文献5.1羟乙基淀粉代血浆产品的现状与发展方向

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of artificial plasma substitute of the hydroxyethy starch YAN Hua，QU Hua-ping ，CUI Xin—qiang。 (W eihai Vocational College，W eihai 264200；i．Shandong W eigao Pharmaceutical Limited Company， Weihai 2640209 32．Shandong Institute of Pharmaceutical Industry，Ji nan 250100) ABSTRACT：Hydroxyethyl starch in the 20th century advent of 70 years is based on waxy corn starch as raw materia1．mild acid hydrolysis，and alkaline conditions，with ethylene oxide(or 2一 ch1or0一 ethano1)for the hydroxylation of the system Cheng．After 30 years of process improvement,hydroxyethyl starch，had gradually become the most popular artificial plasma substitutes in European and American countrie~China s first developed by the hydroxyethyl starch 40，20 series，called”706 generation of plasma”，due to the lower molecular weight，plasma expansion effect of poor blood circulation in a relatively short ha1f— life．which limits the clinical use of the current domestic market on more using hydroxyethyl starch 130／0．4 products，because of its moderate molecular weight and low degree of substitution，which can further improve product effectiveness and safety． KEY WORDS：Hydroxyethyl starch；colloid 1iquid：crystal fluid 手术失血和创伤是输血的主要适应证，但对失血病人先 给予胶体液或晶体液(即液体治疗)可以少输血或避免输血， 近十年来，液体治疗发展迅速。液体治疗包括晶体类和胶体 类两种，晶体液的溶质分子或离子的直径<1nm，如生理盐 水、葡萄糖溶液、乳酸林格液等，它的主要功能是恢复细胞外 液容量和维持电解质平衡。胶体液是指溶质分子直径> · 44 · 1rim，或能使透过的光束出现反射现象的液体。按照来源的 不同，临床应用的胶体液可分为天然胶体液 (主要指白蛋白 )和人工胶体 液。 天然胶体液包括白蛋白、新鲜及冰冻血浆。其中白蛋白 是血浆中产生胶体渗透压的主要物质。人工合成胶体液主 要有 3种，即右旋糖酐类、明胶和羟乙基淀粉。 明胶属于第 1代人工胶体液，是以精制动物皮胶或骨胶 为原料，经化学合成的血浆容量扩容药。目前认为，明胶的 扩容维持时间短，维持血容量时需要重复输注，而且是动物 源性的，过敏反应发生率较高，并存在动物源性传染病的可 能，美国 FDA已于 1978年宣布停止使用。 右旋糖酐又名葡聚糖，是多相分散的糖聚合物，系蔗糖 经肠膜状明串珠菌发酵后生成的高分子葡萄糖聚合物，经处 理精 制而得 。右 旋糖 酐可 明显减少 vWF和损 害血 小板 功 能，并有促进纤溶作用，引起凝血功能紊乱，并且它的过敏反 应发生率高、程度重，因此，右旋糖酐已有逐渐退出临床使用 的趋 势。 羟乙基淀粉于 20世纪 7O年代问世，是以糯玉米淀粉为原 料，经轻度酸水解，并在碱性条件下以环氧乙烷(或者 2一氯乙 醇)进行羟基化而制成。羟乙基淀粉结构和糖原相似，但其过敏 发生率远低于右旋糖酐，且无生物制品的传染病威胁。 第 1代羟乙基淀粉 (6 羟乙基淀粉 450／0．7)是一种高 分子质量高取代级羟乙基淀粉。第 2代是中分子质量中取 代级的羟乙基淀粉。1981年，德 国推出半衰期更短的中分 子质量低取代级羟乙基淀粉溶液 (羟乙基淀粉 200／0．5)，即 第 2代羟乙基淀粉。2005年，第 3代羟乙基淀粉溶液 (130／ 0．4)进入中国。从羟乙基淀粉不断完善发展的过程来看，为 达到有效性和安全性的统一，目前正从高分子、高替代度品 种逐步向中分子质量、中低取代度品种发展。 1 国外羟 乙基淀粉产品的状况 1962年，在美国 Thompson首先将羟乙基淀粉引入临 床，经过三十余年的工艺改进 ，羟乙基淀粉已逐渐成为欧美 国家最受欢迎的人造血浆代用品。 但在不同国家，其II缶床上所选品种有所不同，在美国市 场上羟乙基淀粉主要是高分子量、高取代度产品，其血容量 扩充大，持久而有效，6 产品的作用时间平均为 24h。 商品名为 HESPan的羟乙基淀粉 450／0．7，由美国杜邦 公司生产，性能上的缺陷是其对凝血系统有影响和在体内蓄 积，及其价格昂贵，因而限制了它在临床上的应用。 另一种商品名为 Hextend的羟乙基淀粉 550／0．7，由 Biotime公司生产，由于 HESPan是用生理盐水为基础溶液 的，而 Hextend是用平衡盐溶液作为基础溶液，有研究明 它对凝血系统的影响较前者小[1]。 在欧洲市场，德国费森尤斯卡比公司于 1982年开发了 商品名为贺斯 的羟 乙基淀粉产品，该产品占据欧洲市场 7O 以上，并于 1999年被准进入中国市场，该产品平均分子 齐鲁煎事 Qilu Pharmaceutical Affairs 2010 Vo1．29，No．1 量为 200kDa，取代度为 0．43～0．55，用 于血浆代用 品，扩 容 强度大，6 该产品的扩容效 力 为 100％，扩容有 效时 间 4～ 8h，半衰期为 3～4h，过敏发生率低。2005年，费森尤斯公司 的第三代羟乙基淀粉产品 Voluven(中文名称为万汶)获准 在中国上市，其平均 分子量 为 130kDa，取代度为 0．38～ 0．45，他们认为更低的分子量和低摩尔置换度能进一步提高 产品安全性 和有效性 。 但也有人研究发现高分子量不是损害凝血功能和肾功能 的罪魁祸首，取代级以0．4最好，而 C2／c6比值以 2．7为佳[ 。 一 般情况下，分子量越大、取代度越高、 ／C6比越高，则产品在 体内存留的时间越长，反之就越容易从体内清除，Hextend与 “贺斯”及“万汶”产品的质量指标情况如下表所示： 由此可见，羟乙基淀粉的研究和开发，离不开分子量、取 代级和 Cz／C 比值的合理调节，因此其创新发展并未走到尽 头 。 总之，高分子量、高置换度的第一代羟乙基淀粉产品羟 乙基淀粉 450／0．7、550／0．7，主要在美国及欧洲和中东等部 分 国家 中使用 ，以羟 乙基淀粉 450／0．7氯 化钠注射 液(商品 名 Hespan)和羟乙基淀粉 550／0．7乳酸钠林格注射液(商品 名 Hextend)为代表。其他国家则更倾向于中分子量和低取 代度的第二代羟乙基淀粉产品和第三代羟乙基淀粉产品，第 二代产品以羟乙基淀粉 200／0．5氯化钠注射液(商品名贺 斯)为代表，第三代产品以羟乙基淀粉 130／0．4氯化钠注射 液(商品名 Voluven，中文名称万汶)为代表，且第二代产品 有明显的被第三代产品取代的趋势。 而羟乙基淀粉的基础溶液的选择也逐步由单一的生理 盐水转向高渗氯化钠、乳酸钠林格、醋酸钠林格等，呈现了多 样性。 2 国内羟乙基 淀粉产 品的状况 2．1羟乙基淀粉 200／0．5产品 目前国内已有羟乙基淀粉 2OOl 0．5原料药批准文号的有 5家，有羟乙基淀粉200／0．5制剂批准 文号的只有 3家，另外还有几家企业正在申报此产品。 2．2羟乙基淀粉 130／0．4产品 目前国内已有羟乙基淀粉 130／0．4原料药批准文号的厂家有 12家，有制剂批准文号 的厂家有 1O家，另外还有十家左右在申报此产品，这证明国 内多数厂家已经跳过羟乙基淀粉 200／0．5，直接进入羟乙基 淀粉 130／0．4产品了。 、 羟乙基淀粉 200／0．5产品之所 以在代血浆产品市场上 迅速衰落，主要是因为在推出“万汶”以前在国内市场上羟乙 基淀粉 200／0．5产品中费森尤斯公司的“贺斯”产品占据了 绝对的统治地位(据中国医药报 2006年 2月 9日第 B06版， 在最辉煌的时期，贺斯进口及本地化品牌的联合份额占到了 羟乙基淀粉总市场的 99 以上)，所以在推出 130／0．4产品 以后，就可以使“贺斯”在进入市场成熟和衰退期后使德国费 齐鲁 药事 ·Qilu Pharmaceutical Affairs 2010 Vo1．29，No．1 林尤斯卡比公司在中国继续维持血浆代用品市场上的霸主 地位 。 所有以上的资料都证明了目前国内代血浆产品的竞争 主要是在羟乙基淀粉 13o／o．4产品上，另据《中国医药报》 2006年 3月 9日第 1306版数据，申请仿制羟乙基淀粉 130／ 0．4产品的企业最多时达到了150家，其竞争之激烈由此可 见一斑。而在《中国医学论坛报~2007年 7月 19日第 A11 版专题中关于《sTART试验总结会暨 2007外科高峰论坛会 议报道》中甚至用“宛若天生”来形容万汶的问世。 费森尤斯公司羟乙基淀粉 130／0．4产品推广资料中将 130／0．4产品和 200／0．5产品作了如下的对 比，以证明 130／ 0．4产品相对于 200／0．5产品的明显优越性。 更优秀的理 化 特性 ，良好 的 扩 容作 用 (程 度 和持 续 时 间)，更好的改善组织氧供，可加大剂量 (50mL·kg )可长 期使用，对凝血功能的影响最小，对肾功能无明显影响，无血 浆蓄积，组织蓄积明显减少 ，可用于儿童。 目前 只有少量文献提到 万汶对 肾功能 和凝 血功 能的影 响[3~o3，绝大多数文献都是证明万汶相对 于其他代 血浆 的优 势，所以说羟 乙基淀粉 130／0．4取代 200／0．5产 品是大势所 趋 。 3 羟乙基淀粉产 品的发展方向 在前言中提到，血容量不足时可以采用晶体液，也可以 采用胶体液，关于晶体与胶体之争的问题，直到现在还是存 在 ，胶体在不断 发展 ，而 晶体 因为有 它 的优 势 ，也在 不断 发 展，而且晶体和胶体从来就是不分割的E ，因为所有的胶体 都必须用晶体溶液作为基础溶液来溶解。因此，液体治疗是 在晶体和胶体的争议中不断发展的。 Moretti等L8]研究表明，联合晶体与胶体液治疗的病人 恢复质量高于单独应用胶体者，有研究结果显示 ：晶体液静 脉输注后立刻就可以发挥扩容峰效应，这在紧急情况下的循 环支持无疑是有优势的；而胶体静脉输注后 5min发挥扩容 峰效应，持续时间可达数小时，使水分保留于血管内、稳定循 环功能是其优势。因此，临床上晶、胶体的联合使用并根据 病情需要来合理选择晶体液和胶体液的使用比例和使用秩 序，应该才是最好的办法。 谈到羟乙基淀粉产品的发展方向，有必要将晶体液的发 展情况简要地介绍一下。 1)第一代晶体液是生理盐水，目前大多数的胶体液还都 是以生理盐水作为基础溶液的，但生理盐水除渗透压和血浆 相似外其他并非生理，这些非生理均可破坏内环境的稳定。 近年来有学者发现，输入 2L生理盐水或以生理盐水为基础 液的胶体液进行复苏 ，会引起高氯血症代谢性酸中毒(HC— MA)[ 。 2)1880年 Ringer提出复方电解质溶液的概念，1930年 Hartmann发明复方乳酸钠林格氏液，1960年代迅速广泛应 用，这就是第二代的晶体液一平衡液。平衡液的成分与血浆 相似，它含有钾和钙，含有乳酸，具有缓冲能力。 美国认可的第一代 高分子量羟乙基淀粉 (庚他淀粉 · 45 · 6％，450／0．7，商品名叫 Haespan)，是用生理盐水配制，改良 后用平衡液代替的庚他淀粉 550／0．7，商品名叫 Hextend，它 对凝血的影响优于 HaespanE 。但平衡液也有不足，平衡液 中含有 Ca (2．0mmol·L )，大量输注平衡液及以平衡液 为基础液的胶体(>3L)有可能缩短凝血时间，引起明显高 凝状态[1]。另外，在抢救中大量使用会加重乳酸中毒，并干 扰休克病人的诊断。 3)1979年推出的复方 电解质溶液勃脉力 A，它是一种 醋酸林格氏液，是第三代的等张平衡晶体液。其突出优点是 pH值为 7．4，Cr和 Na 浓度接近血浆，K 和 Mg 浓度接 近细胞外液。它不含乳酸，避免乳酸酸中毒，也不额外升高 血糖，不加重肝脏负担。勃脉力 A含有碳酸氢盐前体物质 的醋酸根和葡萄糖 酸根 ，为正常血浆值 的两倍 ，故可 发挥 最 大的抗酸缓冲能力。适用于肝功能不良，肝移植及肝脏手 术，可用于糖尿病患者和酸中毒治疗，它能有效防止高氯性 酸中毒和乳酸血症，对耗氧高的病人有利，可用于乳酸代谢 减弱的病人[”]。 2005年 12月 9日，德 国 贝 朗公 司 的复 方羟 乙 基 淀粉 130／0．4醋酸钠林格注射液在德国上市，并在瑞典、捷克、挪 威等国分销。因为基础溶液使用了醋酸钠林格注射液，所以 可以克服等渗产品的“高氯血症”和乳酸钠林格产品的“乳酸 中毒”，具有 良好的市场前景。 4)小容量高渗盐水液体治疗指 的是快速输注小剂量 (成人 4mL·kg 体重或 250mL)7．2 ～7．5 胶体 NaC1 ／胶体用于临床。它是过去 1O年液体治疗的主要进展之一， 适应证 已从人 院创伤 急救 扩展到 围手术期 和 ICU 治疗 ，尤 其对于合并颅脑损伤的休克患者显示出良好的作用，其作用 机制是从水肿的内皮细胞即红细胞中动员内源性液体，从而 纠正休克引起的血容量不足。 常用的高渗盐液有 7．5 NaC1，输注量为 100～200mL (2~4mL·kg )，在 3~5min内快速输 入 ，15rain后 可重复 输注 ，总量 一般 不超 过 400mL，一般 15min后 血压 明显 上 升，现为延长体内存留时间多与右旋糖酐 4O或羟乙基淀粉 合用，称为高渗高胶液 (HHS)。在抢救创伤性休克病人过 程中首先输入高渗晶胶液 250～500mL有利于组织灌注以 及血流动力学方面的改善，如果有血源情况下及时输血会使 休克治疗更加完善，在远离血源的基层医院及时补充高渗晶 胶体液至关重要[“]。 目前国内市场上绝大部分羟乙基淀粉产品还都是以生 理盐水作为基础溶液的，改用其他晶体液且获批准的，目前 只有上海长征富民金山药业的高渗氯化钠羟乙基淀粉 4O注 射液(商品名“霍姆”)，以及德国费森尤斯公司的羟乙基淀粉 200／0．5高渗氯化钠注射液，而且这两种产品是用高渗氯化 钠作为基础溶液的。 另外 ，德国贝朗公司正在 国内 申报复方羟 乙基淀粉 130／0．4醋酸钠林格注射液的进 口产品，也有几家国内公司 在研发使用乳酸钠林格溶液和醋酸钠林格溶液作为基础液 的羟 乙基 淀粉产 品。 · 46 · 国内目前使用的羟乙基淀粉产品以生理盐水为基础溶 液的占绝对地位 ，但也随着国际形势的发展出现了使用高渗 氯化钠、乳酸钠林格、醋酸钠林格等作为基础溶液的新制剂， 尤其是在部分研发能力较强公司的带动下，国内厂家也正在 积极转变，在羟乙基淀粉产品创新上也大胆进行尝试，在国 外产品进入国内市场之前就开始积极进行仿制。 4)结语 液体治疗是伴随着晶体和胶体的争议而发展的，羟乙基 淀粉产品在诞生之El起，也是一直伴随着争议并发展的。美 国强调使用高分子量、高取代度，扩容时间长的产品，而德国 则一直强调中分子量、低取代度产品。但在羟乙基淀粉的基 础溶液上，则都是倾向于不再使用单一的生理盐水溶液，而 是随着临床实践的不断发展，根据病人的不同生理状况，发 展出各种各样的配伍形式。每种配伍形式的产品必然有它 固有的优势和劣势，而且临床病人的具体情况也是各不相 同，不可能有一种 产品可 以适用 所有病人 ，这也导致 了羟 乙 基 淀粉产品 的多样性 。 贺斯”是在血液传播疾病尤其是艾滋病得到越来越多 的重视、国内代血浆产品老化、市场空虚的情况下，进人中国 市场的，配合一 系列 的学术推广 和宣传活 动，销售额 连年上 升，并带动整个血浆代用品市场的发展，可以说，北京费森尤 斯卡比公司是国内血浆代用品市场的培育者，而大多数国内 企业则基本处于被动的境地。而“万汶”的推出使得“贺斯” 在进入市场成熟和衰退期后，继续维持德国费林尤斯卡比公 司在中国血浆代用品市场上的霸主地位。 作为人工胶体代血浆市场份额过半的产品系列，国内厂 商却鲜有作为，要想摆脱这种境况，国内厂商现在应在羟乙 基淀粉 13o／o．4产品的深度开发上作文章，及时推出不同基 础溶液的羟乙基淀粉 130／0．4产品，使其成系列化，以满足 患者的不同用药需求 ，从而逐步扩大 自己的市场影响力，抢 占更多的市场份额 ，更重要 的是还要加 大创新力度 ，否则 只 能陷入低水平恶性竞争的怪圈，难以自拔。 参考文献 [1]Boldt，J．，Halsch G．，Suttner S，et a1．Effects of a new modified， 齐鲁药事 Qilu Pharmaceutical Affairs 2010 Vo1．29．No．1 balanced hydroxyethyl starch preparation (Hextend)on meas— ures of coagulation．Br J Anesth 2002，89：722～728． F2]Roten V，Madjdpour C，Frasearolo P，et a1．Molar substitution and C2／C6ratio of hydroxyethyl starch：influence on blood coagu- lation．Br J Anaesth，2006，96：455～ 463． [-37Boldt J，Brenner T，Lehmann A，et a1．Influence of two different volume replacement regimens on renal function in elderly patients undergoing cardiac surgery：comparison of a new starch repara- 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