混悬剂（药剂）

null第七节 混悬剂哈医大药剂教研室第七节 混悬剂第四章 液体制剂本节主要内容本节主要内容一、概述 二、混悬剂的物理稳定性（絮凝等） 三、混悬剂的稳定剂 四、混悬剂的制备 五、混悬剂的质量评定（F、絮凝度）第七节 混悬剂(suspensions)第七节 混悬剂(suspensions)一、概述 难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均相的液体制剂。·· 微粒一般在0.5~10µm之间， 热力学不稳定体系；动力学不稳定体系 分散介质大多为水1、制成混悬剂的条件：1、制成混悬剂的条件：①难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时 ②药物剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用时 ③两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时 ④为使药物产生缓释作用· ⑤毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂·2、质量要求：2、质量要求：药物化学性质稳定，含量应符合要求 粒子大小的要求· 粒子沉降速度慢，沉降后不易结块，轻摇后可迅速均匀分散· 有一定黏度· 外用混悬剂应易涂布·二、混悬剂的物理稳定性二、混悬剂的物理稳定性（一）混悬粒子的沉降速度  微粒沉降速度可按Stockes定律计算：    增加稳定性的主要方法：   1、增加粘度()、减小密度差(△) ：加入高分子助悬剂· 2、降低粒子粒径(r)：粉碎·（二）微粒的荷电与水化 电位离子反离子扩散层胶团边界滑动面胶粒吸附层胶核ξ电位Ψ电位（二）微粒的荷电与水化 ※（三）絮凝与反絮凝 ※（三）絮凝与反絮凝  F=S·L·  A  F为界面自由能的改变值， S·L为固液界面张力，  A为微粒总表面积的改变值。 混悬剂的-电势一般应控制在20~25mV范围内，使混悬剂恰好能产生絮凝作用，此时混悬剂粒子呈疏松的絮状聚集体。null·· （三）絮凝与反絮凝 絮凝(flocculation)： 向混悬剂中加入适当的电解质，使电位降低到 一定程度后，混悬剂中的微粒形成絮状聚集体的 过程称为絮凝，加入的电解质称絮凝剂。反絮凝： 向絮凝状态的混悬剂中加入电解质，使絮凝状态 变为非絮凝状态的这一过程称为反絮凝， 加入的电解质称为反絮凝剂。·絮凝混悬剂和反絮凝混悬剂性质对比絮凝混悬剂和反絮凝混悬剂性质对比null  DLVO理论：混悬剂的微粒间有静电斥力，同时也存在范德华引力。 V：位能 VT=VR+VA VT：微粒之间总位能。 VR：排斥力位能。 VA：吸引力位能。 当VR>VA时，不易聚集。 当VA略>VR时，可形成疏松的聚集体，振摇易分散。 当VA>>VR时，很快聚集在一起，不易再分散。 （四）结晶微粒的长大（四）结晶微粒的长大1、微粒均匀性： Ostwald Freundlich方程： 制备混悬剂时，除考虑粒径大小外，还应考虑其大小的一致性。· 2、转型：亚稳型药物 稳定型药物·（五）分散相的浓度和温度（五）分散相的浓度和温度1、分散相浓度： 浓度增加，·则混悬剂的稳定性降低。 2、温度的变化： 改变药物的溶解度和溶解速度；改变微粒的沉降速度、絮凝速度、沉降容积等； 降低温度：S减小； 冷冻可破坏混悬剂网状结构； 温度升高：粘度减小，从而使沉降速度加快； 可促进晶型转变等。※三、混悬剂的稳定剂※三、混悬剂的稳定剂 （一）助悬剂（suspending agents） （二）润湿剂（wetting agents） （三）絮凝剂与反絮凝剂 （flocculating agents and deflocculating agents）※三、混悬剂的稳定剂※三、混悬剂的稳定剂(一)助悬剂（suspending agents）系指能增加分散介质的黏度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂。·1.低分子助悬剂：如甘油、糖浆、山梨醇等。· 2.高分子助悬剂： ①天然助悬剂   ②半合成、合成助悬剂 ③硅皂土 ④触变胶（二）润湿剂(wetting agents)（二）润湿剂(wetting agents)定义：系指能增加难溶性药物微粒被水润湿的附加剂。· 作用： 降低药物微粒与分散介质之间的表面张力 增加疏水性药物的亲水性 有助于疏水性药物的润湿和分散。 （二）润湿剂(wetting agents)常用润湿剂： 表面活性剂类：如聚山梨酯、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯蓖麻油类、磷脂、泊洛沙姆等。 外用制剂多用肥皂及月桂醇硫酸钠。 内服制剂常用吐温类。HLB值7～9。 有机溶剂类：甘油、丙二醇、乙醇等（二）润湿剂(wetting agents)（三）絮凝剂与反絮凝剂（三）絮凝剂与反絮凝剂1、絮凝剂（flocculating agents）· 2、反絮凝剂（deflocculating agents）· 3、特点：同一电解质可因用量不同，既可是絮凝剂也可是反絮凝剂。 4、常用絮凝剂与反絮凝剂：枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐、磷酸盐及氯化物等。·（一）分散法（一）分散法定义：将粗颗粒的药物粉碎成符合混悬剂微粒要求的分散程度，再分散于分散介质中的方法。 方法：①亲水性药物：先粉碎再加液； ②疏水性药物：先加润湿剂，再加液研磨； ③质重、硬度大的药物：“水飞法”。 设备：大量生产用乳匀机、胶体磨等 小量制备用乳钵。·  四、混悬剂的制备： 加助悬剂的分散法  加助悬剂的分散法 步骤：药物+助悬剂→混合物+液体→加余量液体 举例：炉甘石洗液 处方：炉甘石　 15g 氧化锌　5.0g 　　 液体苯酚　0.5ml　 甘油　　5.0ml 　　　蒸馏水　　100ml 制法：取炉甘石，氧化锌置乳钵中，加甘油研成细糊状，加入液体苯酚及蒸馏水至全量即得。 null1. 物理凝集法(微粒结晶法) 药物+适当溶剂→热饱和溶液→另一种冷溶剂→析晶沉降物→混悬于分散介质中→即得。 如醋酸可的松滴眼剂：醋酸可的松+氯仿→汽油→析晶沉降物→滤过，真空干燥→混悬于水中→即得。（二）凝聚法null（二）凝聚法2.化学凝集法 两种或两种以上的化合物发生化学反应而生成不溶性的药物再分散于介质中而制成的混悬剂。 要点：化学反应稀溶液中进行；同时应急速搅拌。 ※处方分析实例：※处方分析实例：复方氢氧化铝混悬液： [处方]： Al(OH)3 4.0g 三硅酸镁 8.0g CMC-Na 0.16g Avicel RC 591 1.0g 苯甲酸钠 0.2g 羟苯甲酯 0.15g 柠檬香精 0.40 ml 蒸馏水 加至100ml [制法]：苯甲酸钠、羟苯甲酯溶于蒸馏水，加入CMC-Na制成胶浆，加入Al(OH)3、三硅酸镁研匀，加柠檬香精混匀即得。null[注释]：1、氢氧化铝： 2、三硅酸镁： 3、CMC-Na： 4、Avicel RC 591： 5、苯甲酸钠： 6、羟苯甲酯： 7、柠檬香精：矫味剂 8、蒸馏水：分散介质 复方硫磺洗剂：见P113主药，用于胃及十二指肠溃疡助悬剂（合成、半合成高分子化合物，用于助悬、分散）防腐剂null1、微粒大小的测定 2、沉降容积比(F)的测定※ 3、絮凝度()的测定 4、重新分散试验· 5、-电位的测定 6、流变学测定 五、评价混悬剂质量的方法null※2、沉降容积比(F)的测定 沉降容积比是指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比。 H0：沉降前混悬液的高度； H：沉降后沉降面的高度 F值在0～1之间，F愈大混悬剂就愈稳定··null =F/F∞=(V/V0)/(V∞/V0)=V/V∞ F为絮凝混悬剂的沉降容积比； F∞为去絮凝混悬剂的沉降容积比。 为由絮凝所引起的沉降物容积增加的倍数。   值愈大，絮凝效果愈好，混悬液的稳定性愈高。3、絮凝度()的测定 本节小结本节小结掌握：stokes公式、絮凝的概念与原理、混悬剂的稳定剂、沉降容积比、絮凝度等 熟悉：混悬剂的制成条件等 了解：混悬剂的其他质量评定等null