28沈志祥 急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗

nullnull 急性早幼粒细胞白血病(APL)的治疗 上海交通大学瑞金医院血液科 沈志祥 具有典型的APL细胞形态学表现 - 细胞遗传学检查：t(15；17)阳性或分子生物学检查PML-RAR融合基因阳性 - 少见PLZF-RAR 、NuMA-RAR 、NPM-RAR、Stab5-RAR 具有典型的APL细胞形态学表现 - 细胞遗传学检查：t(15；17)阳性或分子生物学检查PML-RAR融合基因阳性 - 少见PLZF-RAR 、NuMA-RAR 、NPM-RAR、Stab5-RAR疾病诊断null疑诊为APL的AML患者应即可给予全反式维甲酸(ATRA)治疗，若遗传学检查结果排除APL，则停用按一般AML治疗 缺乏循证医学证据/获得强烈推荐： ATRA对纠正出凝血机制，降低严重/致命性出血并发症有益 治疗副作用有限诱导缓解治疗null- 诱导治疗： ①ATRA和蒽环类： 去甲氧柔红霉素(IDA)、DA方案 诱导缓解治疗Tallman M. DOI 10.1182/blood-2009-07-216457null- 诱导治疗方案： ②ATRA+砷剂：不能耐受蒽环类化疗者， 三氧化二砷(ATO)或口服砷剂治疗 诱导缓解治疗Tallman M. DOI 10.1182/blood-2009-07-216457null- APL诱导治疗骨髓监测： ATRA诱导分化作用时间较长，不宜过早评价 一般在第4-6周和血细胞计数恢复后进行 诱导缓解时细胞遗传学一般正常 - 诱导缓解时分子生物学缓解不具预后意义；巩固治疗后有意义诱导治疗疗效检测NCCN V.2.2011 诱导缓解自10年开始，按WBC细胞数分类指导后续治疗自10年开始，标注各种药物的明确使用剂量NCCN V.2.2011 诱导缓解NCCN 2011 v2 NCCN 2011 高危组诱导巩固治疗NCCN 2011 高危组诱导巩固治疗详细方案来源的3篇主要文献；NAI，APL2000，LPA2005NCCN 2011 v2 DNR明确需要使用Ara-C各组诱导和巩固方案间不能交替为什么要按危险度分层治疗为什么要按危险度分层治疗LPA 96 PFSEFS according to presenting WBC count高WBC患者复发率高LPA 96_Blood_1999巩固化疗方案 LPA 96与LPA 99比较巩固化疗方案 LPA 96与LPA 99比较LPA96没有根据复发危险度进行分层 LPA99根据患者危险度分层，中高危患者加用ATRA；并加大了化疗剂量 MTZ （米托蒽醌）在巩固中仅有1个疗程，且在LPA99中未加量，其余2个疗程中IDA加量，说明方案时，研究者对IDA长期生存优势的信心。LPA 99_Blood_2008LPA 96、LPA 99的DFS与CIR的比较LPA 96、LPA 99的DFS与CIR的比较LPA99中5年累计复发率（CIR）和无病生存率（DFS）分别为11%和84%。这一结果优于LPA 96研究的结果（P 值分别为0 .017及 0.03）。LPA 99_Blood_2008LPA 99中高危患者5y复发率仍高！LPA 99中高危患者5y复发率仍高！LPA 99_Blood_2008不同危险度患者的复发率。5年低、中、高危患者，累计复发率（CIR）分别为3%、8%、26%。三者间P<.0001。如何进一步降低高危组复发率？ 如何优化中低危治疗方案？ 分层巩固的持续优化 ——从LPA 96、LPA 99到LPA2005分层巩固的持续优化 ——从LPA 96、LPA 99到LPA2005LPA2005在危险分层的基础上： 1、高危加用阿糖胞苷 2、中、低危患者降低米托蒽醌用量40%LPA 2005_Blood_2010LPA 2005研究结果LPA 2005研究结果高危组LPA2005的CIR显著降低，P=0.03 中低危组LPA99和LPA2005在OS、DFS和CIR的P值无差异 LPA 2005_Blood_2010LPA99、LPA2005高危组中CIR的比较LPA99、LPA2005高危组中CIR的比较高危患者4年的复发率（CIR）： LPA99 27% LPA2005 14% P=0.03LPA 2005_Blood_2010LPA99、LPA2005中DFS的比较LPA99、LPA2005中DFS的比较虽然两方案在OS上的数据没有达到统计学差异，但是经过经多元分析发现LPA2005是DFS的有利因素 (P=.04)，此外有利因素还有低危患者（ P﹤.001 ）、女性（ P=.04 ）。LPA 2005_Blood_2010分层巩固其他最新临床证据分层巩固其他最新临床证据AIDA-2000 GIMEMA_Blood_2010分层巩固显著降低复发率（CIR）分层巩固显著降低复发率（CIR）所有患者高危患者AIDA-2000 GIMEMA_Blood_20102011年NCCN分层现状2011年NCCN分层现状1、高中低危组分层明确， 详细标明治疗方案 2、根据国际临床研究结果， 各组诱导和巩固方案不能交叉 3、中高危组治疗策略： 砷剂、中大剂量Ara-C和IDA 4、柔红霉素剂量各组累积达 500mg/m2，接近最大累积 毒性剂量550mg/m2累积DNR剂量达500mg/m2累积DNR剂量达495mg/m2累积IDA剂量 80mg/m2累积IDA剂量 88mg/m2NCCN指南变更动态NCCN指南变更动态--自2010年以来，依据最新的临床研究结果，NCCN不断更新指南 根据初发WBC计数，首次引入分层治疗； 首次明确IDA、DNR及Ara-C、ATO、ATRA剂量 首次强调DNR需与Ara-C联用；而IDA不需要 首次明确诱导方案选择后，后续不同巩固方案不能交叉替换 2011年继续肯定和细化了2010年的变革nullATRA+蒽环类缓解： 蒽环类药物(IDA或DNR)为主化疗2疗程，同时ATRA 1-2周 高危患者中/大剂量Ara-C(≥1g/m2)或ATO ATRA+砷剂缓解： ATRA+砷剂(ATO/口服砷剂)巩固治疗6个疗程巩固治疗ATRA/ATO - 白血病干细胞- ATRA/ATO作用于PML-RAR不同位点的靶向治疗药物，具有协同诱导致病融合蛋白降解效应 - ATRA-ATO协同诱导细胞分化和凋亡：直接降低白血病细胞负荷 - 降解PML-RAR蛋白是清除白血病启动细胞(leukemia initiating cells,LIC)的关键 - Bortezomib阻断PML-RAR降解逆转ATRA+ATO治疗作用 Nasr R, Nat Med. 2008;14(12):1333-42 and Clin Cancer Res 2009 Oct 6. ATRA/ATO - 白血病干细胞维持治疗维持治疗- PCR方法检测融合基因，证实分子水平缓解 1．基因阴性者： ATRA 巯基嘌呤(6-MP)+甲氨蝶呤(MTX)维持治疗1～2年 每3月监测基因，基因持续阴性，维持治疗 基因转阳，4周复查：阴性维持；阳性按复发处理 2．基因阳性者：4周内复查核实 复查阴性进入维持治疗；阳性按复发处理NCCN V.2.2011 维持治疗NCCN V.2.2011 维持治疗中枢神经系统白血病(CNSL)预防中枢神经系统白血病(CNSL)预防-- 高危患者预防性鞘内注射治疗： 诊断时高白细胞计数患者 复发患者发生CNSL NCCN指南指出，应用DNR的高危患者须进行5次鞘内注射化疗 中枢神经系统白血病(CNSL)预防中枢神经系统白血病(CNSL)预防未进行鞘注预防 高危：WBC >10X109/L 中危：WBC10X109/L；PLT40X109/L)2011版柔红霉素心脏毒性的限量规定2011版柔红霉素心脏毒性的限量规定新版说明书---- 首次明确规定：柔红霉素心脏毒性最大累积剂量为550mg/m2 两次明确提醒：柔红霉素累积剂量应不超过400mg/m2 总 结总 结虽然APL是可获临床治愈的疾病，但中高危患者的复发依然是临床所面对的挑战 近年来分层治疗的重大进展，对降低APL的远期复发有重要意义 国际主要临床确立了AIDA方案在APL诱导及巩固中的优选地位 要注意DNR说明书中对心脏毒性累积剂量的修改，关注APL患者长期心功能的随访null谢 谢 ！