新一代羟乙基淀粉与人血白蛋白在活体肝移植中安全性的比较

84 《麻醉与镇痛》中文版 2011年2月 第一期 新一代羟乙基淀粉与人血白蛋白 在活体肝移植中安全性的比较 Ahmed Mul&tar，MD ；Fawzia Aboulfetouh，MD ；Gihan Obayah，MD ； Maged Salah，MD ；Mohamed Emam，MD ；Yehia Khater，MD ； Ramzia Akram，MD ； Hoballah，MD ；Mohamed Bahaa，MD ； Mahmoud Elmeteini，MD*；Alaa Hamza，MD* Department of Anesthesia and Intensive Care，Cairo University，Giza； W adi—Alneel Liver Transplant Center，Cairo，Egypt；and Department of Surgery，Ain Shams University，Cairo，Egypt 摘要 背景 血容量替代治疗是肝移植围手术期管理的重要部分。目前尚缺乏羟乙基淀粉(HES)应用于肝移植患者的相 关安全性数据。我们评估了新一代羟乙基淀粉130／0．4应用于肝移植围手术期管理的安全性，并着重分析了其对肾功能的影响。 方法 行活体肝移植的40例患者被预先随机分成两组。ALB组患者(n=20)给予5％人血白蛋白，HES组(，2=20)给予第三代 羟乙基淀粉(6％HES 130／0．4)。胶体总量被限制在50 ml· -d～，容量输注使肺小动脉楔压或中心静脉压维持在5—7 rainHg。如需要额外的液体，则用平衡盐溶液替代。麻醉和手术操作过程均被化。分别测定麻醉诱导后、手术结束时、手 术后前4天的动脉血肌酐和血清半胱氨酸蛋白酶抑制剂C(cysmtin C)血浆水平。结果 所有40例登记患者完成了研究。两组患 者的人口统计学及手术中变量均具有可比性。手术后胶体液输入量分别是HES组6229±ll40 ml和ALB组4636±1153 ml(P= O．o03)。与ALB组(1100±900 m1)相比，HES组(3047±2000 m1)有更大的净累积液体平衡量(P：0．029)。两组血肌酐水平、 肌酐清除率、cystafin C血浆水平差异无显著性。每组各有一例患者合并急性肾功能衰竭需行肾脏替代治疗。结论 HES 130／ 0．4做为人血白蛋白的替代品对肝移植术后肾功能的影响与后者相似。 Abstract BACKGROUND：Intravascular volume replacement therapy is an important issue in the perioperative man— agement of Hver transplantation．There is paucity of data on the safety of hydroxyethyl starch(HES)in patients undergoing fiver transplantation．W e evaluated the safety of a new HES 1 30／0．4 in the perioperative management of liver transplanta- tion．、Jl，ith a spedal emphasis on renal function．METHODS：Forty patients undergoing living donor liver transplantation were prospectively randomized into two groups．Patients in the ALB group f =20)received 5％ human albumin．Patients in the HES group ：20)received third generation HES(6％ HES 130／0．4)．Total colloid administration was limited to 50 ml’ ～ ’d～．The volume was given to maintain pulmonary artery occlusion pressure or central venous pressure between 5 and 7 nlln Hg．If additional fluids were required，balanced crystalloid solution was used．Anesthetic and surgical techniques were standardized．Serum creadnine and cystatin C plasma levels were measured from arterial blood samples after induction of anesthesia，at the end of surgery，and on the first 4 postoperative days．RESULTS：All 40 enroRed patients completed the study．Demographic and intraoperative variables were comparable in both groups．Postoperatively，the mean ±SD volume was 6229±1 140 ml and 4636±l 153 ml in HES and ALB groups，respectively fP=0．003)．Th ere was significantly larger net cu— mulative fluid balance in the ALB group i100±900 ml compared w tl、the HES group 3047±2000 m1．P =O．029．Serum creatinine，~eafinine dearance，and cystatin C plasma levels showed no significant differences betw een the two groups．One patient in each group developed acute renal failure requiring renal replacement therapy．CONCLUSION：The use of HES 1 30／0．4 as an alternative to human albumin resulted in equivalent renal outcome after liver transplantation． (Anesth An硪 2009；』D9：924—30) 低容量血症是肝移植中的常见问题。液体管理 仍然是围手术期医学和器官移植中倍受争议 的话 题 ¨。与晶体相比，胶体能更有效地维持心输出量 和组织氧合 ；但尚无针对肝移植患者理想胶体治 疗的研究。人血白蛋白是一种天然胶体，因其在动 物和试验研究中证实其扩容、抗炎和抗氧化作用而 成为许多医疗中心 的首选 。 羟乙基淀粉(HES)作为一种廉价的人血 白蛋 白 替代品被广泛应用于纠正低容量血症。HES溶液有 各种不同分子量的产品。其淀粉链结构的强力 1—4糖 苷键与糖原极为相似。HES的效应取决于它的平均 分子量、取代级和 C2／C6比率。其代谢速率和在体 内的分子量主要取决于取代级和 C2／C6比率 。 肾功能不全是肝移植术后 最常见 的并发症之一 ， 发生率为 12％～70％E6]。肾脏替代治疗与 40％一90％ 的死亡率相关 。肝移植围手术期肾功能损害的潜 在危险因素包括既往合并症 、手术期间血流动力学 波动和低血容量以及反复使用肾毒性药物导致的缺 血性或肾毒性损伤 。 多位研究者对 HES相关 的肾功能不全表示关 注 ，m 。尽管一些研究表明，HES对肾功能几乎无 影响n 堙J，但另外一些研究结果却令人担忧H ，H 。 然而终末期肝病患者和低 白蛋白血症患者均未参与 这些研究。 基于以上数据，肾功能是本研究的主要 目标点。 我们假设，人血白蛋白较 HES能维持更好的围手术 期肾功能。 方 法 经当地伦理委员会批准并获得书面知情同意后， 我们对40例终末期肝病拟行活体肝移植的患者进行 了研究。再次移植手术 、既往上腹部手术、门静脉 血栓形成(手术前经二维超声诊断)、<18岁以及通 过尿沉渣、尿化学、超声和放射学检查诊断为原发 性肾功能障碍的患者被排除l1 。肝肾综合征患者未 被除外。 在手术期间和手术后前4天，患者被随机分配至 6％ HES130／0．4 (Voluven， Fresenius Kabi， Bad Hombourg，Germany)(HES组 ： =20)或 5％白蛋 白 (ALB组： =20)胶体治疗组，其最大剂量为 50 m1·kg‘ ·d 。随机工作 由主治 医师开肩 密封信 《麻醉与镇痛》中文版 2011年2月 第一期 85 完成 。 麻醉诱导采用静脉丙泊酚、芬太尼和阿曲库铵， 吸入 1％～2％七氟烷与氧气倥 气组成的混合气，芬 太尼 1～2 Ixg·kg～·h～，阿曲库铵 【)J 5 mg·kg～·h 静 注维持麻醉。Primus麻醉机 (Dragger，Germany)机 械通气，潮气 量 8～10 ml／kg，调 整呼 吸频率使 PaCO，保持在 30～35 ITlm Hg。所有患者行体温、无 创和有创动脉血压、五导联心电图、外周血氧饱和 度、呼气末二氧化碳、每小时尿量、中心静脉压 (CVP)和肺小动脉楔压 (PAOP)监测。肺动脉导管 (OPTIQ SVO2／CCO Abbott Laboratories，North Chica- 2o，IL))置人右颈内静脉。 两组常规输入林格醋酸溶液 l0 ml·kg。。·h～。 单次输注 250 ml万汶(HES组)或 5％白蛋 白(ALB 组)，最大灌注速度 50 ITl1·kg～·h 以维持中心静 脉压在 5～7 mm Hg。如需额外补液，则给予林格 醋酸溶液。输血则依据血红蛋 白水平 (<7 g／d1)。 若平均动脉血压 <70 mm Hg且体循环阻力 <600 dyne·S～ ·cm 给予去甲肾上腺素。尽管足够的容量 可使心脏指数维持在目标值 2．5～3．0 L ·rnin一·m～， 如果平均动脉压 <70 mm Hg及心脏 指数 <2．5 L ·min～ ·m ，给予肾上腺素。 肝移植受体通常在进入重症监护病房(ICU)6～8 小时后拔管 。以0．5～1 rnl·kg一 ·h 的速度持 续输注丙泊酚，直至患者体温正常、血液动力学稳 定。拔管标准为患者神经功能正常，仅需最小剂量 升压药(如 <0．1 g·kg～ ·min 去甲肾上腺素)辅 助稳定的血流动力学和良好的肺功能(自主通气至少 30分钟，呼吸频率每分钟 l0～20次，PaCO，<50 inm Hg，pH 值 >7．30，FiO，<0．4且 PaO，>75 inm Hg)。 手术后容量治疗(ALB 5％ 或 HES 130／0．4)维持 CVP和(或)PAOP 5～7 mm Hg。若血红蛋 白 <8 g／dl，可给予浓缩红细胞。给予新鲜冰冻血浆以保证 凝血功能[例如当国际标准化比值(INR)>1．5，且 有外科引流出血增加 的征象时]。若血小板数 < 20 000／cm ，则输注血小板。每隔一小时测定一次尿 量。如果尿量下降到 <0．5 ml·kg ·h 则静注呋 塞米 20 mg。 当有肠蠕动的证据时，开始给予肠内营养。一 旦患者神清合作 ，不再需要强心或呼吸机支持；不 再需要液体替代治疗 ，并能保证 口服进食时，转 86 《麻醉与镇痛》中文版 2011年2,EJ第一期 出 ICU。 1．被测变量 (1)血流动力学变量 监测心率 、平均动脉压 、PAOP、巾心静脉压 和 心输出量(使用肺动脉导管)。在麻醉诱导后，容量 干预前、无肝前期末、无肝期末、手术结束时及手 术后前 4天记录相应的血流动力学数据。 (2)肾功能评估 通过测定血清肌酐、血清 cystatin C水平，及完 整的24小时尿收集计算肌酐清除率(CrC1)，对所有 参加试验患者的肾功能进行监测。血液样本在上午 8 至9时取得。血清肌酐用 Jaffe反应测定 I。血清胱 抑酶c浓度通过 N Latex Cystatin C诊断试剂盒(Dade Behring Diagnostic，Manheim，Germany)和 BN Ⅱ系 统 (Dade Behring Diagnostic)乳胶 扩 增 比浊 法测 定H 。血清肌酐和血清 cystatin C在麻醉诱导后、手 术结束时及手术后前4天进行测定。肌酐清除率在术 后第 1天、第3天和第5天进行测定。肌酐和肌酐清 除率在患者出院时都要进行测定。 (3)实验室变量 在转入 ICU 的前 4天进行肝功能 (谷草转氨酶 、 谷丙转氨酶、国际标准化比值和胆红素)检查，测定 血清白蛋白水平和血清淀粉酶。 (4)其他变量 在重症监护室的前4天每天记录容量替代量，包 括晶体液量和胶体液量、全血和血浆输入量。并记 录尿量、利尿剂剂量和液体平衡量(液体入量减去液 体出量 )。 记录机械通气时间(从进入重症监护室到气管拔 管这段时间)、肠内营养的开始时间、重症监护室停 留时间和住院时 间。所有 的并发症包括 排斥 反应 、 肾脏替代治疗、肺部并发症、院内感染及再次手术 等 ，亦被记录。 2．统计 用独立样本 t检验进行 24小时肌酐清除率的效 能分析 ，因为这是本研究 的主要结果变量。我们 以 往的研究表明，移植术后患者肌酐清除率的标准差 约为 20 ml／min 19 J。基于 20 ml／min的平均差异被认 为两组存在显著临床差异的假设，取检验功效 0．8、 检验水准0．05，则每组患者的最小样本量为 l7。每 组包含20例患者以弥补可能的失访。 分类变量则酌情用 x 检验或 Fisher确切概率法 。 正态分布的数据则用均数(SD)表示，酌情用 t检验、 重复组双因素方差分析 和 post hoc DunneR检验。非 正态分布(通过 Kolmogorov—Smirnov检验)的数据， 则用中位数(极限)表示，并酌情用非参数检验或秩 和检验。采用 SPSS v15．0 for Windows(SPSS，Chi- cago，IL)软件进行统计分析。 3．效应 区间分析 Post hoc效能分析是通过单变量重复测量方差分 析，以确定静脉液体类型对肌酐清除率的影响。在 球形和复合对称的假设满足后，建立单因素模型。 Greenhouse—Geisser被用来更正违反球形假设的情 况 。 。Post hoc效能的计算则用 G：}：Power 3．0 for Windows(Franz Faul，Universitat Kiel，Germany)计 算机程序。 结 果 参加试验 的40例患者均完成了研究。统计学数 据在两组具有可比性(表 1)。 例肾功能严重受损 (基线肌酐清除率 <30 ml／min)的患者被随机分到 HES治疗组 。 两组的缺血时问、手术时间、手术后机械通气 时间以及肠内营养开始时间相似。ICU停留时间和 住院时间也相似(表 1)。在手术后人住 ICU的第 6 天及第7天，两组中各有一例患者需要行肾脏替代疗 法。两组均未发现手术后肺部并发症。通过活检， 两组均发现轻至中度的排斥反应(HES组有 3例， ALB组有 4例 )。 在住院期间，两组各有一例患者死亡。死亡原 因是手术后 2周脓毒症和多器官功能衰竭。 与 HES组 3080±417 ml的手术中胶体输入量相 比，ALB组是3500±1000 ml。手术后平均胶体输入 量在HES组和ALB组分别是6229±1140 ml和4636± 1153 ml，P=0．003。这导致 HES组的净累积液体平 衡量 (3047±2000 m1)显著高于 ALB组 (1100±900 m1)(P=0．029)。 晶体液、红细胞、新鲜冰冻血浆的使用及尿量 在两组间没有差异。然而，利尿剂的使用，HES组 明显高于 ALB组(表 2)。 除了 CVP和 PAOP，血 流动力学变量在两组 没 有差异。手术后第 1和第 2日，CVP和 PAOP在 ALB组高于 HES组 (表 3，4)。 表 1 人口统计学和围手术期数据 《麻醉与镇痛》中文版 2011年2月 第一期 87 表2 输液量 、利尿剂和尿量的数据 均数 ±标准差或中位数(范围) 注：ALB=白蛋 白，HES=羟乙基淀粉，PRBCs=浓缩红细胞 FFP=新鲜冰冻咀浆 与另 一组比，差异有显著 睫(P=0．05) 注：数据表示为均数 ±标准差，中位数或患者数 ALB=白蛋白，HES=羟乙基淀粉，CrCI=肌酐清除率，MELD= 终末期肝病模型，GWR=移植物重量比，ICU=重症监护室，HCV= 雨肝病毒，HCC：肝细胞癌 1 50 弓 1．5 bD 旦 1 0．5 0 + ALB组 + HESS[1 基础值 手术 d1 结束 图 1 整个研究期间血清肌酐的变化 变量为均数 ±标 准差，HES=羟乙基淀粉 墼三100 蜒 { 50 0 O + ALB组 一} HES组 基础值 图2 整个研究期间肌酊清除牢的变化。变量以均数 ±标准 差表示 ，HES=羟乙基淀粉 在整个研究期 间 ，两组 血清肌酐 和肌酐清 除率 相似(图 1，2)。在第 2天和第 3天，cystatin C血浆 水平在 HES组较高，但这种差异无统计学意义(P= 0．08)(图 3)。 88 《麻醉与镇痛》中文版 2011年2,El第一期 表3 手术中血流动力学的数据 注：变量以均数 ±标准差表示 ，ALB=白蛋白，HES：羟乙基淀粉，HR=心率，MAP=平均动脉压，CVP=中心静脉压，PAOP=肺动脉楔 嵌压，CO：心输出量 表4 手术后m流动力学的数据 注：变量以均数 ±标准差表示，ALB=白蛋白，HES=羟乙基淀粉，HR= t2"率，MAP=平均动脉 ，cvP=中心静脉压，PAOP=肺动脉楔 嵌压 ，CO=心输出量 与其他组比较，P=0．05 + ALB组 一_一HES组 基础值 手术 d1 d2 结束 图3 整个研究过程中cystatin C血浆水平的变化。变量为均 数 ±标准差，HES=羟乙基淀粉 表5 手术后实验室检查 注：变量以均数 ±标准差表示；ALB=白蛋白，HES=羟乙基淀 粉，AST=符草转氨酶，ALT=谷丙转氨酶，INR：国际标准化比值 与另一组比，差异有显著件(P=0．05) 《麻醉与镇痛》中文版 2011年2月 第一期 89 其他实验室数据(胆红素、谷丙转氨酶、谷草转 氨酶和国际标准化比值)在两组问差异无显著性。 ALB组血清 白蛋白含量较高，而血清淀粉酶则在 HES组较高(表 5)。 效应区间分析 根据观察值汇集得到 的肌酐清除率标准差为 24．47 ml／min，5次肌酐清除率测量值之间平均相关 系数是0．601，我们的研究样本量为 40，属于随机均 衡的within。between(混合重复测量) ，预先设定 检验水准即第 1类错误 0[为0．05，第 Ⅱ类错误 G为 0．02，从而得到本研究发现 因素间差别 的概率为 0．38。这意味着组间平均肌酐清除率的差异为 18．36 ml／min，它代表了本研究在检验效能为80％的前提下 可检测出的最低的平均差别。基于这些数据，本研 究检测出预先设定的具有临床意义的最低肌酐清除 率水平 20 ml／min的能力为86．3％。 讨 论 本研究的主要结论是，与 5％人血白蛋白相比， 在活体肝移植中应用新一代 HES 130／0．4对肾功能 无不 良影响。 在原位肝移植中，手术后 肾损害较常见，其发 生率高达 70％，且有相当高的发病率和死亡率 。 考虑到胶体对肝移植患者肾功能的影响，利用反映 肾小球滤过率的高敏感指标，来发现早期肾功能不 全并评估其严重程度极其重要。除了评估血清肌酐 和24小时的肌酐清除率，我们还测定血清 cystatin C。Cystadn C是一种低分子量蛋白(13 kDa)，在所 有有核细胞 中不断产生，不受年龄、性别或肌肉质 量的影响 。一些研究发现，作为肝移植后即时肾 功能指标，Cystatin C优于肌酐 0 。 本项研究中，通过测量血清肌酐、肌酐清除率、 cystatin C，我们发现在手术 中和手术后早期使用 HES 130／0．4做为主要的胶体治疗液对肾功能无有害 影响。血清 cystatin C在 HES组较高，但没有显著的 统计学差异，这也许与3例严重肾损害患者被随机分 配到 HES组有关。 在肾移植患者中，给予较低代谢能力的HES类 型(HES 200／0．62)可导致渗透性肾病 。按照分 子量、取代级(摩尔羟乙基残基每摩尔葡萄糖亚基)、 90 《麻醉与镇痛》中文版 2011年2月 第一期 C2／C6比率，不同的 HES分子有不同的理化特性， 取代级越高，HES分子被代谢和清除的速率越慢。 HES 130／0．4的血浆清除率至少比羟乙基淀粉和喷他 淀粉快 20倍 。 在本研究中，两 组的血流动力学在整个研究期 间都很近似。但是，与白蛋白相比，我们明显需要 更多的 HES去维持 目标人群 的血容量。Persson和 Grande 的研究表明，在出 ．后 ，输注 20 ml／kg的 5％人血 白蛋 白比用相 同剂量的 6％HES 130／0．4能 产生更好的扩容作用，而这一结论与我们一致。 在本中心，我们不常规使用 20％白蛋白去纠正 肝移植术后的血清白蛋白水平 ¨。因此，HES组患 者的低蛋白血症程度比其他组严重，其最低血清白 蛋白浓度在手术结束时可至0．7 g／dl。血浆向蛋白浓 度是指血管内白蛋白数量与血浆的容积的比值。输 注 HES引起的血液稀释及血管通透性改变引起的液 体再分布可能是 HES组患者I『n‘浆白蛋白浓度快速下 降的原因。 手术后容量过多是导致肝移植术后肺部并发症 的一个危险因素 ∞。。在我们的研究中，两组手术后 肺部并发症及机械通气时间相同。 应用 HES的一个主要担忧是可能引起凝血功能 紊乱 ‘J。在此项试验中，两组的常规凝血检查没 有不同。我们的样本含量尚不足以确定 HES 130／ 0．4是否影响凝血功能。此外 ，体外凝血测试并不 能代表发生在体内的凝血平衡，这可以解释为什么 许多 体 外 试 验 不 能 很 好 的预 测 肝 病 患 者 的 出血 倾 向[32 3。 在整个研究过程 巾，HES组 的血清淀粉酶水平 始终明显偏高。虽然被认为无临床意义，但它的升 高可以混淆急性胰腺炎的诊断，而在肝移植术后 3％ 的患者可能发生急性胰腺炎 。 此项研究有若干不足。我们没有使用新的敏感 标志物，如 N一乙酰一I3一D一氨基葡萄糖苷酶和 仅谷胱甘 肽转移酶来研究容量治疗对肾小管功能的影响。大 多数患者移植前的肾功能近似正常。我们无法推断 对移植前有严重肾损害的患者应用 HES 130／0．4是 否和应用 5％白蛋白一样安全。此外，我们亦未收集 长期后续的研究数据。 总之，围手术期使用 HES 130／0．4最大量到50 mI· ～ ·h。。不影响原位肝移植患者住院早期的肾 功能或转归。此外，HES在肝移植患者中的非‘肾性 安全值得进一步研究。 参 考 文 献 1．Schrier RW ．Decreased effective blood volum e in edem atous disorders：what does 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