恩替卡韦分散片治疗慢性乙型肝炎24周疗效及安全性评价

· 332· 些墨苎堂堂 ± ! 6 箩4期 Ph。rm J Chin PLA，VO1．26，NO．4，August 20，2010 恩替卡韦分散片治疗慢性乙型肝炎 24周疗效及安全性评价 丁晋彪，李跃旗，周越塑，李 琳，张月梅，于 峰，韩 晋 [摘 要] 目的 评价恩替卡韦分散片治疗慢性乙型肝炎的抗乙型肝炎病毒24周疗效及安全性。方法 采用随机、双盲、双 模拟、阳性药物博路定平行对照试验方法。120例慢l生乙型肝炎患者按2：1的比例随机双盲分成2组，其中试验组8o例，对照组4o 例，治疗24周。试验组口服恩替卡韦分散片O．5 mg／d及博路定模拟剂1片．／d；对照组口服博路定0．5 d及恩替卡韦分散片模拟 剂 1片／d。结果 治疗 l2周和24周后，试验组与对照组血清 HBV-DNA下降水平、HBV DNA完全抑制率、HBV．DNA水平下降>／2 logl0的比率、ALT复常率方面，2组差异均无统计学意义。试验组和对照组均未发生任何严重不良反应。结论 恩替卡韦分散片在 治疗慢性乙型肝炎方面具有显著的抗乙肝病毒作用，疗效与博路定相当，为一种安全有效的抗乙肝病毒药物。 [关键词] 恩替卡韦分散片；慢性乙型肝炎 [中图分类号] R965．3 [文献标志码] A [文章编号] 1008-9926(2010)04-0332-04 [DOI] 10．3969／j．issn．1008．9926．2010．04．015 ’ Evaluation of Efficacy and Safety of Entecavir Dispersible Tablets for the 24一week treatment of Chronic Hepatitis B DING Jin—biao，LI Yue—qi，ZHOU Yue—SU，LI Lin，ZHANG Yue-mei，YU Feng，HAN Jin Hospital 302 of PLA，Beijing 100039，China [Abstract] Objective To evaluate the efficacy and safety of Entecavir dispersible tablets for the 24．week treat。 ment of chronic hepatitis B in China．Methods Ran domized，double—blinded and eontro]ed trial was preformed．Over the 24 weeks，120 chronic hepatitis B patients were randomly divided into the test group(n=80)and control group(n= 40)．Those in the test group were administered with 0．5 mg of Entecavir dispersible tablets and one tablet of dummy Bar- aclude once daily and those in the control group with 0．5 mg of Baraclude and one tablet of dummy Entecavir dispersible tablet once daily．Results At week 12 and 24 ，as to median serum HBV—DNA levels and alanine aminotransferase levels， there was no difference between two groups．No patients in the two groups had any severe adverse event．Conclusion Entecavir dispersible tablets are a|1 effective and safe drug for the treatment of chronic hepatitis B patients． [Key words] Entecavir dispersible tablet；chronic hepatitis B 恩替卡韦分散片是解放军 302医院按照《医疗机 构制剂注册》及《军队医疗机构制剂管理办 法》研制的医疗机构制剂，用于慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)的抗病毒治疗。根据相关医疗机构制 剂临床试验批件，对恩替卡韦分散片治疗慢性乙型病 毒性肝炎的抗病毒疗效及安全性进行了临床试验研 究。本研究获得解放军302医院医学伦理委员会批 准。该制剂于2O09年5月获得总后勤部卫生部制剂配 制批准文号，成为国内研制的第一个上市应用的恩替 卡韦制剂。现将本项临床试验总结如下。 基金项目： 作者简介： 作者单位： 通讯作者： 国家“十一五”重大新药创制课，N0．2oo8zx09312一o11 丁晋彪，主治医师。研究方向：药物临床试验 ，传染病。 100039 jE京，解放军302医院 韩 晋，E-mail：lm．smile@163．COIn 1 对象与方法 1．1 试验 试验采用随机、双盲、双模拟、阳性 药物博路定平行对照的临床试验方法，120例患者 按2：1的比例随机进入试验组(80例)、对照组(40 例)，治疗 24周。24周结束后揭盲，进行统计分析。 1．2 病例选择 计划观察120例慢性乙型肝炎患者， 男性94例，女性26例，诊断符合2OOO年西安全国病毒 性肝炎学术会议修订的《病毒性肝炎防治》的标 准 。 1．2．1 入选标准 (1)年龄 18岁 ～65岁；(2)临床 诊断为慢性乙型肝炎的患者；(3)筛选时至少 6个 月持续 HBsAg阳性；血清 HBV—DNA水平≥ 1×10’ IU／ml；ALT升高，在正常参考值上限的2～10倍；胆 解放军药学学报2010年8月20日 第26卷 第4期 Pharm J Chin PLA，VO1．26，NO．4，August 20，2010 红素小于34．2~mol／L；(4)首剂药物前24 h内育龄 妇女尿妊娠试验阴性；(5)所有患者签署知情同意 。 1．2．2 排除标准 (1)目前正在接受抗病毒治疗、 免疫调节或皮质激素治疗；(2)3个月内接受过核苷 类抗病毒药物治疗的受试者；(3)有腹水、静脉曲张出 血或肝性脑病病史的患者；(4)合并 HAV、HCV、 HDV、HEV、HIV感染者；(5)肝脏占位性病变或甲胎 蛋白>100 rig／rnl者；(6)妊娠或哺乳期的受试者； (7)在治疗期间及完成治疗后的3个月内，不愿意采 取有效的避孕措施的受试者；(8)已知有酒精或药物 滥用史者；(9)除病毒性肝炎外其他原因引起的肝病 (包括酒精性、药物性、免疫性、代谢性等肝病)；(10) 有肝炎以外其他任何严重疾病者(包括心血管、呼吸、 泌尿、消化、神经等系统严重疾病及严重的精神疾病、 免疫性疾病、代谢性疾病者)；(11)筛选时血清肌酐 大于正常值上限的1．5倍；(12)血红蛋白<100 g／L、 血小板 <80 X 10 ／L、白细胞 <3．5 X 10 ／L；(13)正在 参加或者12周内参加过任何药物临床试验者。 1．3 试药与仪器 恩替卡韦分散片(规格：0．5 mg／片，解放军 302医院制剂室，批号：20080611)。恩 替卡韦片模拟剂(不含活性药物成份，外观与博路定 相似，解放军302医院制剂室，批号：20081008)；恩替 卡韦片(规格：0．5 mg／片，中美上海施贵宝制药有限 公司，批号：0808665)。恩替卡韦分散片模拟剂(不含 活性药物成份，外观与恩替卡韦分散片相似，解放军 302医院制剂室生产，批号：20081009)，AU5400全 自 动生化分析仪(olympus奥林巴斯)。 1．4 治疗方法 试验组应用恩替卡韦分散片及恩替 卡韦片模拟剂，每日各 1片，口服。对照组应用恩替卡 韦片及恩替卡韦分散片模拟剂，每日各 1片，口服。 1．5 观察指标 参照 2005年中华医学会肝病学分 会《慢性乙型肝炎防治指南》 制订。 1．5．1 主要疗效指标 治疗 12、24周时血清 HBV— DNA对数值下降值。 1．5．2 次要疗效指标 (1)治疗 12、24周时 HBV． DNA完全抑制(血清 HBV—DNA水平 <1×10 IU／ m1)的比例；(2)治疗 12、24周时 HBV．DNA对数值 下降大于2比例；(3)治疗 12、24周时ALT复常率； (4)治疗 24周时 HBeAg／HBeAb血清转换率。 1．5．3 安全性指标 不良事件发生率。 1．6实验室检查 血清 HBV-DNA采用 PCR方法检 测；乙肝血清标记物采用化学发光法检测；肝功能采 用 AU5400全自动生化分析仪检测。 1．7 统计学方法 采用 EPIDATA 3．0软件进行数 据管理，数据录入采用双人 2次录入。采用 SAS 9．0软件进行统计分析处理。计量资料数据经检验 满足正态分布，用元±s表示。组问数据经检验满足 方差齐性，比较用完全随机设计资料的单因素方差 分析。计数资料采用秩和检验进行统计分析。 2 结果 2．1 入组及试验完成情况 本项临床研究共入组 120例患者。试验组 80例，男性 62例，女性 18例， 年龄 18岁 ～58岁，平均年龄(32．61±9．39)岁。对 照组40例，男性 32例，女性 8例，年龄 21岁 一59 岁，平均年龄(36．20±9．34)岁。人组时2组病例 人口学、生命体征、病程、体格检查、病原学诊断、疗 效指标等多项指标比较，差异均无统计学意义，提示 随机人组的2组病例的临床资料具有可比性。12 周试验结束时，试验组完成 75例，脱落 5例，对照组 完成 35例，脱落 5例。24周试验结束时，试验组完 成71例，脱落9例，对照组完成 31例，脱落9例。 2．2 HBV—DNA下降对数值 治疗 12周时，试验组 与对照组血清HBV-DNA水平(对数值)分别下降 4．98和4．73，两组血清 HBV—DNA对数值变化值的 最小二乘均数 (LSMEAN)的差值(试验组 一对照 组)为0．0187，其 95％可信区问(confidence interval， cI)为(一0．2748，0．3122)，两组比较无显著性差异 (P>0．05)。治疗 24周时，试验组与对照组血清 HBV．DNA水平(对数值)分别下降 5．45和5．0o，两 组血清 HBV．DNA对数值变化值的最小二乘均数 (LSMEAN)的差值(试验组 一对照组)为 0．1156，其 95％可信区间为(一0．1353，0．3665)，两组比较无 显著性差异。此结果提示在治疗 12周与24周时， 恩替卡韦分散片与恩替卡韦片两者均可显著降低血 清 HBV—DNA水平，且两组之间无显著性差异(P> 0．05)。见表 1、2。 表 1 治疗前后ItB~-I)NA对数值变化( ±s。n=12o) 组别治疗前治疗 z周 蔼 亩￡验组 7．67±0．91 2．67±0．79 4．98±0．92 2．21±0．61 5．45±O．97 对照绍 7．33±1．23 2．56±0．80 4．73±1．嘴 2．27±0．56 5．00±1．22 表2 治疗后I-1BV-DNA变化值差值最小二乘均数和9s％CI 治疗12周 治疗 周 Is^皿AN ％Q Is删 AN 蝤％a 解放车药学学报2010年8月20日 第26卷 第4期 Pharm J Chin PLA，VO1．26，NO．4，August 20，2010 2．3 血清 HBV—DNA完全抑制情况 治疗 l2周 时，试验组 HBV DNA完全抑制率略低于对照组，但 两组相比无显著性差异。治疗 24周时，试验组血清 HBV-DNA完全抑制率略高于对照组，无显著性差 异(P>0．05)。表明治疗 12周与24周时，恩替卡 韦分散片抑制 HBV．DNA复制的效果与恩替卡韦片 相比无显著性差异。见表 3。 2．4 血清 HBV-DNA对数值下降大于2比例 治 疗 l2周及 24周时，试验组与对照组血清 HBV—DNA 对数值下降大于2比例均为100％，两组比较无显 著性差异。此方面也表明恩替卡韦分散片在抑制 HBV．DNA复制方面与恩替卡韦片无显著性差异。 见表3。 2．5 ALT复常率 治疗 l2周及 24周时，试验组 ALT复常率分别为92．00％和97．18％，均高于对照 组，但 2组比较无显著性差异(P>0．05)。表明恩 替卡韦分散片在降低 ALT方面具有明显作用，与恩 替卡韦片无显著性差异。见表3。 2．6 HBeAg／HBeAb血清学变化 治疗 12周和 24 周时，试验组血清 HBeAg转阴率与对照组比较无显 著性差异。治疗 12周和 24周时，试验组 HBeAg／ HBeAb血清转换率与对照组比较，差异均无显著性 差异(P>0．05)。见表 3。 2．7 安全性指标 试验组和对照组均未发生任何 严重不良事件。研究中试验组和对照组不良事件发 生 的例 数分别 为 1／80例 (1．25％)和 2／40例 (5．00％)。恩替卡韦分散片组的不良事件表现为 ALT升高，判断为与恩替卡韦分散片可能相关。研 究期间，试验组}}{现 3例(3／75例)红细胞下降，4 例(4／75例)白细胞下降，1例(1／75例)血小板下 降，9例(9／75例)CK升高；对照组出现 1例(1／35 例)白细胞下降，1例(1／35例)血小板下降，3例 (3／35例)CK升高，均为轻度异常。其余指标均未 见有临床意义的变化。提示试验药物恩替卡韦分散 片在安全性方面与博路定相似。 3 讨论 恩替卡韦是由美国百时美一施贵宝(Bristo1．My— ers Squibb)公司研制开发的一种2’一戊环脱氧鸟嘌 呤核苷类似物，于2005年 11月以“博路定”(Bara． elude)的商品名在中国批准上市。体外试验表明， 恩替卡韦比其他核苷类似物更有效。恩替卡韦的作 用靶点为 HBV的逆转录酶，可以在所有 3个环节抑 制 HBV逆转录酶活性，包括碱基引导、从 mRNA前 体反转录成负链以及HBV．DNA正链合成。恩替卡 韦对 HBV的抑制作用强，所需药物浓度很低，在转 染 HBV全基因组并稳定分泌病毒抗原的 HepG 2．2．15细胞模型中50％有效浓度(EC 。)为0．003 75 txmol／L，明显优 于拉米夫定 j。恩替卡韦引起 50％细胞毒的浓度(CC 。)约为30 nmol／L，约比抑制 病毒复制所需浓度高8000倍。恩替卡韦对线粒体 DNA含量无明显影响 j。恩替卡韦抗乙型肝炎病 毒的疗效已得到国内外大规模临床试验的证实，对 于拉米夫定耐药的患者也表现出临床疗效，而且患 者能良好耐受恩替卡韦[7-10]。 本试验以24周随机双盲双模拟、博路定平行对 照的设计，对恩替卡韦分散片治疗 120例慢性乙型 肝炎患者的抗病毒临床疗效和安全性进行考察。结 果显示，患者服用恩替卡韦分散片 0．5 mg／a，治疗 l2和24周后，在血清 HBV．1)NA下降绝对值、血清 HBV—DNA完全抑制率、血清HBV—DNA较基线下降 大于2 1ogl0、ALT复常率等方面均与博路定无差 异。治疗24周后，在血清 HBV—DNA下降绝对值、 血清 HBV．DNA完全抑制率、ALT复常率等方面疗 效与 12周相比均有所提高。在24周试验中未发生 严重不良事件，仅出现个别白细胞、红细胞、血小板 下降及 CK升高情况，均为轻度异常。本研究表明， 恩替卡韦分散片具有显著的抑制乙型肝炎病毒复制 的作用，是一种安全有效的治疗慢性乙型肝炎的药 物 表3 两组各指标变化情况及秩和检验结果[例l％)] (下转338页) 338· — — 解放军药学学报2010年8月20日 第26卷 第4期 P^nrm J Chin PLA，VO1．26，NO．4，August 20，2010 表 5 方差分析表 2．4 验证试验 (1)分别精密称取镰形棘豆黄酮 提取物 2％，纳米 T，0 1％，维生素 E 0．5％各 3份， 按2．1．2项方法制备。制得 3份霜剂颜色均为浅 黄，并同前测定，结果表明紫外吸收效果好。(2)采 用 SPF·290型防晒系数分析仪测定3份样品的防晒 指数 SPF值。测试前用附带的滤片及标准品进行 点检测试，结果显示正常。随后测定作为载体的空 白膜的本底曲线，用配套的专用针筒在49 cm 的透 明膜上均匀点加样品，以带有乳胶医用指套的手指 进行涂抹，使样品以2 Ixlfcm 均匀分布。将涂抹后 的样品板自然干燥 20 min，用 SPF-290型分析仪在 透明膜上随机选取 6点进行测试。由配套的软件分 析6次测定的结果，计算 SPF值。每个样品涂抹两 块板测试两次，结果取平均值，得霜剂的 SPF值为 11．89 3 讨论 黄酮类化合物由于结构的共轭性，对紫外光和 可见光有较强的吸收能力。镰形棘豆是一种高原植 物，利用其有效成分黄酮类化合物制备得到的防晒 霜，具有较强的紫外吸收性能。与常见的化学防晒 剂相比，不仅用量小而且安全。研究中添加了适量 的纳米TiO ，不仅加大了霜剂在 UVB区的紫外吸收 能力，而且提高在 UVA区的吸收。此外，霜剂的颜 色得到明显改善。研究中以维生素 E作为附加剂， 主要是利用其抗氧化、滋润皮肤的特性。有研究表 明，维生素 E还可减少由于紫外线照射所诱发的免 疫抑制反应及光毒反应。在防晒产品的研究中，单 独使用任何一种防晒剂都不能取得满意的结果，配 方中选择两种或者两种以上的防晒剂复合使用已成 为一种趋势。本研究以镰形棘豆的黄酮化合物作为 主成分，加入适量纳米 T O：，并以维生素 E作为添 加剂，研制出一种适合部队使用的防晒护肤品。经 测定，产品的SPF为 11．89，属于FDA防晒化妆品分 类中的优级防晒霜，有望得到进一步开发和应用。 [参考文献】 中国科学院西北高原生物研究所．青海植物志(第 2卷)[M]． 西宁：青海人民出版社 ，1999．233 姜 华，胡君茹，刘 霞．镰形棘豆的研究进展[J]．中草药， 2006，37(2)：413_415 刘 斌．中国棘豆属药用植物及其现代研究fJ]．中国野生植 物资源，1997，16(2)：l5一l8 杜青云，洪佳妮，郭云勇，等．镰形棘豆防晒霜的研制与质量评 价[J]．医药导报，2010，29(2)：229~31 姚 超，张智宏，林西乎，等．纳米技术与纳米材料(V)一防晒化妆品 中的纳米二氧化钛[J]．13用化学工业，2O03，33(5)：333-336 祖 庸 ，雷闩盈，李晓娥，等．纳米 T O 一种新型的无机抗菌 剂[J]．现代化工，1999，19(8)：46-48 李茂星，贾正平，杜青云，等．二氯氧锆比色法测定镰形棘豆水 提取物中的总黄酮[J]．华西药学杂志，2008，23(4)：466-467 杜小豪，徐 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