米格列奈合成方法研究

化工中间体 Chemical Intermediate 2009年第01期 医药．农药 米格列奈合成方法研究 张永亮 鲁正熹 王亚楼 (中国药科大学 药物化学教研室，江苏 南京 210009) 摘要：综述了近年来米格列奈合成方法的研究进展，将米格列奈的合成方法分为不对称合成法、化学拆分法和手性源法．并对 各个方法 的优缺点和前景进行了比较 。 关键词：米格列奈：合成 中图分类号：TQ413．5 文献标识码：A 文章编号：1672—8114(2009)01—0020—07 米格列 奈 (mitiglinide calcium)．化学 名为双 f2s1—2一苄基 一3一(cis-六氢 异吲哚 啉一2一羰基 )一丙 酸一钙二水 合物 ．是 由 日本 Kisseif桔 生)制药 公 司 研制的 ATP依赖型钾离子通道阻滞剂．2004年首 次在 日本上市 ．临床用于治疗 2型糖尿病_1_ 米 格列奈钙的作用机制类似磺酰脲．但起效速度更 快 ．且半衰期短．既有利于降低糖尿病患者的餐后 血糖 ．又可避免持续降糖引发的血糖过低l 3l。 。 ＼，． )Ca2+‘ 。 l 图 1 米 格 列 奈 的 化 学 结 构 式 具有酰胺结 构 的米格 列奈合 成过程 中关键 的 步骤是双f2s)一2一苄基一3一(cis一六 氢异 吲哚啉一2一 羰 基 )一丙 酸结 构 中 0【位 手性碳 原子 的引入 ．根据 仅位手性碳原子引入方法的不同可以将米格列奈 的合成方法分为三种 ：1不对称合成法 ；2化学拆 分法 ：3手性源法 1 不对称合成法 1．1 不对称催化法 该法主要通过氢化过程中的不对称催化得到 作者简介：张永亮(1983一)，男，硕士研究生。 通讯联系人 选择性的光学异构体 丁二酸二 乙酯与苯 甲醛 经 Stobbe缩合 、水解 后得 到亚苄 基丁二酸 1．1先脱水成酸酐 ．与顺一八 氢异吲哚缩合后得到 2．2在不对称氢化催化剂 Ru／(2S．4S1一N一丁氧 羰 基一4一二 苯 基磷 基 甲基 吡 啶烷或 Ru／(S。S)BPPM 的作用下得到光学异构体 3．再经成盐可 以得到米格列奈『4_ 此路线 中从 2制备 3的过程 中．2在不对称 氢 化催 化剂 Ru／(2S．4S1一N一丁氧羰 基一4一二 苯基 磷基甲基吡啶烷或 Ru／(s，S)BPPM的作用下和(R) 一 仅一甲基苄胺反应制得 3．所用催化剂价格昂贵． 不易制备 ．而且无法回收利用 ．使整个路线的成本 较高f7I 1。 1．2 手性辅剂诱导法 此方法利用 手性辅助剂 诱导不 对称烷基化 反 应 的发生 ．然后水 解脱去手性 辅助剂得到具有 光 学活性的中间体．同时回收手性辅助剂。从而避免 了反应过程中的拆分 ．提高了收率 ．简化了反应过 程 根据所用手性辅助剂的不同将此方法分为两 类 。 1．2．1D—f+1一樟脑 内磺酰胺作 为手性辅 助剂在 NaH或 CH CN中与过量的 3一苯基一丙酰氯反应得 到 4．4在碱中形成的烯醇式结构与 2一溴一乙酸异 丁酯发生不 对称烷 基化反应 得到 5．5水 解得到 6 后与顺式全氢异吲哚反应得到 7．7也可以由5与 N一(2一溴一乙酰基)一顺式全氢异吲哚直接反应得 到 ．7在氢氧化锂催化条件下水解得到具有光学 活性的羧酸 3．然后与氯化钙成盐得到米格列奈． 同时 D—f+1一樟脑内磺酰胺得到了回收【9_ 第Ol期 米格列奈合成方法研究 17· H 0 八 ／、r，o ¨ O H2 chiral Rh cataly st ＼／／ H0 H 3 0 h OO。 H Ac90 __________’ ■‘ CaCb 图 2不 对 称 催化 法 H ／{、、／ H 2 C0OH ‘l 广 ．卜 0 ． n Ph／ 八 BrlOLi／Bn THF 0 + H 图 3 手性 辅 助 剂诱 导 法 1．2．1 0 0 1)LDA．THF．78。C 2)BrCH2c OO—t—Bu 叫 埠 图 4 手性辅助剂诱导法 1．2．2 该方法 以廉价易得 的 D一(+)一樟脑 内磺酰胺 作为手性辅助剂．在对烯醇化的 4烷基化后脱去 O O ＼ Ph o i—BUOCoCI H 0 9 手 性辅 助剂 后得 到光学 活性 的羧 酸 3．由于烷 基 化反应 的高度选 择性 ．使得该法的收率达到 了 化工中间体 Chemical Intermediate 2009年第O1期 57％．光学异构体纯度大于99％【lo-11]，D—f+)一樟脑 内磺酰胺可以循环使用 ．节约了成本 ．所以该法适 用于大规模的工业生产 1．2．2(5R)一3．3，5一三 甲基 四氢 化吡 咯一2一酮 作为手性辅 剂 ．在叔 丁基 锂 的催 化下和 3一苯基丙 酰氯缩合得到 8．8在二异丙基胺基锂和溴乙酸乙 酯作用下得 到 9．9与苯 甲醇反应 得 到 10．然 后在 三氟 乙酸作用 下脱去叔 丁基 得到 11．1l与顺 式全 氢异吲哚反应后 还原再与氯 化钙成盐得 到米格列 奈I1 2】。 该方法 利用五元环 的空间作 用 ．在反 应过程 中诱导光学活性的产生 ．但操作复杂 ．锂试剂价格 昂贵．操作条件苛刻．而且拆分产物的光学纯度需 要进一步研究．所以不适合工业生产 O ／＼ 。、／／ ¨ 0 — — — — — — ' 0 H2N—J＼ H0 H 0 1 3 O H0 O 2 化 学拆分法 该法主要是通过合成过程中的化学拆分获得 手性中心．根据原料和拆分步骤的不同可以分为 三类 。 2．1 以丁二酸二 乙酯和苯 甲醛 为原料 ．在 乙醇 钠溶液中发生 stobbe缩合．再水解得亚苄基丁二 酸 12．12经催 化氢化 得到混 旋 的 2一苄基 丁二 酸． 然后经(R)一1一苯基乙胺或其他手性胺拆分。得fS) 一 2一苄基丁二酸 13 所用原料价 格低廉 ．但 首步 Stobbe缩合反应 杂质 多 ．产物难 以分离提纯 ．为了提高 Stobbe缩合 反应的收率．尝试以丁二酸酐代替丁二酸二乙酯 ． 以 ZnCI，／三乙胺代替乙醇钠溶液催化反应 ．产物 NaO H HO 图 5 (S)一2一苄基丁二酸的合成 O - - - - - - - - - - H H H H 图 6 化 学拆分 法 2．1。1 较 单一 ．收率 也有 明显 提高 ，H]，或 者在 纯化fS1— 2一苄基丁二酸时用苯和环己烷的混合溶液对样品 进行搅拌．代替文献报道的乙醇和水进行重结晶， 使该 步收率 由文献报道 的 67．5％提 高到 80．2％ ll5] 无论用手性醇还是手性胺对混旋 2一苄基丁二 酸进行拆分．产率都很低 ，难以应用于工业生产。 H O H 9 — - · - · - - - - -I■r Pd／C HO aCI2 O 根据 2一(S)一苄基一4一氧代一4一(顺式全氢异 吲哚一2一基)丁酸 14合成步骤的不同可以将这种 方法分 为三种 2．1．1 fS1—2一苄 基丁二 酸 13在 乙酸酐作用下 生成 2一苄基丁二 酸酐．酸酐 和顺 式全氢异 吲哚反 应后 和氯化钙成盐制得米格列奈ll6】 第 Ol期 米格列奈合成方法研究 2．1．2(S)一2一苄基T-酸 l3在咪唑、三乙胺作 用下与顺式全氢异吲哚反应得 到 2一(S)一苄基一 4一氧代一4一(顺式全氢异吲哚一2一基)丁酸 14，再 与苯 甲醇或者苄基溴生成相应的酯 ．然后与氯化 钙反应，得到米格列奈【l7】。 H O C C H 一 O 2．1．3(S)一2一苄基Tz酸 l3与氯化亚砜反应 得到(S)一2一苄基丁二酰氯 ，然后与对硝基苯酚反 应得到相应的酯 ，顺式全氢异吲哚与(S)一2一苄基 丁二酸酯结构中的对硝基苯酚发生交换得到相应 的叔酰胺 ．然后用 甲醇进行酯交换反应得到 2一 图 8 化学拆分法 2．1．3 (S)一苄基一4一氧代一4一(顺式全氢异吲哚一2一基) 丁 酸 甲酯 ．再 与氢 氧化钠 反应后 钙化成 盐得 到米 格列奈【 引。 2．2合成过程是通过化学拆分方法先制得fS1 — 2一苄基丁二酸或其酯类 』l8】。再合成米格列奈．或 者通过外消旋米格列奈手性试剂衍生化．再柱层 析分离制得具有光学活性的米格列奈 【 。该方法 虽然避免了反应过程中手性拆分 ．简化了反应过 程，但原料均为手性化合物 ，其价格昂贵、不易购 买．合成也很困难．而且通过化学拆分法得到的 R N 异 构体无法 利用[2Ol 2．3以苯 甲醛和丁二酸二乙酯为原料．缩合得 到亚苄基 丁二 酸酐 ．亚 苄基 丁二酸酐 与顺式全 氢 异吲哚反应成酰胺后催化加氢得到 2一苄基一4一氧 代一4一(顺式全氢异吲哚一2一基)丁酸 15，15和手 性拆分剂 fS1一N一苄基一扁桃酸酰胺在二环己基碳 二亚胺 (DCC)中酯化得到 16．再用色谱柱纯化可 以得到 2一(S)一苄基一4一氧代一4一(顺式全氢异吲 哚一2一基 )丁酸 l4．然后与氯化钙反应成盐得到米 格列奈。但无论 DCC还是fS1一N一苄基一扁桃酸酰 一 化工中间体 Chemical Intermediate 2009年第O1期 胺都价格昂贵．利用色谱柱进行纯化同样难以用 于工业 生产14,6l。 H 0 2．4 该法以顺式全氢异吲哚在三乙胺中酰化 得到 l7，l7与 2一苄基一l，3一丙二酸二乙酯缩合得 0 0 。 H(】 、 r，⋯ 一 H1 — — — — — r Pd／C H H H H 图 9化学拆分 法 2．2 P“ ~ COOH 、 。H 14 oH N H H H． H H O O 。 ＼ 人 一 Ca2+．2H20 O ／ i 图 10化学拆分法 2．3 到 18．18脱羧得到外消旋的羧酸 15．15酯化得到 19．19经 O／．一胰凝乳蛋 白酶拆分得到立体异构的 羧酸 ，然后与氯化钙成盐得到米格列奈[5,2O】。该法 产率达到了 28．5％．光学异构体 的纯度达到到 99．2％_211。 H H 0 H NaOH - · - - - - - - - - - - H(1l O Ph 。。H 3 手性源法 以 L一苯丙氨酸为原料并 由其提供米格列奈 H 第 Ol期 米格列奈合成方法研究 中的手性碳原子 ，通过重氮化得到(S)一2一氯苯丙 酸，然后与活泼亚甲基化合物缩合得到(S)一2一苄 基 丁二 酸 ，(S)一2一苄 基 丁二 酸成 酸酐后 与和顺 式 全氢 异吲哚反应 制得米格 列奈 。 H H H SOCk — — — — — — — — EtOH aCH 0a CH2Cl2厄 t3N 2Et Et 18 ／Ph H 0 r， H 本方法工艺条件温和．产品光学纯度高以 L一 2一苯丙氨酸计，反应总收率达到 34％，光学纯度 大于 99．5％，原料成本较低 ，便于工业化生产 。 一 H 17 1．20％ NaOH／ EtOH — — — — — — — — -卜 2．Heat CaCI2 — — — — — — — — — H Q O C1 CO，Et ， ‘ Ph厂 o2E EtO Na／EtOAc 1．一Chymotrypsin 2．EcOH o— l1 O ‘l ＼ Ca2+ ．2H2O ) ／2 ．? 图 11 化学拆分 法 2．4 H O r一，Ph 15 H H ， Ph O ／三＼c 图 12手性源法 4 总结 由于国内尚无米格列奈的生产 ．所 以米格列 奈的市场前景非常广阔．目前对于其合成方法的 研究集中于化学拆分法，这种方法研究较为成熟 ， +l2H2o 虽然 已有相关专利公开 [6A1,22]，但仍存在拆分困 难、产率低、成本较高等缺点 ，能否大规模应用于 用于工业化生产仍取决于所用拆分剂的性能和成 本；手性源法虽然避免了拆分过程 ，但原料价格昂 化工中间体 Chemical Intermediate 2009年第 O1期 贵也难合成 ．其工业用途受到了极大限制 ：不对称 催化法所用催化剂价格昂贵，成本较高：手性辅助 剂诱导法应用于米格列奈的合成 ．避免了合成过 程 中的手性拆分 ．大大提高 了产率 ．而且手性辅 剂 可以得到回收．降低了生产成本 ．但能否应用于工 业化生产需要 进一步的研究 参考文献 ： 【1】陈小勇，彭润涛，江宇，等．治疗糖尿病新药米格列奈[J]．中国 医药情报，2004，10(2)：28—31． [2】牛晓方，郭瑞 臣 ．新型 Ⅱ型糖尿病治疗 药—— 米格列奈 [J】．齐鲁药师，2007，(11)：700—701． [3] Yasuhiro S，Tohru G， Tadao S， et a1． The effects of mitiglinide KAD-1229，a new anti 2 diabetic drug，on ATP2 sensitive K channels and insulin secretion： comparison with the suffonylureas and nateglinide[J]．Eur J Pharmacol，2001， 431(1)：119—125． [4]Yamaguchi T，Yanagi T，Hokari H，et a1．Preparation of optically active succinic acid derivatives [J]． Chem Pharm Bull，1997，45(9)：1518—1520． [5】周明伟 ，徐麟 ，陈春 ，肖元晶．抗糖尿病新药 MTL的合成研 究[J]．华东师范大学学报(自然科学版)，2004，3：138—141． [6]郑时才 ，陆伟敏，吴东晶 ，许文义．一种用于治疗糖尿病 的药 物合成工艺及其在制剂上的应用[P]．CN：1830961，2006． [7] Lucouve J P，Fugier C，Souvie J C．Method for preparing a substd Perydroisoindole[P]．WO：9901430，1999． [8]Jean—Pierce Lecouve，et a1．Method for preparing a substituted perhydroisoindole[P】．US：6133454，2000． [9]Jian Chao Liu，Yu She Yang，Ru Yun ji．A Convenient Method for the Asymmetric Synthesis of KAD一1229[J]． Chinese Chemical Letters，2005，16(4)：430—432． Development in Synthetic Methods of Mitiglinide 收 稿 日期 ：2008．11．07 Zhang Yongliang Lu Zhengxi Wang Yalou (Department of Medicinal Chemistry，China Pharmaceutical University，Nanjing 210009，China) Abstract：Mitiglinide has been synthesized by several related methods which involve optical resolution，asymmetric synthesis and diasteroselective alkylation using chiral auxiliary．The advantage and disadvantage of the different synthetic methods were summarized and discussed， And their perspective were also discussed． Keywords：mitiglinide calcium，synthesis，synthetic method 晶牛集团晶核新材入选首批自主创新产品 近 日．河北省科 学技术厅 发布 了“省 首批 自主 创新产 品名单 ”．由国家级高新技 术企业和 国家级 知识产权试点单位 自主研发的“晶核新材”榜上有 名 ．同时收入政府采 购 自主创新 产品 。在政 府 采购 、重大工程采购等财政性资金采购中优先购 买 ．并享有政府首购或订购等优惠政策。晶核新材 是晶牛集团研发的由多种晶体材料组成的复相型 新材料．填补世界空白．获第十七届全国发明展览 会银奖 ．系列产品中的晶核冲渣沟和复合耐磨防 腐管获国家专利。产品具有耐磨 、耐高温、耐腐蚀、 抗冲击、易安装 、使用寿命长等特点 ，已被广泛应 用 于煤炭 、钢铁 、电力 、化工 、冶金等行业 。该产 品 不 仅可为企业大大节省材 料费用 、 费用 ，同时 大幅降低了使用企业的设备更新周期与设备维修 费用 ，取得 了良好 的经济效益 和社会 效益。 东盟双酚 A和环氧氯丙烷进 口关税下调为零 海关总署第 2008年第 98号公告 ．经国务院 批准，(2009年关税实施》自2009年 1月 1日 起实施。其中。根据中国一东盟 自由贸易协定：对 原产于新加坡 、泰国等东盟十国的 BPAf税则号 ： 29072300)与 ECH(税 则 号 ：29103000)进 口关 税 下 调为零