美国耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗临床治疗指南_四_

书书 指南 美国耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染 治疗临床治疗指南(四) 罗明琍，吴新荣译 (广州军区广州总医院药学部，广东 广州 510010) Ⅳ．怎样治疗 MRSA感染性肺炎? 肺炎 32．出现以下任何一种情况的患有严重社区获得 性肺炎的住院患者: (1)符合重症监护(ICU)准入条 件，(2)肺梗死或渗出性肺炎，或(3)脓胸，在未得到痰 培养或 /和血培养结果之前应该采取试验性治疗 MRSA 感染(循证级别 A-Ⅲ)。 33．对院内 MRSA感染(HA-MRSA)或社区获得性 MRSA感染(CA-MRSA)性肺炎患者，静脉滴注万古霉 素(循证级别 A-Ⅱ)或每日 2 次口服 /静脉滴注利奈唑 胺 600 mg(循证级别 A-Ⅱ) ，或每日 3 次口服 /静脉滴 注克林霉素 600 mg(循证级别 B-Ⅲ) ，如果是易感菌 群，则需要 7 ～ 21 d的治疗，视感染程度而定。 34．在对伴脓胸的 MRSA 感染性肺炎患者的治疗 时，抗 MRSA的抗菌疗法需与排脓措施同时进行(循证 级别 A-Ⅲ)。 儿科患者的治疗 35．对于儿科患者，以静脉滴注万古霉素进行治疗 (循证级别 A-Ⅱ)。如果患者菌血症或血流感染情况 稳定无发展，且克林霉素耐药率低(如，＜ 10%) ，可以 采取试验性治疗:每 6 ～ 8 h 静脉滴注克林霉素，每次 10 ～ 13 mg /kg(给药量 40 mg·kg －1·d －1) ，如果菌株 为易感性，则转换成口服药物疗法(循证级别 A-Ⅱ)。 另一替代疗法:给予≥12 a 的儿童利奈唑胺 600 mg 每 日 2 次，每次口服 /静脉滴注或者给予 ＜ 12 a 的儿童每 8 h 1 次，每次 10 mg /kg(循证级别 A-Ⅱ)。 论据概述 尽管 MRSA仍是社区获得性肺炎(CAP)不常见的 发病菌，且 MRSA专属性不强，但 MRSA逐渐成为重症 CAP的病因之一［17 － 21］，特别是在感染性疾病发生 或合并感染发生过程的前期［205］。对患有符合以下 任一情况的重症 CAP 的患者，须考虑采取 MRSA 经验 性治疗手段:(1)符合重症监护(ICU)准入条件，(2)肺 梗死或渗出性肺炎，或(3)脓胸。待痰培养或血培养结 果显示机体未感染时，对 MRSA 的经验性治疗应立即 终止。 对 MRSA感染性肺炎，特别是通风系统引起的肺 炎(VAP)的治疗，已产生了较高的治疗失效率［206 － 208］，这归因于万古霉素进入肺部组织及肺面内侧 液体的低渗透性［209］。在小范围、开放式随机试验 中，在对药物联合使用研究中发现:与单独利用万古霉 素相比，利用利福平与万古霉素联合治疗 HA-MRSA出 现出院率转高［210］。利奈唑胺是治疗 MRSA 感染性 肺炎的万古霉素替代药物，此药物在肺表面内侧液体 渗透性强于血液［211］。在针对院内肺炎成年患者的 2 项前瞻性研究发现，利奈唑胺和万古霉素具有相对高 的治愈率［212，213］;其中，对 MRSA 感染病例回顾归 类亚群发现利奈唑胺组具有更高的治愈率和存活 率［214］。一项利奈唑胺与万古霉素对比治疗 MRSA VAP的研究发现，此 2 种药物对早期微生物反应率无 显著性差异［215］。因此，在对 MRSA VAP 治疗中，无 法明确某一药物是否显著优于其它药物，对此进一步 的研究正在进行。利奈唑胺与万古霉素的比较治疗未 在对儿科 VAP患者治疗中进行。 克林霉素是治疗儿童感染 MRSA 肺炎的另一替代 药物［29］，此药物应用于成人的治疗情况，几无数据记 载［205］。诸如克林霉素、利奈唑胺等联合使用蛋白合 成抑制剂(例如:类毒素)治疗 MRSA 感染性肺炎的文 献资料目前不多;这一部分在第Ⅶ节中进行了进一步 的讨论。氟喹诺酮类药物对某些 CA-MRSA 菌具有一 定的抗菌活性，但因此类药物单一使用易出现耐药，因 此此类药物目前并不常用。一项小概率随机试验发现 TMP-SMX对具有烧伤的患者具有有效的预防 MRSA VAP作用［216］，但仍需要更多的研究以确定此药物在 MRSA感染性肺炎治疗中的作用。 Ⅴ．怎样治疗 MRSA骨关节感染? 骨髓炎 36．外科清创术和软组织脓肿排脓术是主要的治疗 127 ·2011 年 12 月第 21 卷第 12 期· 今日药学 手段，且任何适宜情况下都是可行的(循证级别 A-Ⅱ)。 37．最理想的抗生素疗法给药途径目前还未制定。 是选择非经胃肠道药物治疗，还是口服药物治疗，或者 前期使用非胃肠道给药治疗随后再以口服药物治疗， 可视患者的个体情况而定(循证级别 A-Ⅲ)。 38．抗生素有效的非经胃肠道给药治疗包括静脉 滴注万古霉素(循证级别 B-Ⅱ)和静脉滴注达托霉素 6 mg /kg，每日 1 次(循证级别 B-Ⅱ)。某些既可选择非 经胃肠道给药又可口服给药方式的抗生素包括以下: 复方新诺明(TMP-SMX)4 mg /kg，每日 2 次;联合利福 平 600 mg，每日 1 次(循证级别 B-Ⅱ) ，每天 2 次利奈唑 胺 600 mg(循证级别 B-Ⅱ) ，每 8 h 1 次克林霉素 600 mg(循证级别 B-Ⅲ)。 39．专家建议:在上条已选择的抗生素治疗中增加 口服利福平，每日 600 mg或每次 300 ～ 450 mg，1 d 2 次 (循证级别 B-Ⅲ)。对并发菌血症患者，利福平必须在 菌血症清除后使用。 40．最佳的 MRSA 感染性骨髓炎治疗维持时长目 前还不清楚。至少 8 周 1 个疗程是必须的(循证级别 A-Ⅱ)。专家建议:再增加 1 ～ 3 月(对慢性感染或未施 行清创术的患者的治疗时间最好尽可能的长)的以口 服利福平为主，联合复方新诺明(TMP-SMX) ，强力霉素 －米诺环素，克林霉素，或氟喹诺酮类药物疗法，以菌 群的敏感性来进行对药物的选择(循证级别 C-Ⅲ)。 41．选择钆元素为造影剂的磁共振成像(MRI)进 行疾病检查，尤其是检查早期骨髓炎和软组织相关疾 病(循证级别 A-Ⅱ)。血沉(ESR)和 /或 C-反应亲蛋白 (CRP)水平可以帮助评价药物治疗的身体反应(循证 级别 B-Ⅲ)。 脓毒性关节炎 42．必须对关节腔施行必要的排脓术或清创术(循 证级别 A-Ⅱ)。 43．对脓毒性关节炎的治疗，同选择抗生素疗法治 疗骨髓炎(上述第 37 条治疗方法)。建议施行 3 ～ 4 周 1 个疗程的治疗。 与假体植入相关的骨关节感染 44． 对于假体植入稳定的早发性(术后不足 2 月) 或症状持续时间短(不足 3 周)并进行清创(但假体未 解除)的急性血行假肢关节感染，建议启用肠外治疗 (参考骨髓炎的抗生素使用意见) ，加用利福平治疗 2 周，剂量分别为 600 mg po qd或 300 ～ 450 mg po bid;鉴 于臀部及膝盖等部位较特殊，上述治疗 2 周后，建议联 用喹诺酮类药、复方新诺明、四环素或克林霉素，臀部 治疗周期为 3 月而膝盖则为 6 月(循证级别 A-II)。对 于假体植入不稳定、迟发性感染、症状持续时间长(超 过 3 周)的患者，若有可能，建议解除假肢并及时清创 (循证级别 A-II)。 45．对于早发性(术后不足 30 d)脊柱植入感染或 植入部感染明显，建议在肠外治疗的基础上，长期口服 利福平治疗(循证级别 B-II)。至于维持肠外治疗及口 服利福平治疗的最佳周期则难以确定，但建议植入部 感染明显者，治疗至脊柱融合为止(循证级别 B-II)。 对于迟发性(术后超过 30 d)感染，若有可能，建议解除 假体后，再行上述治疗方案(循证级别 B-II)。 46．若患者长期口服抗生素(如:复方新诺明，四 环素，喹诺酮类) ，耐药难以避免，特别是喹诺酮类药， 故建议联用利福平或克林霉素治疗，特别是在清创难 以全面进行或假体不可能解除的情况下(循证级别 B-Ⅲ)。 儿科患者治疗方案 47．对患有急性血液 MRSA 感染性骨髓炎和脓毒 性关节炎的儿科患者，静脉滴注万古霉素进行治疗(循 证级别 A-Ⅱ)。若患者的菌血症或血管内的感染情况稳 定并无继发症状，可试验性地以静脉滴注克林霉素 10 ～ 13 mg /kg，每 6 ～8 h 1次(每天给药量达到 40 mg /kg)进 行治疗。且患者对克林霉素的耐药率较低(如，＜ 10%) ，菌群敏感性高，亦可转换为口服药物治疗(循证 级别 A-Ⅱ)。准确的治疗时长视个体差异而定，但是治 疗脓毒性关节炎，常常不少于 3 ～ 4 周一疗程，骨髓炎 的治疗为 4 ～ 6 周一疗程。 48．替代万古霉素和克林霉素药物的治疗方法还 有以下:静脉滴注达托霉素 6 mg /kg，每日 1 次(循证级 别 C-Ⅲ) ，或口服 /静脉滴注利奈唑胺:≥12 a 的儿童 600 mg，每日 2 次;＜ 12 a的儿童每次 10 mg /kg，每 8 h 1 次(循证级别 C-Ⅲ)。 论据概述 MRSA骨关节感染产生于血源性传播，是一种继发 性的集中感染，或直接在创伤治疗过程中感染。必要 的治疗方案为:对坏死骨骼或关节腔施行清创手术、周 围脓肿排净，同时加以抗生素治疗［217，218］。目前的 治疗措施基本是以少数病例类型、病例报告、动物模型 以及对 MSSA感染病例的推断分析中总结出来的。最 佳给药方式(非经肠道注射给药或口服给药或早期注 射给药再转为口服给药)还不确定;需在测定每次给药 后的药时曲线，以患者的具体情况来决定。相对于口 服药物疗法，非经肠道给药治疗法具有更好的顺从性， 某些药物的血药浓度更高，使用经验更丰富，即使此种 227 Pharmacy Today ·2011 12 Vol． 21 No． 12· 给药疗法可能治疗成本较高，患者在治疗时也不便利 以及可能会发生一系列的复杂情况(例如:感染，line malfunction，血栓静脉炎)。 尽管在动物模型上万古霉素在骨骼的渗透性差， 相对无疗效，但是万古霉素仍然是治疗 MRSA 感染性 骨髓炎的主要用药［218 － 220］。高于 30% ～46%的治 疗失败率已见报道［221－ 223］，且与 β-内酰胺类药物 治疗相比，应用万古霉素治疗患金黄色葡萄球菌感染 性骨髓炎的患者的复发率高于前者药物治疗的 2 倍 ［224］。万古霉素的这些不足之处使得一些专家建议: 在使用万古霉素的同时联合使用利福平。而利福平具 有良好的骨骼及生物膜渗透性［219］。在金黄色葡萄 球菌感染性骨髓炎动物模型中，使用利福平联合另一 药物治疗法比单独使用药物治疗法表现出更优良的疗 效［120］。虽无可控的 MRSA感染性骨髓炎试验，但在 2 项 MSSA感染性骨髓炎试验中，利福平联合其它药物 治疗法表现出较高的治愈率［73，225］。过去基于利福 平治疗 MRSA感染性骨髓炎的研究结果不一致，其中 有一项研究指出其治愈率达到 80%以上［226］;然而， 另一研究指出，当对患者施行了清创术，利福平既不需 要了，即使用了也出明显疗效［227］。对于并发菌血症 的患者，在菌血症消除后，必须在治疗药物中增加利福 平。达托霉素是非经肠道给药的万古霉素替代药物。 一项使用达托霉素治疗成人骨髓炎患者的特例研究 中，临床中改进治疗了的约有 90%，6 mg·kg －1·d －1 的剂量比更低给药量的出院率要好［228］。对存在菌 血症的顽固性严重 MRSA 感染性疾病的患儿，在 的治疗方法中增加使用达托霉素可能具有更好的疗效 ［184］。使用达托霉素治疗前首先必须做细菌敏感性 试验，因为非达托霉素敏感菌群在一些治疗失败的病 例中已有报道［42，43，229 － 231］。 口服给药疗法，不论是作为首要的给药方式还是 替补的治疗方法，都是长时期非经肠道给药的合适替 代疗法。一项对患有慢性脊椎 MSSA 感染骨髓炎患者 治疗的随机试验中，通过 8 周口服 TMP-SMX(TMP 量 为 7 ～ 8 mg·kg －1·d －1)加上每日 600 mg 利福平口服 治疗 2 周后，再静脉滴注氯唑西林 6 周一疗程的治疗 后，产生了约 90%等效治愈率［86］。目前尚无涉及 TMP-SMX联合利福平治疗脊髓炎患儿的文献报道。另 一 MSSA 和 MRSA 感染性脊髓炎的治疗研究报道，接 受了长时间非经肠道给药治疗的患者以及首先给予非 经肠道给药疗法治疗 2 周后再接受口服疗法(利福平 联合其它药物治疗的比例 ＞ 50%)治疗的患者，具有相 似的治愈率［221］。以下口服抗生素已在脊髓炎的初 期非经肠道给药治疗后使用:克林霉素、利奈唑胺、氟 喹诺酮、达托霉素、米诺环素联合 /无利福平［221，222， 226］。克林霉素在骨骼组织中能达到较高的血药浓 度，对于治疗非典型性的 MRSA 感染性骨髓炎患儿也 有很好的疗效［34，232］;克林霉素用于成人的治疗文 献报道却很少。利奈唑胺在感染性骨骼组织中也能达 到较高的血药浓度;很少病例反应利奈唑胺对治疗成 人或儿童患 MRSA感染性脊髓炎、脓毒性关节炎、植入 关节感染有效［233 － 237］。若治疗超过 2 周，则每周 须对血液药物浓度监测;因视觉神经可能因长时间治 疗而受损害，故治疗施行 1 月时须对患者做眼科检查 ［119，236，237］。使用四环素类治疗金葡菌感染性脊 髓炎的文献报道很少［76，226］，尽管氟喹诺酮类药物 对此种感染可能有效，但是由于此类药物具有潜在的 耐药性，故必须与利福平联合使用。 治疗脊髓炎最佳疗程目前还不确定。应用抗生素 治疗金葡菌感染性脊髓炎，以 8 周为一疗程与较短的 疗程相比，前者具有较好的治愈率［226，238］，然而未 排脓以及不完全的清创手术则会使治愈率下降 30% ～ 60%，由此可知，必要的外科手术也十分重要［227， 239］。专家建议若未施行清创术或炎症标记物如 ESR、CRP水平仍然较高，在非经肠道给药治疗过程完 成后再利用口服药物进行强化治疗 1 ～ 3 月，慢性感染 则尽可能强化治疗更长时间［222］。一项对脊椎骨髓 炎的研究中，这种治疗方法可以产生 83% 的治愈率 ［226］。 一项随机性研究发现:早期植入(＜ 2 月术后)假 体发生感染的的患者葡萄球菌感染假体髋关节和膝关 节(包括非 MRSA感染引起的感染疾病) ，埋植物牢固， 且感染症状 ＜ 3 周，以利福平为基础药物的联合治疗方 案治疗 3 ～ 6 月同时施行外科清创术，不需要移除假 体，能有效治疗［72］。利福平治疗假体关节葡萄球菌 感染的使用剂量变化较大，一般在 600 mg 每日到 300 ～ 450 mg每次，1 日 2 次范围内［72，240，241］。关节 成形术、假体移除术中，对后植入体感染、非牢固型埋 植物、或具症状的延长性疗程中(＞ 3 周) ，应用 2 步交 换关节成形术［242］。早期植入性脊柱植入体感染(假 体植入时间≤30 d) ，使用 6 周非经肠道给药治疗后再 以口服药物抑制性疗法延长治疗时间直到脊柱消失， 具有较好的治愈率［243］。对后植入体感染(假体植入 时间 ＞ 30 d) ，施行假体移除术很难成功。踝关节感 染，植入硬件移除后以药物治疗 6 周即奏效［244］。 327 ·2011 年 12 月第 21 卷第 12 期· 今日药学 对脓毒性关节炎的有效治疗，需施行关节腔内排 脓清创术［217］。而对于患儿，需进行髋部外科清创 术，而对其它关节感染，应用一般的关节穿刺术治疗就 可以了［245］。在一项患脓毒性关节炎的儿童治疗的 随机试验中得出:10 d 的抗生素治疗效果并不差于 30 d的当量治疗。在只治疗 10 d 后，只有 35 例偶发金葡 菌感染性关节炎，但是无一是 MRSA 感染;由于对治疗 药物反应较轻，这 35 例中的 3 例，把治疗时间延长到 了 20 d［246］。大多数专家建议治疗时间应为 3 ～ 4 周，若出现继发性骨髓炎，则治疗时间应该更长，而儿 童则可以延长 30%［245］。应根据临床反应来决定是 否可以将给药治疗方案从非经肠道给药(注射)转为口 服给药治疗;研究报道:治疗进行第 7 天时改为口服药 物疗法，与在治疗第 18 天时改为口服药物治疗相比， 治愈率相似［247］。 Ⅵ．怎样治疗中枢神经系统 CNS MRSA感染? 脑膜炎 49．持续静脉滴注万古霉素 2 周进行治疗(循证级 别 B-Ⅱ)。专家还建议再增加使用利福平，600 mg po qd或 300 ～ 450 mg po bid(循证级别 B-Ⅲ)。 50．还有以下替代疗法可供考虑:口服 /静脉滴注 利奈唑胺 600 mg，每日 2 次(循证级别 B-Ⅱ)或静脉滴 注复方新诺明(TMP-SMX)5 mg /kg，每 8 ～ 12 h 1 次(循 证级别 C-Ⅲ)。 51．对中枢神经系统旁路的感染，则施行切除旁路 法治疗，直到脑脊髓液(CSF)培养结果出来，排除旁路 感染，此治疗方法才可被替换(循证级别 A-Ⅱ)。 脑脓肿，硬膜下积脓，脊柱硬膜外脓肿 52．神经外科对是否需切开、排脓进行必要的评估 (循证级别 A-Ⅱ)。 53．持续静脉滴注万古霉素 4 ～ 6 周进行治疗(循 证级别 B-Ⅱ)。专家还建议增加使用利福平 600 mg po qd或 300 ～ 450 mg po bid(循证级别 B-Ⅲ)。 54．还有以下替代疗法可供考虑:口服 /静脉滴注 利奈唑胺 600 mg，每日 2 次(循证级别 B-Ⅱ) ，或静脉 滴注复方新诺明(TMP-SMX)5 mg /kg，每 8 ～ 12 h 1 次 (循证级别 C-Ⅲ)。 化脓性血栓海绵状血管瘤或硬脑膜静脉窦 55．对连续感染处或脓肿的切开、排脓外壳手术的 评估无论何时都应尽可能施行(循证级别 A-Ⅱ)。抗 凝治疗的作用目前还存在争议。 56．以静脉滴注万古霉素 4 ～ 6 周为治疗方法(循 证级别 B-Ⅱ)。专家还建议增加使用利福平 600 mg po qd或 300 ～ 450 mg po bid(循证级别 B-Ⅲ)。 57． 还有以下替代疗法可供考虑:口服 /静脉滴注 利奈唑胺 600 mg，每日 2 次(循证级别 B-Ⅱ) ，或静脉 滴注复方新诺明(TMP-SMX)5 mg /kg，每 8 ～ 12 h 1 次 (循证级别 C-Ⅲ)。 儿科患者治疗方案 58．以静脉滴注万古霉素进行治疗(循证级别 A-Ⅱ)。 论据概述 由 MRSA引起的 CNS 感染，以神经外科外科过程 中的并发症形式发生，和集中连续的感染有关，或是以 血源性的菌血症或感染性心内膜炎的并发症形式发 生。治疗是困难的，因为这些感染的关键位置和血液 血脑屏障，限制了系统性给药渗透到达感染位点。因 此，病灶脓肿的手术引流和任何异物的切除，如受感染 的分流，应尽可能执行。 耐多种抗生素和无效抗生素以达到 CSF 治疗的浓 度，这严重限制了 MRSA CNS 感染抗菌治疗的选择。万 古霉素的 CSF穿透率差，对非发炎性和发炎性脑膜炎的 穿透率大约分别为 1%和 5%，且最大的 CSF浓度为 2 ～ 6 μg /ml［248 －250］。利奈唑胺具有很好的 CSF穿透率， 高达 66%，且 CSF的波峰和波谷浓度分别为 7 ～ 10、2． 5 ～6． 0 μg /ml［251 － 253］． TMP-SMX对非发炎性和发炎 性脑膜炎的 CSF 渗透力相似，TMP 为 13% ～ 53%，SMX 为 SMX;分别给予 10 和 50 mg·kg －1·d －1的剂量后， CSF浓度为:TMP:1． 9 ～ 5． 7 μg /ml、SMX:20 ～ 63 μg /ml ［254，255］。利福平的 CSF穿透率为 22%，对非发炎性 和发炎性脑膜炎的 CSF 渗透力相似，且在 CSF 中可达 到杀菌性浓度。无发炎性脑膜炎的成人给予 600 mg 剂量能产生的 CSF浓度为 0． 57 ～ 1． 24 μg /ml［70］。在 兔子脑膜炎模型中，达托霉素的 CSF 穿透率为 5% ～ 6%，浓度为 3． 2 ～ 4． 0 μg /ml;在非脑膜炎模型中，这些 值减半［256，257］。 CNS的 MRSA 感染的治疗无预期的随机性实验。 万古霉素是可选择的药物，但是单一治疗效果较差 ［258，259］。因为万古霉素的有限渗透甚至是对发炎 性脑膜炎的低渗透，当静脉给以标准剂量的药物时， CSF的浓度(同时推测 CNS其他位点)可能较低。因为 它能达到 CSF内的杀菌性浓度，所以尽管缺乏足够的 临床数据证明联合用药的益处［120，260 － 262］，有些 专家建议利福平联合万古霉素治疗脑膜炎和其他 CNS 感染。高剂量，连续注射万古霉素可能用于对标准剂 量不起反应的患者。15 mg /kg 的加载剂量，之后 50 ～ 427 Pharmacy Today ·2011 12 Vol． 21 No． 12· 60 mg·kg －1·d －1的连续剂量给药，给予肾功能正常的 患者后［105］，和标准剂量相比，CSF 的穿透率和浓度 增加 2 倍。食物疗法具有很好的耐受性，虽然肾毒性 和高剂量给药有关［263］。一些研究表明利奈唑胺 ［264 － 267］，TMP-SMX［255，268］和达托霉素［269］能 成功用于治疗 MRSA CSF 感染，但是他们在治疗这些 感染中所发挥的作用仍需进一步研究。 对具有 CNS扩散的脑膜炎，具有心外排液装置的 设置的分流移除是治疗的关键［270 － 273］。CSF 培养 应在安装新的分流器前进行反复培养以确保培养结果 为阴性［273］。感染分流的保持和高失败率有关，尽管 心室内的和全身性的抗生素类的注射［274］。一旦分 流被移除，全身性抗生素治疗通常有效。虽然只有有 限的数据能利用，心室内的万古霉素［248，275］或达托 霉素［276］可用于具有心室内通路或对全身性抗生素 类治疗无反应的患者。 因为颅内出血的风险，围绕腐败性海绵状的或硬 脑膜窦血栓的全身性抗凝的使用有相当大的争议 ［277，278］。如果使用抗凝，因为其可替换性，肝素也 应该使用，也应该做成像检查以排除诱发出血的病变。 Ⅶ．辅助疗法在 MRSA感染治疗中有什么作用? 59．蛋白合成抑制剂(如:克林霉素，利奈唑胺)和 静脉注射免疫球蛋白(IVIG)非常规地当作侵袭性 MR- SA感染性疾病治疗中的辅助疗法而被应用(循证级别 A-Ⅲ)。一些专家可能在选定的情况下考虑使用这些 药物(如:坏死性肺炎，严重败血症) (循证级别 C-Ⅲ)。 论据概述 在本文的各个部分，对结合抗生素治疗各种疾病 的具体建议进行了讨论。此部分将重点讨论蛋白质 合成抑制剂的使用和 IVIG 作为辅助治疗。使用蛋白 质合成抑制剂作为治疗由 MRSA 引起的侵袭性疾病 的辅助方法，不论是支持或反对的数据不多。有限的 体外数据表明，克林霉素和利奈唑胺抑制金黄色葡萄 球菌中毒性休克综合征类型 1 毒素和 PVL 的产生 ［279 － 281］，而且利奈唑胺抑制 α-和 β-溶血素，金黄 色葡萄球菌肠毒素 A和 B 以及 A蛋白的产生［282］。 但是，在兔心内膜炎模型中，克林霉素或利奈唑胺联合 万古霉素在体外具有拮抗作用，且万古霉素单独使用 比万古霉素联合利奈唑胺更有效［287］。现有的对患 有金黄色葡萄球菌中毒性休克综合征［281］和坏死性 / 空洞性肺炎［205，288］的临床数据有限，所以仍需更多 的研究。 IVIG在侵入性 MRSA 控制中所起的作用不清楚。 虽然金黄色葡萄球菌超抗原和外毒素比链球菌超抗原 抑制 IVIG的效率低［290］，但是 IVIG 能够中和金黄色 葡萄球菌外毒素，包括 PVL［289］。与患有 SSTI 的儿 童相比，患有侵入性疾病的儿童体内产生了较高浓度 的抗 PVL抗体［291］;IVIG中的抗 PVL抗体能够提供 额外的好处目前仍不清楚。实际上，一项研究表明，抗 PVL抗体可能有害［292］。利用 Meta 分析，在分析败 血症和感染性休克中 IVIG 的使用时，结果表明只有在 高质量实验时，死亡率受益外，除此无其他任何益处 ［293 － 296］。鉴于现有的数据，虽然 IVIG 可能能够用 于患有严重的葡萄球菌败血症的儿童［297］，IVIG 不 建议在 MRSA的疾病控制中使用。 Ⅷ．万古霉素的用量和对其监测的方案 这些方案是美国卫生系统药师协会，美国感染病 协会，和传染病药剂师协会三方协商达成一致共识的 基础上确定的对万古霉素使用剂量的指南［3，4］。 成人患者的治疗方法 60．对肾功能正常的患者，以静脉滴注万古霉素 15 ～ 20 mg /kg(以实际体重计) ，每 8 ～ 12 h 1 次，每次剂 量不超过 2 g进行治疗(循证级别 B-Ⅲ)。 61．对病情严重的疑似 MRSA感染患者(如:败血 病，脑膜炎，肺炎，感染性心内膜炎等疾病患者) ，可以 考虑将剂量使用达到 25 ～ 30 mg /kg 的负荷剂量(以 实际体重计)。(因大剂量万古霉素具有引起红人综 合症及可能的过敏反应风险，故须考虑延长注射时间 至 2 h，且在负荷剂量给药前使用抗组胺药。) (循证级 别 C-Ⅲ)。 62．万古霉素最低血药浓度是最精确的而且具实 践性的指导万古霉素给药剂量的方法(循证级别 B- Ⅱ)。最低血药浓度须是稳态时，先于第 4、5 次给药 前测得。不建议对万古霉素峰浓度监测(循证级别 B-Ⅱ)。 63．对于 MRSA 引起的严重感染，如菌血症，感染 性心内膜炎，骨髓炎，脑膜炎，肺炎以及严重的皮肤和 软组织感染(例如，坏死性筋膜炎) ，万古霉素的最低血 药浓度需要为 15 ～ 20 μg /ml(循证级别 B-Ⅱ)。 64．对大部分肾功能正常的且非肥胖的皮肤和软 组织感染患者，惯例的每次 1 g 每 12 h 1 次剂量就足 够，而且无需对最低血药浓度监测(循证级别 B-Ⅱ)。 65．对严重感染的，病态肥胖型，肾功能不全，(包 括接受肾透析治疗的患者)或表观分布容积(Vd)一 直波动的患者，需对万古霉素峰浓度进行监测(循证级 527 ·2011 年 12 月第 21 卷第 12 期· 今日药学 别 A-Ⅱ)。 66．不推荐连续性使用万古霉素用药法(循证级别 A-Ⅱ)。 儿科治疗方案 67．对指导儿童使用万古霉素剂量的数据有限。 对患有严重的、侵袭性疾病的儿科患者，静脉滴注万 古霉素每次 15 mg /kg，每 6 h 1 次进行治疗(循证级别 B-Ⅲ)。 68． 对儿科患者达到 15 ～ 20 μg /ml 的血药浓度 是否为有效的、安全的靶向最低血药浓度需要再研 究，但对于患严重感染的患者，如菌血症，感染性心内 膜炎，骨髓炎，脑膜炎，肺炎以及严重的皮肤和软组织 感染 SSTI(例如，坏死性筋膜炎)则应给予考虑(循证 级别 B-Ⅲ)。 论据概述 成年患者使用万古霉素治疗时应按患者实际体 重以及估计患者的肌酐清除率来给药，一般剂量是 15 mg·kg －1·d －1，每 8 ～ 12 h 1 次，每次最大剂量不能超 过 2 g。按体重来确定给药剂量对体形肥胖的患者来 说格外重要，因为这些患者在常规剂量 1 g 每次，每 12 h 1 次的治疗下通常是不够剂量的。尽管临床资料还 比较缺乏，专家仍建议在治疗疑是或确证的 MRSA 感 染(脓毒症、脑膜炎、肺炎、心内膜炎)时，使用万古霉素 的最大剂量以使感染靶器官处尽早达到最大药物浓度 ［298，299］。在一项小范围的研究中发现使用最大剂 量 25 mg /kg的万古霉素是安全的［300］。由于对间断 给药益处缺乏了解，而时间 ＞ MIC 也不是对效能预测 的主要因素［301 － 303］，故不建议对患者持续注入万 古霉素。 用于预测万古霉素的最合适的药效学参数是药时 曲线下面积(AUC)与 MIC 之比(AUC /MIC) ［304 － 306］。一项对患浅表呼吸道金葡菌感染的患者治疗研 究报道，当 AUC /MIC≥400 时，与 AUC /MIC ＜ 400 相 比，临床治疗效果得到提高且微生物能被有效清除 ［307］。另一对患院内获得性 MRSA 感染性肺炎的患 者的研究报道，万古霉素的平均峰谷浓度为 9． 4 μg /ml 和 20． 4 μg /ml 与平均 AUC(以“± 标准差”表示)为 (318 ± 111)μg·h·ml －1和(418 ± 152)μg·h·ml －1 存在一定关联， 尽管万古霉素峰谷浓度与监测的临床反应无相关 性［308］。需要进一步的研究去验证 AUC /MIC≥400 值的作用，但以目前可提供的资料看，若靶器官 MIC≤ 1 μg /ml时，需要 15 ～ 20 μg /ml 峰谷浓度的万古霉素 以达到此值。当万古霉素 MIC 为 0． 5 μg /ml 时，可实 现 AUC /MIC ＞ 400 值的可能性为 100%，而 MIC 为 2 μg /ml时，则可能性为 0%，即便使用了强有力的给药 方法［298］。肾功能不正常的患者，使用万古霉素治疗 达到 3 ～ 4 g /d可以满足达到合适的 AUC /MIC值。 对最低血药浓度的监测，用以预测 AUC /MIC，是检 测万古霉素最可行的方法。当万古霉素最低浓度为 ＜ 10 μg /ml时，治疗无效，此浓度可能导致药物在组织中 的渗透性变化大且选择性的万古霉素 －遗传性耐药金 葡菌(hVISA)的产生［309］。支持更高的最低有效浓 度的临床数据很少。≥15 μg /ml 的最低药物浓度是否 与升高的治愈率［310，311］、菌血症的延长以及死亡 率有关，目前并不明确［308，312］。然而，为了优化 万古霉素的药效学，提高组织渗透性，最大限度地降 低菌株选择性耐药，专家组建议设定更高的最低药物 浓度，以用于各种 MRSA感染引起的疾病治疗。对非 十分严重的感染，包括大部分 SSTIs，患者肾功能正常 且体重也正常的话，常规的给药治疗就可以产生良好 的临床疗效，不需要更多强力的药物治疗方案［50， 136，138，313，314］。更高的万古霉素给药量和最低药 物浓度可能会使老年患者产生肾毒性［263，311，315， 316］和高频率失聪［317］。这些研究受限于样本量小、 回顾设计、其它肾毒性药物的联合给药。显然，还需要 进行更多前瞻性研究，特别是因为高剂量治疗方案的 施行。 指导应用万古霉素治疗儿童 MRSA 感染性疾病 的文献资料比较有限。药效学数据提示高剂量药物 (60 mg·kg －1·d －1)可以实现 AUC /MIC ＞ 400 值，万 古霉素对菌株的 MIC≤1 μg /ml［318］，但需要更多研 究以证实。严重感染的患儿，需考虑将药物剂量达到 20 ～ 25 mg /kg 的大剂量。用于儿童侵袭性感染治疗的 15 ～ 20 g /ml的有效最低药物浓度的效能和安全性，目 前尚未研究出来，但此药物浓度在严重感染如:菌血 症、感染性心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、肺炎以及重症软 组织皮肤感染 SSTI(如:坏死性筋膜炎)的治疗中须给 予考虑。伴随着氨基糖苷类的使用，更易产生万古霉 素肾毒性［319］。 627 Pharmacy Today ·2011 12 Vol． 21 No． 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