病理学——抗慢性心功能不全药

null第二十五章 抗慢性心功能不全药 第二十五章 抗慢性心功能不全药 null 定义： 多种病因所致的心脏泵血功能降低，以至在安静或一般轻微活动的情况下，不能有效的将静脉回流的血液充分排出，以满足全身组织代谢需要的一种病理生理状态及临床综合征。 也称为充血性心力衰竭。慢性心功能不全(CHF) (chronic cardiac insufficiency)null null 主要病理生理基础心排血量不足心脏收缩性收缩时的张力收缩 速度心脏负荷前负荷后负荷null 心肌收缩性降低：不同原因引起的心肌病变，如急性心肌梗塞、心肌炎、心肌病、 心肌肥厚等。 后负荷：心脏收缩时所克服的排血阻抗。 后负荷增加：主动脉瓣狭窄、肺动脉瓣狭 窄、高血压病、肺动脉高压。 前负荷：心室舒张时所承受的容量负荷。 前负荷增加：主动脉瓣或二尖瓣关闭不全所致的血液反流及全身性血容量增多。null 心脏的代偿机制在CHF早期，机体通过一系列的代偿机制使心肌收缩性增高，心率加快，和心肌肥大等使心输出量恢复正常，维持组织代谢需要，即心功能的代偿期。 但心脏的代偿功能是有限的，当心输出量的减少超过代偿的限度时，即为失代偿期，可现出一系列的临床症状。null 心功能不全者 ↓ 心肌收缩力、心输出量↓ ↓ 交感神经↑，迷走神经↓ ↓ 心率↑，心肌收缩力↑，外周阻力↑（代偿） ↓ 舒张期↓，心肌肥大，后负荷↑ （失代偿） ↓ 心输出量↓交感神经系统null肾素-血管紧张素系统肾素（Renin）: 血容量降低或β受体激动时由肾脏分泌。 血管紧张素II(AngiotensinII): 引起血管收缩、心肌肥厚、心脏重构。 醛固酮：减少尿量，增加血容量。 null 临床症状左心室负荷左心衰竭、心室输出量左心淤血、回心血量肺循环淤血呼吸困难、 咳嗽、肺水肿高血压、 二尖瓣关闭不全右心室负荷右心衰竭、心室输出量右心淤血、回心血量体循环淤血下肢水肿、内脏淤血肿大、腹腔积液等肺动脉高压null 心衰的表现 心衰的表现 　　　　　　　　　心肌收缩力↓ 　　　　　　　　　心输出量↓ 　　　心内残余血量↑　　　　　肾血流量↓ 　　　回心血量↓ 　　　　　　　　醛固酮↑ 　 　　　静脉压↑ 　　　　　　　 水钠潴留↑血容量↑ 左心淤血↑ 　　　　右心淤血↑ 肺循环淤血↑ 　　　体循环淤血↑ 　　　慢性心功能不全药物治疗慢性心功能不全药物治疗 增强心肌收缩力（降低前、后负荷）非强心苷类正性肌力强心苷减负荷药肾素-血管紧张素系统抑制药利尿药血管舒张药β1受体激动剂作用于β受体的药物β受体阻断药一、强心苷类药物一、强心苷类药物 紫花洋地黄毛花洋地黄null 1、强心苷口服吸收后可形成肝肠循环。 2、洋地黄毒苷在肝中代谢，肝药酶诱导剂可促进其代谢。 3、主要经肾排泄，老年人及肾功不全者易致中毒。【体内过程】[药理作用] [药理作用] 治疗量下，直接作用于心肌，加强心肌收缩性，加快心肌收缩速率，对正常心脏和已衰心脏都有效。 心肌收缩力加强→增加每搏输出量 心肌缩短速率提高→心动周期的收缩期缩短、舒张期延长，有利于静脉回流和增加每搏输出量。1、正性肌力作用null 增加心功能不全患者的心输出量，而不增加正常人的心输出量。 原因：心功能不全者 ↓ 心肌收缩力、心输出量↓↑ ↓ 交感神经张力↑↓ ↓ 外周阻力↑↓ ↓ 心输出量↓↑正常人 ↓ 收缩血管 ↓ 提高外周阻力 ↓ 限制心输出 量的增加null [作用机制] 与增加心肌细胞内Ca2+含量有关。null [作用机制] 与增加心肌细胞内Ca2+含量有关。2、负性频率作用增敏压力感受器增强窦房结对乙酰 胆碱的敏感性 2、负性频率作用心功能不全 ↓ 心肌收缩力、心输出量↓↑ ↓ 交感神经张力↑↓ 迷走神经活性↑ ↓ 心率↑↓ ↓ 心输出量↓↑强心苷null 强心苷减慢心率是其治疗心功能不全的又一药效基础。 心率减慢可延长舒张期，增加静脉回流，有利于提高心输出量，也使心脏获得更多的冠脉供血。3、对心肌电生理特性的影响 3、对心肌电生理特性的影响○治疗量反射性增强迷走神经活性，促进K+ 外流，降低自律性，抑制Ca2+内流，减慢传导，缩短有效不应期。 窦房结：降低自律性。 房室结：减慢房室传导速度，被阿托品阻断。 心房肌：降低自律性，有效不应期缩短。null 中毒量 ○浦肯野纤维：抑制Na＋-K＋-ATP酶，细胞内失钾,减少最大舒张电位负值，升高自律性，并使慢钙通道激活，触发迟后除极，导致自律性升高。 ○房室结：抑制Na＋-K＋-ATP酶, 细胞内失钾,减少最大舒张电位负值，减慢房室结传导，此作用不被阿托品阻断。 4、对心电图的影响4、对心电图的影响T波低平 甚至倒置 S-T段下降 呈鱼钩状 动作电位2相缩短 P-R间期延长 房室传导减慢 Q-T间期缩短 ERP和APD缩短 P-P间期延长 窦性心率减慢5、其他5、其他 治疗量:直接抑制交感神经活性，降低NA水平； 增强迷走神经活性，间接降低交感神 经张力。 中毒量:通过中枢和外周作用升高交感神经活 性引起中枢兴奋。 对神经系统的影响null 降低肾素水平，减少血管紧张素II的分泌，降低外周血管阻力和醛固酮分泌，降低心脏负荷。 收缩血管，使外周阻力增加，但对心衰患者， 使外阻力不变或减少。 对心衰患者有利尿作用，主要是由于增加心输出量。还能抑制肾小管Na+-K+-ATP酶，抑制Na+重吸收，排钠利尿。null ①对心瓣膜病、先天性心脏病、动脉硬化及高血压引起的CHF效果良好。 ②对伴有房颤及心室率过快者疗效最好。 ③继发于甲亢，严重贫血，VB1缺乏等疾病的CHF效果较差。 ④继发于肺源性心脏病,严重心肌损伤或活动性心肌炎疗效不佳。[临床应用] 1、慢性心功能不全（CHF）null ⑤伴有机械性阻塞的CHF(缩窄性心包炎,严重二尖瓣狭窄，心包积液）几乎无效。 2、某些心律失常 ①心房纤颤：心房肌发生细微而不规则的纤维 性颤动。400-600次/分 ②心房扑动：快速而规则的心房异位节律， 250-430次/分null 房颤： 心房过多冲动传导至心室 心室率过快泵血功能↓强心苷迷走兴奋↑房室结传导↓心室率过快泵血功能↓强心苷心房ERP↓扑动变颤动房扑： 心房扑动更易传导至心室 null ③阵发性室上性心动过速：增强迷走神经兴奋性，降低心房自律细胞的自律性，中止室上性心动过速。 对室性心动过速不宜用强心苷，因可引起心室纤颤。 不良反应不良反应 治疗安全范围小，一般治疗量已接近中毒量的60% 1.胃肠道反应 较常见，较早出现，腹泻，恶心，呕吐，剧烈呕吐可因失钾而促进中毒。 2.中枢神经系统反应 眩晕，头痛，疲倦，失眠，谵妄等；视觉异常(黄视、绿视、视物模糊等）为中毒先兆，停药指征之一,与强心苷在视网膜分布较多有关.null 3.心脏毒性反应：（最严重毒性反应） ①快速性心律失常：室性早搏及房性、房室结性或室性心动过速，甚至室颤。室性心动过速为停药指征之一。 ②房室传导阻滞 ③窦性心动过缓：降低窦房结自律性所致，心率降至60次/分以下，作为停药指征之一。null 注意诱发因素—低血钾、高血钙、低血镁、心肌缺氧等。 警惕中毒先兆：一定次数的室性早搏、窦性心律过缓（低于60次/分）及视觉异常等。 快速型心律失常—及时补钾 重症快速型心律失常—苯妥英钠救治 严重室性心动过速和室颤—利多卡因 缓慢型心律失常—阿托品中毒防治null 给药方法1、全效量后再用维持量——为强心苷经典的给药方法，此法显效快，但易致强心苷中毒，临床已少用。 2、每日维持量法 对病情不急CHF，目前倾向小剂量维持疗法，可减少中毒发生率。 如地高辛每日0.25㎎（0.125-0.375㎎），6-7日达稳定有效的血药浓度。null 奎尼丁、胺碘酮、钙拮抗药等能使地高辛血药浓度提高，合用时应减量。 拟肾上腺素药可提高心肌自律性，使心肌对强心苷的敏感性增高，而导致强心苷中毒。 排钾利尿药可致低血钾而加重强心苷中毒。【药物相互作用】二、非强心苷类正性肌力药二、非强心苷类正性肌力药 氨力农 增加心肌收缩力、舒张血管，增加冠脉流量、心输出量和肾血流量，降低右心房压和外周阻力。 主要用于治疗严重及对强心苷和利尿药不敏感的心功能不全。 不良反应发生率很高，如心律失常、低血压、胃肠道反应等。 还有米力农、左西孟旦 非强心苷类正性肌力药作用机制非强心苷类正性肌力药作用机制 氨力农、米力农磷酸二酯酶cAMP激活蛋白激酶(PKA)磷酸化相应蛋白发挥正性肌力5′-cAMP三、作用于β受体的药物 β受体激动剂－多巴酚丁胺(dobutamine) 三、作用于β受体的药物 β受体激动剂－多巴酚丁胺(dobutamine)主要激动心脏的β1受体，增强心肌收缩性和心脏指数，增加心输出量，但影响心率不明显。对血管β2受体也有一定激动作用，能降低外周阻力，减轻心脏后负荷。 可用于对强心苷反应不佳的心功能不全患者。 剂量大可引起血压升高，心率加快，有可能因增加心肌耗氧量而诱发心绞痛和心律失常。受体阻断药-卡维地洛、拉贝洛尔受体阻断药-卡维地洛、拉贝洛尔 使受体上调，增加心肌对激动剂的敏感性 降低RAS的活性，使血管扩张，减轻水钠潴留，降低前后负荷。 减慢心率，延长心室充盈时间，改善心肌供氧。 限用于常规治疗无效或合并高血压、心律失常、冠心病等，须谨慎用药。四、减负荷药四、减负荷药 血管紧张素Ⅰ转化酶抑制剂 卡托普利、依那普利等 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 氯沙坦、颉沙坦、厄贝沙坦等 1、肾素-血管紧张素系统抑制药血管紧张素I转化 酶抑制剂（ACEI） 卡托普利 血管紧张素II受体(AT1受体)阻断剂 氯沙坦肾素-血管紧张素系统抑制药血管紧张素I转化 酶抑制剂（ACEI） 卡托普利 血管紧张素II受体(AT1受体)阻断剂 氯沙坦null致心肌肥厚、 促生长、 原癌基因表达 AT1受体ACE血管紧张素原血管紧张素Ⅰ血管紧张素Ⅱ肾素醛固酮↑致心肌肥厚、 纤维化、 心脏重构 ACEIAT1受体 拮抗药缓激肽失活肽ACE血管收缩血压↑保钠排钾 血容量↑血管舒张血压↓利尿null 2、利尿药 促进体内潴留的水、钠排出，减少血容量和回心血量，减轻心脏前负荷，改善心功能，增加心排出量，因而缓解体循环充血、肺淤血。 增加钠排出，降低血管壁中钠含量，减少Na+-Ca2+交换，降低血管收缩性，降低后负荷。 治疗慢性心功能不全的常规辅助药，主要用于轻度和中度心功能不全的患者，尤其是前负荷升高且易发生强心苷中毒的病例。 3、血管扩张药:降低前、后负荷3、血管扩张药:降低前、后负荷 辅助用药，主要用于对正性肌力药和利尿药治疗无 效的难治患者。肺静脉压升高硝酸酯类 扩张静脉外周阻力升高左心前负荷↑↓左心后负荷↑↓肼曲嗪 扩张小动脉哌唑嗪卡托普利 扩张动、静脉null以往认为慢性心衰基础是由于各种心脏病引起的心肌收缩力的损害，造成单独的血流动力学改变，而现在明确神经体液激素紊乱和心室重塑是心衰最主要的病理机制。 90年代中叶起慢性心力衰竭药物治疗已从过去的老三样（利尿剂、洋地黄、ACEI）发展为新五样，即前三种加上β阻滞剂和醛固酮拮抗剂，而治疗的重点是阻滞神经内分泌的种种“代偿”机制。