 （BCAA) (AAA)Liver failure: BCAA↓ / AAA↑＝0.6～1.2氨基酸不平衡（Amino acid imbalance）null 1） 氨基酸形式异常包括：⑴慢性肝病恶化而发生脑病者表现为AAA↑，BCAA↓； ⑵急性肝功能衰竭患者除BCAA保持正常或轻度下降外，所有氨基酸均升高。 2） 原因机制： 肝功能 胰岛素灭活↓ 血浆胰岛素↑ 骨骼肌、脂肪对 障碍， BCAA的摄取和分解↑ 血浆BCAA ↓ 门体分 胰高血糖素灭活↓ 胰岛素 流增加 血氨↑ 胰高血糖素分泌↑ 胰高血糖素 分解＞合成 蛋白质中AAA释放，而肝利用 和分解 AAA的能力↓ 血浆AAA ↑ BCAA/AAA ↓ 通过竞争进入到脑内 的AAA ↑ FNT ↑，NA ↓、DA ↓ nullnull 血浆氨基酸失衡学说认为脑内的FNT不仅仅来自肠道，当血浆中AAA水平升高，通过血脑屏障的AAA增加，脑组织可以利用这些AAA自身合成FNT，并抑制真性神经递质（去甲肾上腺素、多巴胺）的合成，因此，肝昏迷发生时可能是由于FNT取代了真性神经递质，也可能是由于脑内真性神经递质合成受阻，或者是二者综合作用的结果，所以说血浆氨基酸失衡学说是假性神经递质学说的补充和发展。null3）色氨酸在肝性脑病中的作用 实验表明，在肝昏迷患者脑脊液中的氨基酸当中唯有游离色氨酸明显高于无昏迷的肝硬化患者，且游离色氨酸与肝昏迷的出现、严重程度及其发展呈平行关系，可见游离色氨酸在肝性脑病发生中起着关键性作用。 游离色氨酸↑的原因： ⑴BCAA的降低，因为BCAA对色氨酸入脑有明显的竞争作用； ⑵肝损时色氨酸分解减少和血清白蛋白的降低。null4.GABA学说 GABA是脑内最主要的一种抑制性神经递质。 正常情况下，储存于突触前神经元细胞质囊泡内，突触前神经元兴奋时从囊泡内释放并与相应的突触后神经元GABA-R结合，使突触后膜对CL-的通透性增大， CL-内流增加，神经元呈超极化状态，造成CNS功能抑制。 由于GABA受体上存在苯二氮卓及巴比妥配位体，而肝病患者脑组织中，苯二氮卓及巴比妥配位体数量显著增加，提高了脑组织对于这类药物的敏感性，故对肝性脑病患者应慎用这些镇静剂，以免诱发肝性脑病。null GABA是最主要的抑制性神经介质。 liver failure，GABA ↑的机制 ： 1. Increased GABA in blood and brain 肠道来源 GABA 在肝内清除 BBB 对 GABA的通透性↑ →increased GABA in brain 2. 脑突触后膜 GABA 受体↑ nullGABA作用示意图null5. 高血氨-氨基酸失衡统一学说 目前任何一种学说都不能单独完满地解释肝性脑病的发生机制， 因而认为其是多种原因和机制共同参与的结果，故当前研究逐步转向研究氨对脑组织氨基酸代谢的影响，进一步阐明氨在肝性脑病发生中起到关键而核心的作用。 1)高血氨刺激胰高血糖素的分泌； 2)氨在脑内与谷氨酸结合形成谷氨酰胺,谷氨酰胺自脑内外逸促进AAA进入脑内；（血脑屏障中脑血管内皮细胞上的谷氨酰胺载体与中性氨基酸系同一功能复合体） 3)高血氨可促进GABA能神经元的传导。 null综合学说 血氨增高胰高血糖素↑ 胰岛素↑谷氨酰胺↑GABA 转 氨酶活性↓促进AAA 进入脑内氨基酸失衡FNT、5-HT↑ 正常递质↓脑内GABA↑+谷氨酸null由此看出，以上几种学说是通过氨的代谢、 转化而联系在一起的，相互依赖，互为因 果，共同促进肝昏迷的发生。另外，对于 不同类型的肝性脑病应作动态的观察与分 析，研究其发生发展规律，制定出相应的 治疗措施，这是治疗肝性脑病的关键所在。null(三)决定和影响肝性脑病发生的因素 1.神经毒质（neurotoxin）：主要是蛋白质复合物或其代谢产物（包括氨基酸类、生物胺类与氨），比如氨、硫醇、吲哚、酚类、FNT、5-Ht、短链脂肪酸等，可通过多种途径干扰中枢神经系统的正常功能而发生脑病。 ①干扰脑的能量代谢：如氨 ②抑制脑细胞呼吸：如蛋AA和色AA降解产物 硫醇类、吲哚 ③抑制脑细胞的Na+-K+-ATP酶活性：如硫醇、短链脂肪酸 ④使神经传递功能障碍：如胺、苯乙醇胺、谷氨酰胺 ⑤对神经突触膜的直接毒性作用：如短链脂肪酸 null2.诱发因素 诱因很多，如上消化道出血、摄入过量的蛋白质、电解质和酸碱平衡紊乱、氮质血症、感染、服用镇静剂、麻醉剂等。 诱因作用机制： 1)使神经毒质产生↑或提高神经毒质的毒性作用 ①毒质产生过多 例如肝硬化患者伴有上消化道出血 ②毒质之间的协同作用 如短链脂肪酸可阻碍氨的代谢 ③毒质与内源性代谢异常之间的协同作用 在亚急性或慢性氨中毒时，缺氧、低血容量、电解质紊乱或酸碱平衡失调均可诱发肝病的发生。 null2)血-脑脊液屏障通透性↑ 现已证明，铵盐、硫醇、游离脂肪酸，高碳酸血症、缺血、缺氧、碱中毒、感染、内毒素、高渗液、饮酒、精神过度紧张等都可使血-脑屏障的通透性增加。 在肝性脑病发生前，血-脑屏障通透性已有非特异性增强，而当脑病发生时，仅有AAA和蛋氨酸的增多，提示此时血-脑屏障通透性增加已有特异性。 血-脑脊液屏障通透性↑机制：尚不甚清楚：可能与跨越毛细血管上皮细胞内囊泡转运增强、脑毛细血管内皮细胞间紧密连接开放、以及与载体转运功能增强有关。 脑屏障通透性增强诱发脑病的可能机制： ①使正常情况下不能通过血脑屏障的神经毒质流入脑内 :如：GABAnull②血脑屏障转运系统的活化 如脑内谷氨酰胺合成增多，可刺激血脑屏障的中性氨基酸载体转运系统活化。 ③脑水肿 3)血脑屏障对各种毒性物质的敏感性↑ 有实验报道，肝昏迷时伴随着血清GABA水平上升的同时，中枢神经系统中的GABA受体倍增。另外，实验证明脑对兴奋性或抑制性氨基酸递质的敏感性取决于受体的密度。 严重的慢性肝病患者由于脑的敏感性增高，外加的轻度损害就可诱发脑病发生，而急性肝衰竭患者脑病发生迅速，大脑未致敏，故脑病发生与外界因素无关，而主要是严重肝损伤所致。 上消化道出血是HE最重要的诱发因素，为什么？ null 四、肝肾综合征 （hepatorenal syndrome，HRS） （一）概念： 患者在急性或慢性肝功能衰竭的基础上发生的肾功能衰竭称为真性肝肾综合征，亦称为肝性肾功能衰竭。 凡是同一病因使肝和肾同时受到损害的情况称之为假性肝肾综合征。 肝性肾功能衰竭的分型：肝性功能性肾衰竭（HPS）：指由于肝功能衰竭引起的肾脏并无明显的器质性病变的肾功能障碍。多见于肝硬化失代偿期患者，少尿和氮质血症常逐渐发生。 肝性器质性肾衰竭：指在肝功能衰竭的基础上发生急性肾小管坏死，而引起的肾功能衰竭。多见于暴发性肝功能衰竭患者，少尿和氮质血症常迅速发生。null（二）发生机制 1.肝性功能性肾衰竭（HRS）的发生机制 肝功能衰竭是肾功能衰竭发生的根本原因，肾血管痉挛、收缩是导致肾功能衰竭的主要原因。肝功能衰竭时，肾脏在多种血管活性因素的作用下，易发生间歇性或持续性血管痉挛，使肾血流量减少和肾小球滤过率降低。这些因素包括： ⑴交感神经兴奋性增强 低血容量和内脏血流动力学改变 有效循环血量↓ ⑵肾素-血管紧张素系统活性增强 有效循环血量↓ 肾灌注压↓ 刺激近球细胞分泌肾素 RAAS（+） ATⅡ 肾入球小动脉痉挛、收缩null⑶. 激肽系统活性↓ ⑷. 前列腺素合成↓ ⑸. 内毒素血症 直接作用、TXA2 ↑ ⑹. 假性神经递质生成增多 肝功能衰竭 肠道细菌生成FNT↑ 外周神经末梢的正常神经递质（NA）不足或被FNT取代 外周小动脉扩张 血流重新分配 皮肤、肌肉、内脏血流量↑，肾血流量↓ RAAS（+） 肾皮质血流进一步↓，局部肾血流阻力↑ 肾功能衰竭 扩张血管力量削弱 null 上述肝功能性肾衰竭时所发生的肾血管收缩因素可概括为两大方面：一方面是肝功能障碍时清除毒物、灭活激素的功能减弱；另一方面是低血容量和门脉高压引起的有效循环血量减少，再通过交感—肾上腺髓质系统和肾素—血管紧张素系统的兴奋性增强以及其他血管活性物质综合作用而导致肾血管持续收缩，进而引起功能性肾衰。 2.肝性器质性肾衰竭 肝功能衰竭引起的器质性肾功能衰竭的主要病理变化是急性肾小管坏死，它的确切机制尚未完全阐明，可能是多因素作用的结果。 ⑴内毒素血症 ①肝衰→肠道细菌大量繁殖→内毒素血症→机体释放血管收缩因子→肾血管痉挛，血流灌注↓→肾小管缺血缺氧→若持续较长时间→肾小管坏死。null②内毒素直接损伤血管内皮细胞→激活内凝系统和补体系统→引起DIC→肾血管内微血栓形成→肾小管坏死。 ③肝衰→常伴有胆汁淤滞→血清β脂蛋白、甘油三酯和α2球蛋白含量↑→抗纤维蛋白溶解酶的作用↑→血浆纤维蛋白溶解活性↓→肾小管周围毛细血管丛和肾小球内易形成微血栓→肾小管发生缺血坏死。 ⑵.肾血流量下降 能引起肾血流量下降的各种因素均能诱发或促进肾小管坏死，如上消化道大出血、长期利用大剂量的利尿剂、大量放腹水和严重低蛋白血症等。 肾毒性药物亦可直接造成肾小管坏死。 虽然肝性功能性肾衰竭与肝性器质性肾衰竭在理论上有较明显的差异，但是在临床上很难将它们明确区分。null（三）肝性肾功能衰竭对肝功能的影响 肝功能衰竭患者的血液和组织蓄积很多代谢产物，如芳香族氨基酸、假性神经递质、氨、胆红素等，其中许多是需要通过肾脏排除体外的。无尿或少尿则导致这些代谢产物在体内的潴留。此外，肾功能衰竭本身还会使机体发生一系列障碍，如代谢性酸中毒、氮质血症、水钠潴留、高血钾等，待发展到尿毒症时还会有酚类、胍类等毒物。因此，在肝性肾功能衰竭的情况下，上述代谢产物将大量蓄积与体内，将使肝功能衰竭综合征进一步加重。 1.直接或间接影响或加重肝性脑病 2.使肾功能障碍进一步加剧 五、防治原则 （一）肝性脑病 1.谨防诱因null 如严格限制蛋白质摄入量以减少氨负荷，防止食管曲张静脉的破裂出血，防止便秘，慎用麻醉、镇静药，防止感染，纠正水、电解质与酸碱平衡紊乱。 2.纠正高血氨、防治血浆氨基酸失衡 ⑴纠正高血氨 ①口服新霉素，抑制肠道细菌以减少产氨 ②口服乳果糖 “酸透析” ③应用谷氨酸、精氨酸降低血氨 ⑵氨基酸失衡的治疗 FO80：除含有全部必需氨基酸外，其中BCAA的含量较高（占氨基酸总量的25%），AAA含量较低（2%），含硫氨基酸仅占1.5%。主要作用：①竞争血-脑脊液屏障的中性氨基酸载体转运系统，抑制AAA进入脑组织；②防止肌肉蛋白质的分解，使氨基酸释放减少，促进苯丙氨酸的利用。 ⑶应用左旋多巴null3.人工肝 ⑴透析：应用选择性透析的膜，如聚丙烯晴膜进行血液透析，目的在于清除分子量为0.5-5kD的形成肝昏迷的有害物质，如氨、游离脂肪酸、氨基酸等。 ⑵吸附：多采用活性碳吸附。 4.肝移植 （二）肝肾综合征 重点在于预防，一旦发生肾功能衰竭，治疗较为困难，而且疗效较差。 1.预防 ⑴采取一切可行的措施改善肝功能，预防和治疗肝功能衰竭。 ⑵积极防治细菌感染。 ⑶适当静脉滴注清蛋白、利尿剂和血管扩张剂，注意每天尿量在2000ml以上。null⑷避免应用对肾功能有损害的药物。 2.治疗 ⑴合理应用抗菌素控制感染，降低和消除内毒素血症。 ⑵适当应用利尿剂和血管扩张剂，纠正低蛋白血症，改善肾血流量。 ⑶充分休息和睡眠，保持大便通畅，并尽可能保持每天尿量在2000ml以上。 ⑷可酌情应用人工肝、血液透析或腹膜透析。近年来，正在研制含人活性肝细胞的人工肝支持系统治疗方法。 ⑸有条件者，可于发生肾功能衰竭前进行同种异体肝移植。null典型病例 患者，男，52岁。3天前进食牛肉0.25Kg,尔后出现恶心、呕吐、神志恍惚、烦躁而急诊入院。 患者患慢性肝炎十余年，4年前症状加重，4个月来，进行性消瘦，无力，憔悴，黄疸，鼻和齿龈易出血。 体检：神志恍惚，步履失衡，烦躁不安，皮肤、巩膜深度黄染，肝肋下恰可触及、质硬、边钝，脾左肋下 3横指，质硬，有腹水征。吞钡X线提示食道下静脉曲张。实验室检查：胆红素34.2mol/L，SGPT120u，血氨88 mol/L。 入院后经静脉输注葡萄糖、谷氨酸钠、酸性溶液灌肠等，病情好转。第5天大便时患者突觉头晕、虚汗、心跳乏力，昏厥于厕所内。脸色苍白、脉细速，四肢冷湿，BP8.0/5.3kPa，第6天再度神志恍惚，烦躁尖叫，扑翼样震颤，解柏油样大便，继而昏迷。经降氨后症状无改善，乃静脉滴注L-多巴1周，神志转清醒，住院47天，症状基本消失出院。请分析2次“神志恍惚”的诱因、发生机制及治疗情况。