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HIV疫苗的研究前景

2012-05-12 3页 pdf 2MB 21阅读

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HIV疫苗的研究前景 � �� 疫苗的研究前景 � � � �� � � � � 内容提要 本 文扼要地讨 论 了制备� ��夜苗存在的困难和前景 , 比较详细地论述 了 � �� 亚单位疫苗的研 究状况及其发展方向 。 疫苗接种是预防和控制病毒性感染的有 效方法。 然而 令人遗憾的是各种 制 备 针 对 �� �实用性疫苗的设想至今尚未取得成功 , 一种有效的疫苗应能刺激机体 产 生 免疫应 答 , 防止或清除� �� 的感染。 尽管 � ��感染 人群病死率很高 �美 国� �� � 患者 病死率高 于� � � � , 但仍有少数病人能...
HIV疫苗的研究前景
� �� 疫苗的研究前景 � � � �� � � � � 内容提要 本 文扼要地讨 论 了制备� ��夜苗存在的困难和前景 , 比较详细地论述 了 � �� 亚单位疫苗的研 究状况及其发展方向 。 疫苗接种是预防和控制病毒性感染的有 效方法。 然而 令人遗憾的是各种 制 备 针 对 �� �实用性疫苗的设想至今尚未取得成功 , 一种有效的疫苗应能刺激机体 产 生 免疫应 答 , 防止或清除� �� 的感染。 尽管 � ��感染 人群病死率很高 �美 国� �� � 患者 病死率高 于� � � � , 但仍有少数病人能消除感染而幸 存下来 , 例如 , 在巴的摩 尔对 � � � �名 � � 血 清学阳性进行随访调查 , 其中有 � 人已经恢 复正常, 并且在� �个月内血清学一直保持阴 性 , 这表明他们已有了免疫力 , 也表明可能 产生一种减毒的 � �� 。 减毒的� � 能否作为 疫苗使用 � � � 是一种逆转录病毒 , 这就意味着它 的� � �基因组将反转录为 � � , 其 中有些 � � �与细胞 � � 发生整合, 虽然整合细 胞 一时还不能产生感染性的病毒, 但它是一种 潜伏感染 , 一旦激活, 就可产生病毒 , 这种 病毒还可发生突变 。 如果同时又感染了其它 逆转录病毒 , 可能会发生重组 , 产生毒力更 强的毒株。 所以用减毒的� ��作为疫苗 , 毖 不合适的。 那么灭活的 � �� 能否作为疫苗 , 这方面的工作正在进行 , 不 过 前 景 不太乐 观 , 因为这种类型的疫苗不能诱导产生杀死 病毒感染细胞的细胞毒� 细胞。 受到乙型肝炎病毒亚单位疫苗的启发 , 现在人们正致力于制备一种 � �� 的亚单位疫 苗 。 � �� 包膜表面抗原 � � � � � � � � � 蛋 白 � 由 ��� � � 和 � � � � 组成 , 它即可诱 导产生细 胞毒 � 细胞 , 又能诱生中和抗 体。 人 们 对 � � � �� 进行了详细研究 , 结果令人鼓舞又令 人不安。 令人不安的是 ��� �� 有许多抗原变 异区 , 至少有 �� 氨基酸能发生改变 , 保护 性抗原的漂移已成为制备有效疫苗的障碍 。 � �� 有一段由二硫键构成的环状结构 , 含有 �� 个氨基酸 , 其中大部分都可 以改变。 动物 实验证明 , 该环状结构是中和抗体识别的免 疫活性位点。 有迹象表明, � �� 的变异似乎 有一定规律 , 果真如此 那么用几种序列便 可引起广泛的保护性应答。 有些实验证明, 感染人体血清中的中和抗体能识别 � �� ��上 部分保守氨基酸序列 。 定量 技 术 的 应 用 , 可准确检出 � �� 重要的靶序 列 � 称 表 位 � 。 抗 � �� �� 抗体的功能是双重的, 一方面 可促进细胞介导的感染细胞 溶 解�� � �� � , 另一方面又可加速病毒侵入靶细胞 � 巨噬细 胞和单核细胞 �及其在体内的扩散 , 因为在靶 细胞上有抗体� 病毒复合物的受体 。 对 、� 。 和 �� 识别表位的研究表明, 至少 有一个表 位 位于 ��� �� 上 , 而一种疫苗需要含几种不同 的 � 细胞表位 , 才能诱导适宜的免疫应答。 �� � �� 还有两个有意义的性质 � 一匙� � 抗原和某些正常宿主蛋白之间有几种相似的 氨基酸序列 , 如分布于许多 细 胞上 的 ���� 类分子就是其中之一 , 所 以 , 用 完 整 的 ��� �� 进行免疫接种 , 可能会引起 自身免疫 性疾病 , 二是代表 � � � � � 序列的人工合成多 肤能抑制淋巴细胞增殖 , 这可延迟或阻碍保 护性抗原的应答 。 有一种免疫治疗相当有意义 , 其目 的在于抑制病毒与细胞受体 �� 之间的相互 一 � � � 一 百日咳杆菌腺昔酸环化酶毒素的研究进展 浙江医科大学微生物学教研室 王贤军 综述 吴清明 审校 内容提要 本文综述 了百 日咳杆菌腺普 酸环化酶毒素近年来的研 究进展 , 其中涉及了该 毒素的生物学特性 , 包括它的结构 、 性质 、 产生和分泌 , 以 及它时细胞功能的影响和在百 日 咳杆菌感染 中的致病作用 , 并指 出该毒素是一种保护性杭原 , 可能成为安全可靠的百 日咳疫 苗的成分 。 近年来各国学者对百 日咳杆菌所含的许 多毒素成分进行了大量研究和分析 。 这些活 性物质可能在致病机理或在宿主 对 疾 病 反 应方面起重要作用 。 其中包括百 日 咳 毒素 ��� �、 丝状血凝素��� � � 、凝集原�� � � � 、 不耐热毒素�� � � � 、 脂多糖内毒素 ����� 、 腺普酸环化酶毒素 � � � � � � �� �� 。� � �� � � �� � � �� , � � �等 。 �� � �年 , �� �� �� 等首先描述了存在于百 日咳杆菌无细胞提取 物 中 的 腺 普 酸 环 化 酶〔�〕 。 � � �� � 等 也制备了无细胞 提 取 物 获得百 日咳杆菌组胺致敏因子 , 但当时还不 能搞清楚提取物中腺普酸环化酶活性是否与 同时存在的组胺致敏因 子 有 关 。 � � � � 年 , � � ���和 � � � � 〔劝� � 在用于百 日咳免疫接种 的疫苗中鉴定了可溶性腺普酸环化酶活性。 � � � �年 , � � � �� �� 等在培养百 日咳杆菌 的上 清液中发现了腺普酸环化酶 , 该酶与活菌细 胞壁呈松散联系〔幻 , 并证实了它不是 细 胞 质成份 , 具有较高的催化活 性 , 不 受 � 一 酮 酸和鸟普酸的 调 节 , 能被 钙 调 素激 活 。 � � 。年 , � �� ��� �� 和�� � �� � 的一系列研究提 出了鲍特氏杆菌腺普酸环化酶毒素 �� � �� � 的概念〔�〕 , 其 自然靶细胞是分布 在 哺乳动 物呼吸道的巨噬细胞 , 该酶能穿透细胞的磷 脂双层并进入细胞内部 , 使 巨噬 细胞 内 的 �� �� 增加 , 而 �� �� 是巨噬细胞的功能抑 制剂 。 此种 巨噬细胞功能丢失现象 , 可解释 临床百 日咳杆菌感染的一些未曾解 释 的 特 征 。 以后�� �� �� 等又从新鲜培养 的 百 日咳 杆菌浓缩悬浮液中制备了尿素提取物 , 经过 一系列研究最终证实了提取物中 � �� � 的存 在 。 一 、 膝普段环化醉毒案的生物举特性 � � 结构与性质 同霍乱毒素和白喉毒 索一样 , 腺普酸环化酶毒素由八 一 � 片段 组 作用。 一种方法是阻断受体本身 , 但因该受 体分 子与细胞活性有关 , 所以可能会引起意 想不到的后果 。 另一种方法是用大量可溶性 �� � 分 子封闭大部分或全部病毒颗粒上的受 体结合位点 , 来阻止敏感细胞的感染。 实验 证明 , 给受� ��相关的免疫缺陷病毒�� �� �攻 击的猴注射 �� � 分子有较好 的效果 。 由于 �� 和 � � �� � 的受体结合位点都是保守的 , 所以这可避开抗原变异带来的困难 。 类似受 体分子的特异性抗体 �抗独特型 � 也在研究 中。 由于缺乏动物模型 , 使 � ��疫苗研究受 到很大限制。 最近报道有一种免 疫缺 陷 小 鼠 , 可移植人的细胞并能受感染 , 这为疫苗 的研制提供了条件 。 人们很少重视� �� 的传 播途径, 即性接触 、 注射 、 血制品和垂直传 播 , 这些传播途径可 能 涉 及 到 游 离 的 和 �或 � 与细胞相关病毒, 后者可能是一个重 一 � � � 一 成 。 � 是具有酶活性的脉普酸环化酶��� � � , 是一个单体蛋白 , 分子 量仅 为 � � � � � 道 尔 顿 , � 亚单位能将完整的毒素结合于细胞表 面 。 许多鲍特氏杆菌产物的制备品中都显示 出具有可溶性腺普酸环化酶活性 , 但无证据 说明这种活性能穿透真核细胞的细胞膜〔�〕 。 因此这些制备品中可能只含有� 亚单位 , 有 实验证明在贮存时若温度下降 , � � � 的活性 维持不变 , 而 � � �� 的活性却 逐 渐 消 失 , � � !加热至 � �� ℃就立即被破坏 , 而� ��不 受影响 , � � � � 活性表达 最 宜 � � 是 � , 而 �� �的最宜� �是 � � � 。 � �� �� � �和� � ���指出� � �的最佳反应温 度 是 � � ℃〔�〕 , � � � � � ��� � � 和 � � � � �认 为 �� �的最宜 � � 为 � � � 。 尿素提取 物中的 �� 通常不耐高温 , 它在 � �� ℃ 时经过一段 时间其活性只保留 �� � �� 〔幻 。 而来 自培 养基上清液的� � �在� � ℃ , �� 分钟情况下活 性失去 �� � 以上〔的 。 这表明百 �� 咳杆菌的 尿素提取物中的� � �对热变性稳定 。 � 。 �� �产生与分泌 � � � 是由第 � 相 的鲍特 氏杆菌产生的 , 存在于百 日咳杆菌 、 副百日咳杆菌 、 支气管败血性杆菌的液体培 养基上清液中。 � � � �� 等指出可溶性 �� � 在 上述三 种 菌对 数 生 长 期 具 最 大 活 性。 �� �� � 等却指出在支气管败血性杆菌培养上清液中只存在 � � � �的腺营酸环化酶活 性 �� 〕 。 他们设想可能由于菌株的变异 或培 养技术的不同 。 �� � �� 还发现百 日咳杆 菌 细 胞相关的 �� � 活性比其提取的上清液中 高 些。 这与 � �� � ! � 的观 点一致 。 他 叙 述 了 � � � 活性的四个组成部分〔幻 , 在细菌的对 数生长期 , �� � 酶活性存在于培 养上 清 液 中 , � �� 以上的酶是沿完整细菌的表面排列 的 , 它们易被胰蛋白酶破坏。 这种表面酶又 可进一步分为两个部 分 , �� � 在悬 浮媒 界 中 , 另 �� � 据推测被深深固定于细胞表面 , 全部酶活性的最后一部分 �约 � � � � � 存 在于细胞内 , 仅在细菌崩解时释放。 无毒力菌株在生长过程中不形成可溶性 的与细胞相关的 � � � 。 目前 用 � �叹 标 记 的 � � � 研究提示无毒力百 日咳杆菌的培养上清 液中不存在腺普酸环化酶�� 〕 。 由此可 以设 想� � � 在百 日咳杆菌的致病过程中有重要意 义 。 � � � � �与其他腺普酸环化酶的区别 � � � 、 � � �一�� � � �� 、 ��� 或��� 能抑制真 核细胞的腺昔酸环化酶 , 也能抑制来自大肠 杆菌 、 红细胞土壤丝菌的酶 。 但是当酶的作 用底物特征相同时 � 这些物质与� � �一起孵 育 , � � � 活性并不改变〔�〕 。 浓度近于 � � � 不同种类的多肤可 以抑 制 � � � , 当这 些 多 肤低浓度混合时则不能影响�� �活性 , 相反 却能影响真核细胞的腺背酸环 化 酶〔�〕。 氟 离子能抑制 �� � 活性 , 对真核细胞腺奋酸环 化酶却起激活作用。 另外 , � � � 与其他腺普 酸环化酶的区别还在于它不受细胞代谢的调 节 , 尤其是� 一酮氨基酸 。 通常能抑制大肠杆 要机理 , 直到最近人们才注意到精液中游离 病毒及与细胞相关病毒在含量 上 是 有 差异 的 , 而且精液中含有一种免疫抑制因子 。 尽管人们对 H IV 包膜蛋白的认识 日益深 入 , 为制备疫苗提供了依据 , 但仍然存在着 困难。 完整的 env 抗原分子覆盖 了 糖 蛋 白 分子, 以致于某些多肤序列不能发生免疫刺 激, 而对这些分子的免疫应答可 能 是 重 要 的。 一些中和抗体可识别不连续的表位, 所 以有必要搞清其结构。 最近人们发现重组脊 髓灰质炎病毒含有一个 幼16 0表位 , 它可与 H W 中和抗体发生反应 , 又能刺激产生该中 和抗体 , 这给人们燃起了希 望 , 也 许 这 是 H W 疫苗的突破点。 ( N a t u r e 1 9 8 9 ; 3 3 9 ( l ) 3 3 1 ~ 3 3 2 ( 英 文 ) 赵洪礼 节译 汪 美先 审校 〕 (, 9 8 9 年11月2 3日收稿) 一 117 一
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