美国耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染治疗临床治疗指南_三

书书书 指南 美国耐甲氧西林金黄色葡萄球菌感染 治疗临床治疗指南 罗明琍，吴新荣* 译 (广州军区广州总医院药学部，广东 广州) MRSA感染患者的治疗 Ⅰ．怎样治疗社区获得性 MRSA(CA-MRSA)感染期皮 肤软组织感染(SSTIs)?皮肤和软组织感染(SSTI) 1． 对于表皮脓肿，首先以切开排脓处理(循证级 别 A-Ⅱ)。对单纯性脓肿或疖，只是切开排脓似乎足可 以治疗，但是在这一过程中需要进一步的其它数据以 用来对抗生素的作用进行定位。 2． 抗生素疗法被用于以下伴脓肿的情况的治疗: 严重的或深度感染性疾病(如:多位点多重感染) ，以快 速发展的蜂窝组织炎，全身性体征和症状的疾病，相关 并发症或免疫抑制疾病，高龄患者，难以排脓的情况 (如:脸部、手、外生殖器) ，获得性脓毒性静脉炎，单纯 性 I＆D反应缺陷(循证级别 A-Ⅲ)。 3． 对患化脓性蜂窝组织炎的门诊患者(如:伴流 脓的蜂窝组织炎或存在渗出液可排脓性脓肿) ，对社区 获得性 MRSA 感染(CA-MRSA)的治疗法的实施 取决于菌种培养的结果。对 β-溶血性链球菌引起的感 染性疾病的经验治疗，显得不必要(循证级别 A-Ⅱ)。 推荐 5 ～ 10 d的治疗周期，但需以患者的临床反应为基 础而进行个体化对待。 4． 对于非化脓性蜂窝组织炎的门诊患者(如:不 伴流脓的或有渗出液的、非相关脓肿的蜂窝组织炎) ， 需要以对 β-溶血性链球菌引起的感染性疾病的经验治 疗进行处理(循证级别 A-Ⅱ)。社区获得性 MRSA 感 染(CA-MRSA)的原因并不清楚。对 β-内酰胺类抗菌 剂疗法不敏感的患者以及可能具全身性毒性的患者， 应覆盖治疗社区获得性 MRSA 感染(CA-MRSA)经验 疗法。推荐以 5 ～ 10 d的治疗周期，但需以患者的临床 反应为基础而进行个体化对待。 5． 对覆盖社区获得性 MRSA 感染(CA-MRSA)经 验治疗的患有皮肤和软组织感染性疾病的门诊患者， 有以下口服抗生素疗法:克林霉素(循证级别 A-Ⅱ) ， 复方新诺明(循证级别 A-Ⅱ) ，某一四环素类(多西环 素或米诺环素) (循证级别 A-Ⅱ) ，利奈唑胺(循证级别 A-Ⅱ)。如果 β-溶血性链球菌和社区获得性 MRSA 感 染都包括的感染疾病，治疗药物则有以下:单独使用克 林霉素(循证级别 A-Ⅱ)或复方新诺明(循证级别 A- Ⅱ) ，或某一四环素类药物联合 β-内酰胺类药物(如:阿莫 西林) (循证级别 A-Ⅱ) ，或单独使用利奈唑胺(循证级别 A-Ⅱ)。 6． 在对皮肤和软组织感染(SSTI)的治疗中，不推 荐单独使用利福平或以利福平作为辅助疗法(循证级 别 A-Ⅲ)。 7． 对复杂性皮肤和软组织感染(cSSTI)的住院患 者(cSSTI:定义为具深度的软组织感染患者:外科 /创 伤性伤口感染，较大的脓肿，蜂窝组织炎，传染性溃疡 及烧伤) ，是否需加以外科清创术和广谱抗生素 MRSA 感染的经验治疗法，需取决于菌种培养结果。有以下 治疗:静脉滴注万古霉素(循证级别 A-Ⅰ) ，口服 / 静脉滴注利奈唑胺 600 mg，2 次 /d(循证级别 A-Ⅰ) ，静 脉滴注达托霉素 4 mg·kg －1·d －1(循证级别 A-Ⅰ) ， 静脉滴注广谱脂糖肽类抗生素特拉万星 10 mg·kg －1 ·d －1(循证级别 A-Ⅰ) ，静脉滴注 /口服克林霉素 600 mg，3 次 /d(循证级别 A-Ⅲ)。如已使用变更的 MRSA 感染有效疗法的患非化脓性蜂窝组织炎的住院患者， 对上述药物无临床反应，可以考虑使用 β-内酰胺类抗 生素(如:头孢唑啉)进行治疗(循证级别 A-Ⅱ)。推荐 以 7 ～ 14 d的治疗周期，但需以患者的临床反应为基础 而进行个体化对待。 8．以下情况要求对脓肿和其它化脓性皮肤和软组 织感染(SSTI)的进行菌种培养: 需对患者施以抗生素疗法;患有严重的地区传染 性疾病或全身性体征和症状疾病患者;对初期治疗无 适当的临床反应的患者;对某一菌群有怀疑而不确定 或担心其爆发传染性(循证级别 A-Ⅲ)。 儿科治疗方案 9．对不是很严重的皮肤感染的患儿(例如小脓疱疹)， 106 ·2011 年 10 月第 21 卷第 10 期· 今日药学 以及皮肤损伤性二度感染(例如湿疹、溃疡、割伤)患儿，可 以使用 2%外用莫匹罗星软膏剂(循证级别 A-Ⅲ)。 10． ＜ 8 a的儿童不可使用四环素类药物(循证级 别 A-Ⅱ)。 11．对患有 cSSTI 的住院儿童，推荐使用万古霉素 (循证级别 A-Ⅱ)。如果患儿情况稳定且无菌血症或 血流感染倾向，以经验疗法:静脉滴注克林霉素 10 ～ 13 mg·kg －1·6 ～ 8 h －1(以达到 40 mg·kg －1·d －1剂 量) ;此法要求患儿对克林霉素的耐药率低(如:＜ 10%)。如菌种对克林霉素敏感，也可改为口服疗法 (循证级别 A-Ⅱ)。 另一替代疗法为:口服 /静脉滴注利奈唑胺，≥12 a 患儿，600 mg，2次 /d;＜12 a患儿，10 mg·kg －1·8 h －1 (循证级别 A-Ⅱ)。 论据概述 CA-MRSA的出现，导致因皮肤和软组织感染(SS- TIs)的急诊患者和住院患者急剧增加［106，107］。轻 微的皮肤感染(如脓疱病)和皮肤损伤性二度感染(如 湿疹，溃疡，或割伤) ，2%莫匹罗星软膏外涂即有效。 皮肤脓肿，主要治疗方法是切开排脓［108］。有助于促 进脓液排出的小疖，湿热，可能就足够了［109］。仍然 具争议的是:抗生素是否能陈胜任何临床上显著的独 特的疗效，但对最简单的脓肿，切开排脓也许就足够 了。多方面的，主要的观测性研究指出:高治愈率 (85% －90%)是否是由于应用了有效的抗生素而产生 的［11，81，110 － 112］。两个最近发表的包括成年患者 ［113］和患儿［114］?的随机性临床试验，使用 TMP- SMX与安慰剂相比，患者没有表现出显着性差异治愈 率;然而，有人建议，抗生素可预防新病灶的短期发展。 两个回顾性研究表明:如果使用了一种有效的抗生素 是［85，115］，治愈率将会得到提高。我们希望目前正 在进行前瞻性，大规模的研究，能为这些问题提供更确 切的答案。以抗生素疗法治疗脓肿相关疾病的治疗方 案，见表 1［83，116］。 口服抗生素可用于 CA-MRSA的经验性治疗，包括 以下药物:复方新诺明(TMP-SMX) ，强力霉素(米诺环 素) ，克林霉素和利奈唑胺。几个观测研究［85，117］和 一个小的随机试验［84］表明:TMP-SMX，强力霉素，米 诺环素等对表 2 中的感染有效。克林霉素对 CA-MR- SA SSTI 的患儿有良好疗效［91，118］。利奈唑胺是 FDA批准的对 SSTI，但并不是相对便宜的替代药品 ［119］。由于可能产生的耐药性，利福平不能单独用于 治疗 MRSA感染。利福平作为辅助药物与另一活性药 物联合用于的 SSTI治疗，不建议在没有数据证明有效 的情况下合用［120］。 表 1 以抗生素疗法治疗脓肿相关疾病的治疗方案 社区获得性耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(CA-MRSA)引起的 脓肿切开排脓后使用抗菌剂疗法 严重的或深度感染疾病(如:多位点感染) ，快速蔓延的蜂窝 组织炎 全身性体征和症状疾病 获得性并发症或免疫抑制疾病(糖尿病、人免疫缺陷病毒感 染 /AIDS、肿疡) 高龄患者 难以施行排脓术的患处(如:脸部、手、外生殖器) 获得性脓毒性静脉炎 对但用切开排脓无反应者 对 CA-MRSA外是否需要再增加包括抗 β-溶血性 链球菌，可能会因地区流行病学以及下面叙述的 SSTI 的类型而区别。虽然复方新诺明(TMP-SMX) ，强力霉 素，米诺环素对 CA-MRSA 具有良好的体外抗菌活性， 但其对 β-溶血性链球菌的抗菌活性是不明确的［121 － 123］。克林霉素对 β-溶血性链球菌具有抗菌活性，虽 然 MRSA的敏感率可能会有地区差异［85，124，125］。 建议对耐红霉素菌株进行 D 区试验，耐克林霉素菌株 的分离试验以检测诱导克林霉素耐药率。诱导克林霉 素耐药的临床意义还不清楚，因为该药物仍可能只对 一些轻度感染的患者有效;然而，有效率的存在应该排 除对更严重的感染使用克林霉素的情况。 患化脓性蜂窝织炎的门诊患者(排肿或有脓性渗 出液的化脓性脓肿获得性蜂窝组织炎) ，在等待培养结 果的时候，应该实验口服抗生素对 CA-MRSA 的有效 性。来自美国各地 11 处急诊的患者有脓性 SSTI 的患 者中，CA-MRSA占主要部分，59%的隔离患者，紧接着 MSSA(17%) ;β-溶血性链球菌为占很小比例(2． 6%) ［11］。对于非化脓性蜂窝组织炎(无脓性流出或渗液 蜂窝组织炎，或无获得性脓肿) ，可考虑以超声排除隐 匿性脓肿［126，127］。对于非化脓性蜂窝组织炎，在有 培养材料的情况下，对我们确定其微生物病因和作出 经验性抗生素治疗作出决定提出了一种固有的挑战。 前 CA-MRSA的时代，使用针穿刺或打孔活检非化脓性 蜂窝组织炎培养的微生物学探索，确定了 β-溶血性链 球菌和金黄色葡萄球菌为主要病原体。在大多数情况 下，没有发现一种细菌性的病因，但 MSSA 是在那些培 养阳性结果中认为最普遍的病原［128 － 133］。在对 一个非化脓性蜂窝组织炎患儿的回顾性对照病例研究 发现，与 β-内酰胺类抗生素相比，克林霉素产生优越的 疗效，而 TMP-SMX却出现了偏高的失败率［134］。在 206 Pharmacy Today ·2011 10 Vol． 21 No． 10· 对患非可培养蜂窝组织炎的住院患者中的唯一的前瞻 性研究发现，β-溶血性链球菌(急性和恢复期血清学检 测抗链球菌溶血素 O和抗 DNase酶 B抗体或血培养阳 性结果诊断)占 73%比例，尽管有 27%的病例缺乏识 别病因，整体 B-内酰胺酶治疗的临床反应率是 96% ［135］。虽然需要更多的研究来准确描述非化脓性蜂 窝组织炎的微生物学，现有数据表明，β-溶血性链球菌 可能是主要的病原体。相对的 CA-MRSA文献研究，与 β-溶血性链球菌和 MSSA 相比，仍然不明，但对单独使 用 B-内酰胺类治疗无反应以及具有全身毒性的患者， 对 CA-MRSA经验性覆盖治疗可能是值得考虑的建议。 对患全身毒性和 /或快速进展或恶化感染的患者， 尽管使用了适当的口服抗生素，院内治疗和外科干预 是对患者的治疗建议。对 MRSA 有抗菌活性的几种抗 生素，如:万古霉素，利奈唑胺，达托霉素，替加环素，特 拉万星，是被 FDA 批准的可用于 cSSTI 成年患者的治 疗，如深部软组织感染，外科手术和 /或创伤伤口感染， 主要脓肿，蜂窝组织炎，溃疡感染，和烧伤［50，136 － 138］。由于最近 FDA的警告指出，替加环素在与比较 药物的临床试验中，存在增加各种死亡率风险的情况， 鉴于多个有效的抗 MRSA 活性药品可替代，这个药物 未被列于此指南中。头孢洛林酯，一种新型的头孢类 抗生素，等待 FDA的审查，在不久的将来可能成为的供 cSSTI治疗的药物。与万古霉素相比，这些新制剂都已 经被证明无更卓越的临床疗效。对使用克林霉素治疗 患 MRSA引起的 cSSTI 患者的已发表数据目前比较有 限。治疗儿童 cSSTI 的药物包括克林霉素和利奈唑胺 ［13，139］。对于患有非化脓性蜂窝组织炎的住院患者， 如果有没有临床反应［135］，可以考虑变更使用 β-内酰 胺类抗生素(如头孢唑啉)作为抗 MRSA活性药物。 对 SSTI的疗程仍未被确定，尽管在一个随机对照 试验［140］中，对已出院的患非复杂性蜂窝组织炎的成 人患者接受 5 ～ 10 d 的治疗后观察发现结果没有差异 性。FDA许可的 cSSTI试验，患者通常典型的以 7 ～ 14 d治疗。治疗期间以患者的临床反应为基础而进行个 体化对待。 II．怎样治疗复发性甲氧西林金黄色葡萄球菌皮肤软组织 感染(MRSA SSTIs)?复发性皮肤和软组织感染(SSTIs) 12． 所有患有 SSTI的患者都应接受个人卫生健康 和伤口护理宣教。宣教的内容应包括: i． 用清洁、干燥的纱布敷在引流伤口上(循证级别 A-Ⅲ)。 ii． 保持良好的个人卫生，接触感染皮肤或者与引 流伤口接触的物品后，正常洗浴和用肥皂水洗手，或用 含酒精的洗手液液擦拭(循证级别 A-Ⅲ)。 Ⅲ． 避免重复使用或共用接触感染皮肤的个人物 品(例如:废弃的剃刀，内衣和毛巾) 13．复发性 SSTI患者在家庭和公用场所也要采取 良好的环境卫生措施。 i． 清洁与暴露皮肤或未痊愈的感染部位接触机会 较多的物品的表面，像柜台、门把手、浴盆和马桶座圈 等(循证级别 C-Ⅲ)。 ii．可以选用市售的清洁剂或洗涤剂对需清洁的物 品表面进行适当的日常清洁(循证级别 C-Ⅲ)。 14．以下情况需考虑去定植治疗: i．尽管采取了很好的伤口护理和卫生措施而仍然 会患复发性 SSTI的患者(循证级别 C-Ⅲ)。 ii．尽管采取了很好的伤口护理和卫生措施而家庭 成员或其它亲密接触者仍会被传染 (循证级别 C-Ⅲ)。 15． 去定植措施应该与不断强化的卫生措施结合 实施，可包括以下几点: i．鼻腔使用莫匹罗星每日 2 次，疗程为 5 ～ 10 d 循 证级别 C-Ⅲ)。 ii．鼻腔去定植使用莫匹罗星每日 2 次，疗程为 5 ～ 10 d;身体表面使用皮肤消毒液擦洗(例如，洗必泰)5 ～ 14 d或者稀释的漂白剂(以 1 茶匙稀释于每加仑水 中)洗浴。可以每次浸洗 15 min，每周 2 次，疗程为约 3 个月) (循证级别 C-Ⅲ)。 16．口服抗生素疗法仅适用于活动性感染的治疗， 而不宜作为常规的灭菌疗法(循证级别 A-Ⅲ)。如果菌 种是易感的，且感染重复发生尽管以上方法已经使用，可 以考虑利用一种联合使用利福平口的服制剂进行抗菌。 17． 假如疑似家人或其他人之间的传染发生: i．在与患者接触时，应采取一定的个人和环境的卫 生措施(循证级别 A-Ⅲ)。 ii．能否接触必须根据金黃色葡萄球菌感染的迹象 来评估:a．与有症状的患者接触后必须评估和处理 (循 证级别 A-Ⅲ) ;在对活动性感染的抗菌治疗后，可进行 鼻腔和局部病灶的抗菌措施(循证级别 C-Ⅲ)。b． 与 无症状家人接触后可进行鼻腔和身体表面的抗菌(循 证级别 C-Ⅲ)。 18． 对复发性 SSTI患者治疗过程中细菌培养的作 用是有局限性的: i．如果一种以上的 MRSA感染已被，在去定植 之前不建议进行常规的筛选性培养(循证级别 B-Ⅲ)。 ii．在去定植之前进行的监测性培养一般不用于非 活动性感染(循证级别 B-Ⅲ)。 论据概述 指导基于循证的复发性 CA-MRSA SSTI 的治疗方 306 ·2011 年 10 月第 21 卷第 10 期· 今日药学 法的发展的研究并不多。虽然没有统一的定义存在， 多数专家把复发性疾病定义为 2 个或多个单一的复发 于不同位点的且病程超过 6 个月的皮肤和软组织感染 (SSTI)。反复感染的发病机制尚不清楚，并可能涉及 复杂的病原体、定植宿主、患者的行为以及环境暴露之 间的相互作用［141］。专家组提出了多方面的办法，使 患者积极处理个人及环境卫生措施，适用于家庭或社 区环境［142］，而非个人喜好。皮肤感染和引流伤口应 包扎，应避免共用个人物品。市售清洁剂或洗涤剂应 用于清洁每天与人频繁交往时相接触到的表面裸露的 皮肤。 去定植在复发性 SSTI的发病机制中的具有潜在作 用，预防战略也集中在去定植、作为一种预防自动感染 或传播的手段而使用抑菌或杀菌药物以抑制或消除金 黄色葡萄球菌态势。去定植措施可考虑用于对患多次 复发性 SSTI患者的治疗，即使有卫生措施或清晰的、密 切相关的菌群同时存在传染［83］。虽然经常采用去定 植战略，但尚未有发表的文献以支持其在治疗复发性 MRSA SSTI患者的疗效。最佳的给药方案，给药频率 和疗程，目前还不清楚。此外，此方法是否被选择应 用，还是因更耐药性或产生更加毒性的菌株而被替代， 目前还是未知的。 虽然莫匹罗星出现可以有效地减少 MRSA 定植， 并没有确凿的证据证明此药物可用于鼻部细菌间传染 的预防［143，144］，虽然大多数研究都包含了在健康护 理的环境的患者，确定高危人群的有效证据是有限。 Cochrane综述发现，莫匹罗星与减少院内感染金黄色 葡萄球菌(主要是 MSSA)相关，主要是接受外科手术或 接受透析的患者的院内感染［145］。在对 2 项包含非 手术治疗的患者和 MRSA 感染患者的研究中，未发现 有价值的数据［146，147］。莫匹罗星和洗必泰洗液的 联合使用，降低了手术部位感染 MSSA 的鼻腔细菌的 感染率［148］。只有 1 小型临床试验研究印证了莫匹 罗星对复发性的 MSSA SSTI 的治疗作用;莫匹罗星使 用 5 d为 1 疗程，反复每月 1 次，应用 1 年，可降低鼻腔 定植的患病率和复发性 SSTI 病例［149］。在 CA-MR- SA发生时进行的一项试验发现:虽然莫匹罗星降低了 鼻腔定植的患病率，与安慰剂相比它并没有降低 SST I 的首次发病率［150］。虽然此现象不普遍，在一些社区 金葡萄球菌菌株中莫匹罗星耐药性的高发生率已经有 相关报道［151］。由于缺乏 FDA 对莫匹罗星的断点， 伴随着在美国的有??限商业测试，我们无法提供此时 的莫匹罗星对个别患者的药敏试验的具体建议。要进 行药敏试验的临床实验室可考虑验室内制备测定，如 聚合酶链反应检测或纸片扩散法检测［152］。其他定 植靶点对感染或复发性疾病的发展的作用是未知的， 单独消除鼻腔定植可能是不够的。与 CA-MSSA 或 HA-MRSA相比，CA-MRSA 在非鼻腔位点定植更为普 遍，如腹股沟，腋窝和直肠，定植之间与 CA -MRSA 与 CA -MSSA或 HA -MRSA是较常见的比［153］，因为活 动性感染，所以从这些位点短暂的感染可能很难区分 真正的定植。 外用皮肤消毒剂(如洗必泰和六氯酚)的潜在效益 可从为何社区爆发的数据来推断，当与其他干预措施 捆绑在一起，它可以防止细菌传播和感染［154 － 158］。 单独使用时，洗必泰并产生效果;最近的一项随机试验 发现洗必泰浸过的抹布对 SSTI 感染率无影响［159］， 充其量，它只有短暂的对定植的影响，等停药后，定植 又再反复了［161］。 ＜ 2 个月婴幼儿不能使用六氯酚， 因为此药对新生儿具有害神经毒性。早先用洗澡水中 添加漂白剂的方法治疗患有复发性 SSTI 湿疹的患儿 ［162］。在体外相当于 1 /2 杯漂白剂加入 1 /4 浴缸的 水(13 加仑)的次氯酸钠浓度液体 5min 后可以杀死 CA-MRSA［163］。一些专家建议，以浴缸里的水每加仑 1 茶匙(每 1 /4 杯加入每 1 /4 浴缸杯)浓度洗浴漂白剂 两，每周 2 次，每次 15 min洗浴治疗，持续使用 3 个月， 耐受性良好且有效。如果不加以适当稀释对皮肤有刺 激性，应提供明确的使用说明。 对口服抗菌素在治疗复发性 CA-MRSA SSTI 中的 作用，无临床实验对此有评估。文献的审查发现:与安 慰剂、不治疗或外用抗生素相比以口服抗生素治疗的 患者在健康护理的环境中没有消除 MRSA 定植。这些 研究没有审查其对感染率的影响［164］。一个比较对 照试验的系统的审查发现，基于利福平的联合疗法，与 其他口服抗生素单药治疗相比，更容易消除金黄色葡 萄球菌的传染，但同样，没有研究以感染率作为确定结 果［165］。综述指出利福平耐药性和不良反应的出现 与全身性的因素相关。 在等待正在进行的临床试验的指导时，如果考虑 去定植，专家组建议单独使用莫匹罗星或联合外用消 毒剂(如洗必泰和稀释漂白浴)使用。最佳剂量和疗程 不确定;建议基于几个正在进行的临床试验定剂量 ［166 － 168］。口服抗菌药物不常规推荐于去定植的治 疗中;他们只考虑用于治疗尽管已实施了其它治疗方法 但仍持续感染的患者。如果要对去定植处方，最佳方案 和疗程是未知的，虽然推荐以利福平为基础的联合短期 疗法，(例如，复方新诺明 TMP-SMX或强力霉素) ，(如 5 ～10 d) ，以减少耐药性的发生。此外还应加强卫生措 施，口服药物疗法可作为联合治疗方法使用［169］。对 复发性 SSTI疾病的预防的指导研究仍需进行。 406 Pharmacy Today ·2011 10 Vol． 21 No． 10· Ⅲ．怎样治疗 MRSA细菌感染及感染性心内膜炎? 菌血症，感染性心内膜炎，先天性瓣膜炎 19．对于患有单纯性菌血症(定义如下:血培养结 果阳性并排除心内膜炎、无假体植入、在标本未发现 MRSA菌落后，仍然追踪 2 ～ 4 d 血培养结果、在进行有 效治疗 72 h内退烧的患者、无感染灶发生转移的迹象) 的成年患者，可使用万古霉素(循证级别 A- II)或达托 霉素 6 mg·kg －1· d －1，静脉注射(循证级别 A-I) ，疗 程至少 2 周。而对于患有复杂菌血症(定义如下:血培 养结果阳性及不符合上述简单菌血症)的成年患 者，根据感染程度，建议治疗 4 ～ 6 周。部分专家认为， 可加大达托霉素剂量至 8 ～ 10 mg·kg －1，每日 1 次，静 脉注射(循证级别 B-Ⅲ)。 20．对于患有感染性心内膜炎的成年患者，建议静 脉注射万古霉素(循证级别 A-Ⅱ)或达托霉素 6 mg· kg －1· d －1，疗程为 6 周(循证级别 A － I)。部分专家 认为，可加大达托霉素剂量至 8 ～ 10 mg·kg －1· d －1， 静脉注射(循证级别 B-Ⅲ)。 21．在使用万古霉素治疗菌血症或自体瓣膜感染性 心内膜炎时，不建议加用庆大霉素(循证级别 A-Ⅱ)。 22．在使用万古霉素治疗菌血症或原发瓣膜感染 性心内膜炎时，不建议加用利福平(循证级别 A-I)。 23．可采用外科清创术来确定感染源及感染程度 (循证级别 A-Ⅱ) 24． 在细菌培养阳性后，尚需进行 2 ～ 4 d 的血培 养，以排除菌血症(循证级别 A -Ⅱ)。 25．专家建议，所有成年菌血症患者均需行超声心 动图检查，经食道超声心动图(TEE)列为首选，而经胸 超声心动图(TTE)列为二线考虑(循证级别 A-Ⅱ)。 26．如有以下情况时可考虑瓣膜置换术:较大的微 生物(直径 ＞ 10 mm)、在治疗的前 2 周时发生≧ 1 栓塞 事件、严重的心脏瓣膜功能不全、瓣膜穿孔或开裂、代 偿失调性心力衰竭、瓣周或心肌脓肿、新发病的心脏传 导阻滞、持续性发热或菌血症(循证级别 A-Ⅱ)。 感染性心内膜炎，修复性心脏瓣膜 27．静脉滴注万古霉素联合口服或静脉注射利福平 300 mg，每 8 h 1次，至少持续 6周，再联合静脉滴注庆大 霉素 1 mg·kg －1· 8h －1，使用 2周(循证级别 B-Ⅲ)。 28． 尽早进行心脏瓣膜修复术的评估(循证级别 A-Ⅱ)。 儿科治疗方案 29．对儿童菌血症和感染性心内膜炎的治疗，可静 脉注射万古霉素每次 15 mg·kg －1·6h －1(循证级别 A- Ⅱ)。根据感染源，血管内感染是否存在以及感染病灶 是否转移等情况，治疗时间范围 2 ～ 6 周。虽然可以选 择静脉滴注达托霉素 6 ～ 10 mg·kg －1·d －1，但该药治 疗儿童的安全性和有效性的实验数据有限，不宜使用 (循证级别 C-Ⅲ)。若担心存在感染性心内膜炎或血管 内感染，不宜使用克林霉素或利奈唑胺，但对于菌血症 快速好转且无血管内感染的患儿，则可考虑使用克林 霉素或利奈唑胺。(循证级别 B-Ⅲ)。 30．现有数据不足以支持常规性的联合使用利福 平或庆大霉素治疗菌血症或感染性心内膜炎的患儿， (循证级别 C-Ⅲ) ;联合用药与否应视个体情况而定。 31．对患有先天性心脏病，持续 2 ～ 3 d以上菌血症 结果，或其它临床上检查提示心内膜炎症状的患儿应 做超声心动图检查(循证级别 A-Ⅲ)。 耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 MRSA 菌血症和感染 性心内膜炎是高死亡率的严重疾病，MRSA心内膜炎死 亡率为 30% ～37%［170，171］。除了抗菌治疗，感染源 和感染的程度，包括栓塞或转移灶，应通过仔细询问病 史、体检和成像，来尽可能确定拆除或清创。万古霉素 有对 MRSA菌血症和心内膜炎治疗的中流砥柱作用。 然而，与 β －内酰胺类药物相比，万古霉素治疗 MSSA 菌血症和感染性心内膜炎的效果较差［98，99］。虽然 利福平或庆大霉素常与万古霉素进行联合用药，以改 善治愈率，但临床数据并不支持这一疗法。某一研究 发现:使用利福平联合治疗菌血症的组疗程长于单独 使用万古霉素治疗的组［172］。某研究发现联合使用 利福平疗法治疗自体瓣膜感染性心内膜炎并未使治愈 率得到提高，且肝脏出现严重副作用，药物相互影响以 及出现耐药性［173］。短疗程的、低剂量的庆大霉素联 合万古霉素治疗 MRSA菌血症以及自体瓣膜感染性心 内膜炎则增加了肾毒性的风险［49，174］;这是与单独 使用万古霉素疗法对菌血症的治疗过程进行比较观察 得到的结果［172］。以万古霉素、庆大霉素、利福平治 疗人工心脏瓣膜 MRSA 感染性心内膜炎的疗法，是基 于对目前有限的关于耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌 (methicillin-resistant coagulase-negative staphylococci)的 研究［175，176］和 2005 年美国心脏病协会(AHA)感染 性心内膜炎治疗指南［74］而总结出的。 治疗成人 MRSA 菌血症和感染性心内膜炎，可以 静脉滴注达托霉素 6 mg·kg －1·d －1替代万古霉素疗 法。一项随机试验指出:此疗法一点都不逊色于低剂 量庆大霉素联合万古霉素或任一抗葡萄球菌青霉素疗 法［49］。对几例应用达托霉素治疗的患者观察发现达 托霉素的敏感性有降低，这些病例大部分都是深度顽 固感染或左叶感染性心内膜炎。因达托霉素是浓度依 506 ·2011 年 10 月第 21 卷第 10 期· 今日药学 赖杀菌剂，所以专家推荐使用剂量达到 8 ～ 10 mg /kg， 虽然还需要进一步的研究证实，但目前此剂量是安全 剂量［177，178］。对这个较高的剂量的使用是否能阻 止耐药性的产生［179 － 181］或提高治愈率，仍未知且 正在探索。由于达托霉素可与肺部表面的活性剂产生 反应，所以达托霉素不能用于肺炎患者的治疗［182］， 它却可用于治疗脓毒性肺栓［183］。对儿童使用达托 霉素的安全性和有效性目前未见报道，但与其它药物 联合给药治疗儿童 MRSA感染性长期性菌血症可能有 效［184］。对儿童使用 8 ～ 10 mg /kg 给药剂量是安全 的，虽然还需进一步的研究确证［185］。奎奴普丁 －达 福普汀复方制剂、利奈唑胺、复方新诺明 TMP-SMX、特 拉万星等不推荐作为治疗 MRSA 菌血症的一线用药。 它们是作为治疗持续性 MRSA 菌血症的补充药物，这 部分内容在第Ⅹ部分进行了论述。 MRSA菌血症的治疗时间由以下几个因素决定:患 者接受 14 a的治疗，包括对导尿管菌血症治疗成功的 成功率低于接受一个较长的过程治疗的患者［186， 187］。对于成年人来说，无并发症菌血症的治疗建议 的最低期限为 2 周，定义为: (1)排斥性心内膜炎，(2) 没有植入假体(如人工心脏瓣膜，心脏设备，并置换) ， (3)后续培养的血液样从最初始植入到后 2 ～ 4 d 不内 生长MRSA，(4)使用退热剂在 72 h内退热治疗，(5)没 有证据证明转移部位的感染［49，188］。如果不符合上 述标准，对复杂性菌血症的治疗时间建议进行 4 ～ 6 周，具体时长视感染程度而定;对需要治愈菌血症的患 者，需要更长的疗程。对整个过程中是否必须肠外给 药，并不明确;口服利用盐酸环丙沙星联合口服利福平疗 法主要用于 MSSA右叶感染性心内膜炎的治疗，但是对 此应用的数据报道很有限［189，190］。由于患 MRSA病 例的进一步研究的缺失，从肠外给药转为口服给药疗法 须谨慎且只能在非复杂性菌血症的治疗中施行。 对检测的赘生物［191 － 193］以及同一类的并发 症，如心内脓肿和瓣膜穿孔［194］进行比较，TEE 比 TTE具有优越性，TEE 是治疗成人 MRSA 菌血症的首 选药物。对年幼儿童，对他们的薄胸壁来说 TTE 治疗 就足够了。不建议对儿童经常性的施行超声心动图检 查，除非是患有先天性心脏疾病、＞患菌血症已行 2 ～ 3 d疗程、其它其他临床研究结果提示性心内膜炎［195］ 的患儿。MRSA感染性菌血症患者以及血管内感染和 植入假肢感染患者，在对植入材料的拆除失败后产生 了更高的复发率和死亡率［196，197］。对心内植入性 感染的治疗方法在最近的 2010 AHA 对可植入性心血 管电子装置感染指南中进行了论述［198］。心内膜炎 患者应以 AHA 指南的标准对瓣膜置换术的临床的和 超声心动图进行评估［74，199］;数据显示患葡萄球菌 性心内膜炎的患者可能从早期外科介入手术中收益。 (未完待续  ) 《广东地产清热解毒药物大全》出版发行 广州中医药大学附属中山医院 2011 届硕士研究生范文昌在导师梅全喜教授的指导下，与广药集团李楚源总经理合作编写的学 术专著《广东地产清热解毒药物大全》于 2011 年 7 月由中医古籍出版社出版发行。在读硕士研究生能编写出版百万字的学术专著， 这在我国研究生培养史上是非常少见的。我国著名的中医药学专家、中国中医科学院副院长兼中药研究所所长黄璐琦教授和广州中 医药大学校长徐志伟教授对此给予了充分肯定，并欣然为该书写序。 该书全书 108 万字，由总论、各论、附录三部分组成，总论部分主要介绍广东地产清热解毒药研究概况和常用广东地产清热解毒 中成药介绍等。各论部分收载广东地产清热解毒药 240 余种，按别名、来源、药材性状、性味与归经、功能主治、用法用量、药理作用、 药物制剂、不良反应、附注、参考文献等 11 个栏目内容来描述。其中最为重点的栏目是药理作用、药物制剂、不良反应。是一部全面 反映广东地产清热解毒药物的重要专著。 梅全喜教授带领他的团队和研究生在广东地产药材研究开发方面取得显著成绩，以广东地产药材为主药研制出医药新产品 10 多项，获国家发明专利 4 项，获省科技进步二等奖、三等奖及中山市科技进步奖 10 多项。他的硕士研究生范文昌学习刻苦认真，有较 强的钻研精神，在读研期间发表论文 10 余篇，参编专著 4 部，参与多项科研课题的实验研究工作，其毕业专题的研究方向即为广东地 产清热解毒药药效学实验研究。李楚源总经理带领的广药集团在清热解毒药物成果转化及市场化方面成果斐然。他们启动的“抗 ‘超级细菌’中药研发”大课题，从广药清热解毒类中成药中筛选出白云山板蓝根颗粒、口炎清颗粒、消炎利胆片、群星夏桑菊颗粒及 明兴清开灵系列等 10 大抗菌消炎中药中开展改善耐药性研究、抗菌消炎作用及临床应用筛选研究。该书即是在他们的这些研究成 果基础上合作编写而成。 相信该书的出版对于推动广东地产清热解毒药的临床广泛应用和研究的深入开展、更好发挥广东地产清热解毒药的优势，特别 是深入研究挖掘广东地产清热解毒药在防治广东地方常见多发病方面的独特疗效，推动地方经济发展，加快广东中医药强省建设都 将产生积极、深远的影响。 606 Pharmacy Today ·2011 10 Vol． 21 No． 10·