ICU 中的高氨血症

115www.chestjournal.org.cn CHEST 中文版　2008年 2月　第 5卷　第 2期 CHEST 综 述中文版 ICU中的高氨血症 Alison S. Clay, MD, FCCP; and Bryan E. Hainline, MD ICU患者氨水平急剧升高可以出现脑病的表现，并且可能迅速进展为脑疝。为了挽救患 者的生命， 就需要迅速处理颅内高压和降低氨水平。 如果高氨血症不是由肝功衰竭所引起 的，那么应该在确定病因之前就开始处理潜在的代谢紊乱。本文阐述了氨的代谢及其对脑组 织的影响、 高氨血症的原因以及成人患者先天性代谢缺陷的诊断。 关键词 成人 (adult); 氨 (ammonia); 高氨血症 (hyperammonemia); 先天性代谢缺陷 (inborn error of metabolism); 全胃肠外营养 (total parenteral nutrition); 尿素循环障碍 (urea cycle disorder) 缩略语 AS S = ar g in i n osu cc i n a t e syn t h e t a se ; CP S = ca r bam ylp h osp h a t e syn t h e t a s e ; HHH = hyperammonemia-hyperornithinemia-homocitru llinu ria; ICH=intracranial hypertension; IEM = inborn error of metabolism; IHA = idiopathic hyperammonemia; NAGS = N-acetyl glutamine synthetase; OTC = ornithine transcarbamylase; TPN = total parenteral nutrition; UCD = urea cycle dis- order 急性高氨血症患者的患病率和病死率都很可观， 在 ICU中也经常可以遇到。与许多其他在 ICU中接 受治疗的患者一样， 首要任务是采取治疗措施稳定 病情， 而不是诊断病因。 脑水肿和颅内高压必须 进行紧急处理， 同时促进氨的排除。 如果产生高 氨血症的原因并非是急性肝功衰竭，那么就必须考 虑一些少见的因素， 如某些药物的不良反应、 感 染或潜在的代谢紊乱。 诊断病因有时可能需要几 天， 甚至几个月的时间， 特别是对于先天性代谢 缺陷 (IEM)的患者而言。 氨的代谢过程及其对代谢的影响 为了更好地理解急性高氨血症的后果及其诊断和 治疗， 我们有必要先来回顾一下氨的产生、 代谢 和排泄途径。 氨的产生 氨的代谢主要有 5个器官参与 ——肠道、 肾 脏、 肌肉、 肝脏和脑 (图 1)。 氨主要产生于肠道， 但也在肾脏和肌肉中产生。 在胃肠道中， 氨是蛋 116 综 述 From the Department of Surgery (Dr. Clay), Duke University School of Medicine, Durham, NC; and the Division of Clinical Biochemical Genetics (Dr. Hainline), Department of Medical and Molecular Genetics, Indiana University School of Medicine, Bloomington, IN. Correspondence to: Alison S. Clay, MD, FCCP, Department of Surgery and Medicine, Duke University Medical Center, Box 2945, Durham, NC 27710; e-mail: alison.clay@duke.edu 白消化[1]和细菌代谢[2]的副产品。 而在肾脏中， 氨 对于处理酸性物质则是必需的。铵是由谷氨酰胺在 近端小管中合成的， 最终在髓间质中浓缩[3]，其或 被释放入体循环， 或被用于协助质子排泄。 肾脏 的产氨情况始终处于动态变化之中，肾脏的酸碱状 态变化以及胃肠道出血都会对其产生影响[4，5]。 此 外，骨骼肌也可以产生氨，一般常见于癫 发作或 剧烈运动时[1 ]。 氨的降解 氨的降解主要由肝脏负责。 静脉中的氨 (由内 脏循环中的蛋白消化过程以及外周肌肉组织所产生) 通过尿素循环而代谢为尿素 (图2)。有几种酶是尿素 循环所必需的， 包括限速酶氨甲酰基磷酸合成酶 (CPS)、 鸟氨酸转氨甲酰酶 (OTC)、 精氨酰琥珀酸 合成酶 (ASS)、 精氨酰琥珀酸裂解酶和精氨酸酶。 精氨酸是尿素循环所必需的，当饮食摄入氮不足或 尿素循环有缺陷时， 其似乎也成为了必需氨基酸。 由于静脉中氨的水平仅限于在局部波动，而肝脏对 氨的代谢能力也很强，所以动脉中的氨水平通常与 静脉中的氨水平无关[6～9]。 当氨产生过多或肝脏不能正常代谢氨，从而导 致肝脏代谢氨的能力超载时，就需要依赖肾脏、肌 肉和脑来消除氨。 在高氨血症时， 肾脏减少氨的 产生， 同时增加尿氨的排泄[4，10]。 肌肉[4～6，11，12] 和脑将多余的氨代谢为谷氨酰胺[1，11～13]。 这一过程 将付出巨大的生理性代价， 特别是对于脑组织而 言， 过多的谷氨酰胺会破坏神经元和星形胶质细胞 的共生关系。 在正常的生理条件下，星形胶质细胞为其附近 的神经元提供 5’- 三磷酸腺苷、 谷氨酰胺和胆固 醇。 神经元将谷氨酰胺代谢为谷氨酸盐， 后者是 激活N-甲基 -D-天门冬氨酸受体的神经递质。 谷 氨酸盐被释放到突触之后，被星形胶质细胞再循环 转化为谷氨酰胺， 从而实现了谷氨酸盐和谷氨酰胺 的功能分区。 当脑内氨水平急剧升高时， 星形胶 质细胞和神经元的功能都受到影响。星形胶质细胞 迅速将氨代谢为谷氨酰胺，但是继而细胞内渗透压 的升高导致其出现肿胀和破坏[1，11～13]。 星形胶质细 胞同时还释放炎性细胞因子，包括肿瘤坏死因子-α、 白介素-1、 6和干扰素[13]。 此外， 氧化应激和亚 硝基化应激也通过凋亡途径破坏星形胶质细胞[12]。 在剩余的星形胶质细胞中， 由氨介导的对 α- 酮戊 二酸脱氢酶的抑制和对参与谷氨酰胺合成的羧酸的 排空都干扰了 Kr ebs 循环[ 1，1 1，13，1 4 ]。 5’- 三磷 酸腺苷和尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸 (还原型) 生成减 少 [1，11，13，14 ]， 而尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸 (氧化 型) 生成的增加有助于丙酮酸盐代谢为乳酸盐[ 1 5 ]。 星形胶质细胞和脑组织内的乳酸盐水平升高[13]。星 形胶质细胞中谷氨酸盐受体表达的降低导致谷氨酸 盐浓度的升高[1，11～14]， 从而可能诱发癫 。 脑血 流量的增加 [1，12 ]以及脑内有效自身调节作用的下 降[12，13]， 都可能促使脑水肿和颅内高压 (ICH) 的发 生[ 1 ]。 脑水肿和脑疝 (以及癫 发作)在急性高氨血症 时也并非经常发生， 一般而言， 通常在动脉氨 ＞ 200 µmol / L时才会出现[12，13]。急性高氨血症对脑 组织的各种影响主要与氨水平的升高、谷氨酰胺的 增加以及谷氨酰胺对脑组织的作用有关。对于慢性 高氨血症的患者，更多的氨被肌肉和肝－内脏床所 代谢[7]。 氨对脑组织的慢性影响较小， 原因如下： 渗透压的升高较慢；N-甲基-D-天门冬氨酸受体下 调， 从而减少了谷氨酸盐产生的神经兴奋性[11，14]； 氨对神经抑制性 γ-氨基丁酸受体的影响更显著[13]。 尽管静脉、动脉和脑组织中氨的水平通常并不 117www.chestjournal.org.cn CHEST 中文版　2008年 2月　第 5卷　第 2期 相关， 但在急性高氨血症时却是例外。 对于暴发 性肝功能衰竭的患者，其静脉与动脉中氨的水平是 相关的[9]。 此外， 动脉中氨的水平可以用来预测脑 内的情况， 因为暴发性肝功能衰竭的患者， 其动 脉氨水平与谷氨酰胺的水平相关，而后者与 ICH的 发生有关 [ 7，9，1 6，1 7 ]。 高氨血症的处理 有些治疗措施适用于所有的高氨血症患者，而 有些措施仅适用于 IEM相关的高氨血症 (表 1)。一 尿素 循环 尿素 氨 门静脉 肠道 肌肉 摄入蛋白 细菌过度繁殖 尿素 铵 运动 癫 发作 氨，氨基酸 A B 肠道肌肉 蛋白质摄入 门静脉 氨 氨 氨 铵谷氨酰胺 谷氨酰胺 氨，氨基酸 产氨 氨的产生与 尿素合成 肝功失调或尿素循环 障碍时氨的代谢 图 1 参与氨代谢的器官 尿素 鸟氨酸 鸟氨酸转氨甲酰酶 精氨酰琥珀酸合成酶 瓜氨酸 精氨酰琥珀酸 精氨酰琥珀酸裂解酶 精氨酸酶 限速步骤 天冬氨酸 丙氨酸 氨甲酰磷酸 NH3 氨甲酰磷酸合成酶 甘氨酸和谷氨酰胺 图 2 尿素循环 般以经验治疗为主，因为IEM的确诊往往需要几周 甚至几个月。 对于所有的患者， 初始治疗的重点都是控制 ICH， 因为这与病死率密切相关[18]。 通常成人患者 出现高氨血症时， 会导致脑水肿、 脑代谢下降以 及脑血流增加。 因此减少脑水肿和脑血流量对于这 些患者而言是必需的[18]。然而有些患者的脑血流量 本身已经降低了， 因此应避免对其再应用降低脑血 流量和脑灌注压的药物[18]。但是安置颅内压监测也 可能产生并发症[19]， 而且需要一定经验。 鉴于脑 血流量的动态变化情况，究竟什么样的策略才是最 合适的， 至今仍有争议。 低温治疗[12，18，20]可以消除氨代谢所产生的多 种影响， 具体如下： 减少自由基的产生[13]、 星形 胶质细胞肿胀和炎症反应；同时改善脑血流及其自 身调节作用。 低温也可以减缓蛋白质分解， 减少 细菌和肾脏产氨[20]。 低温治疗是所引发争议最少的 治疗措施。N-乙酰半胱氨酸可以减轻脑水肿和脑组 织代谢，因此并非仅适用于扑热息痛中毒的患者[18]。 虽然在犬类实验中甘露醇可以促进氨通过血脑屏障[21]， 但是在人体它不仅减轻了脑水肿，而且还降低了患 者的病死率[18，22]。 另外两个具有争议的治疗措施 是： 使用吲哚美辛可以减轻炎症反应， 降低脑血 流， 但是却可能引起肾衰[12，18，23]； 使用异丙酚可 以起到很好的镇静作用，并降低脑血流[24]，但是对 氨 氨基酸 尿素循环 118 综 述 脑灌注压不足的患者却不利。 除了治疗 ICH， 还应当采取一些支持治疗措 施。40%的高氨血症和颅内压升高的患者都存在亚 临床的癫 发作[12，25]， 所以应该考虑给予苯妥英钠 或苯巴比妥治疗[18，25]。 作为治疗慢性高氨血症主要 措施的乳果糖[26]， 并不能改善急性高氨血症患者的 病死率， 但是对患者也没有什么害处[18]。 抗生素 和抗真菌制剂可以治疗潜在的感染，并防止这些免 疫妥协的患者发生二次感染[27，28]。 还应该给予营养 支持， 以避免蛋白质的分解代谢。 停止摄入蛋白 质； 通过葡萄糖和脂类为患者提供正常或更多的热 量摄入。 一旦患者病情稳定可以接受肠道营养时， 就应该为其提供无蛋白质的肠内营养［如 P r o - Phree； Abbott Nutrition； Columbus， OH； PFD1 或 2 (以前称为 80056)；Mead Johnson； Evansville， I N］。 如果氨水平始终 ＞100 µmol / L，和 (或) 始终 无法确定高氨血症的病因， 那么有可能是 IEM所 致。 对于此类患者， 可以通过积极消除氨， 促进 其代谢以及减少其产生这些措施来有效地降低氨的水 平 (图 3)。 同时从多方面入手， 可以对血清氨水平 产生显著的影响 (图 4)。 腹膜透析[29，30]、 血液透析[29～32]、 连续静脉－ 静脉血液滤过[29，33，34]、 连续静脉－静脉血液透析 滤过[35]以及连续动脉－静脉血液透析滤过[36]都是清除 氨的有效手段， 对于治疗尿素循环障碍相关高氨血 症的儿童和成人患者都很有帮助。这些手段还可以 作为暴发性肝功能衰竭的成人患者等待肝移植期间的 维持治疗措施。 氮的清除还可以通过一些药物干预来实现[31，37～41] (图 3)。 苯乙酸钠和苯甲酸钠可以通过“替代”代 谢途径来促进氨的降解。静脉应用这些药物的不良 反应包括恶心、 呕吐和低钾血症[39]。 对于一些急 性高氨血症的病例， 使用这些药物可避免透析的进 行[40，41]。 当透析与这些药物治疗联合使用时， 应 该在透析之后再给药[34]。这些治疗措施往往必须在 确诊病因之前就开始应用了。尽管这些药物可能对 表 1 高氨血症的评估和治疗(1) 医疗史 近期更换药物 (抗生素，抗结核药物) 近期手术 (TURP，麻醉) 增加 TPN 胃肠道出血 尿路感染 社会经历 旅行 (甲肝 / 抗结核药物) 使用违禁药物 (乙肝 / 丙肝) / 纹身 进食 / 采集蕈类 回避蛋白质和学习能力丧失 家族史 诊断性评估 氨水平 甲肝抗体 乙肝表面抗原和抗体 乙肝核心抗体 丙肝抗体 丙肝 PCR 扑热息痛水平 凝血功能 全血细胞分类计数 血培养 CMV和 EBV滴度 多普勒超声 肝活检 尿液和血液氨基酸 (图 4) 等待检查结果时的治疗 控制 ICP的升高 低温，镇静 如果 ICP ＞ 20 或Ⅲ ～ Ⅳ期脑病，使用甘露醇 抗炎药物： N- 乙酰半胱氨酸 治疗 SIRS / 应用抗生素情况下的感染 降低氨的产生 / 吸收 乳果糖 限制蛋白质 提供热量 (D10) 如果氨水平持续 ＞ 100 µmol / L或怀疑为 IEM，则参见图 3 给予肉碱以减低脑内乳酸盐产生 有助于消除氨的方法 肾替代治疗 祛氨剂 + 精氨酸 支链氨基酸 (1 ) TURP 为经尿道前列腺切除术； SIRS为全身炎症反应综合 征； EBV 为 EB 病毒； T B 为结核； CM V 为巨细胞病毒。 119www.chestjournal.org.cn CHEST 中文版　2008年 2月　第 5卷　第 2期 所有的高氨血症患者都有益，但是美国FDA仅仅批 准将它们用于治疗IEM患者的高氨血症危象。静脉 使用精氨酸也可以通过阻止蛋白质的分解代谢来促进 氮的排泄， 这特别适用于因为酶缺乏而导致体内精 氨酸合成受限的患者[41]。 L- 肉碱可以促进脂类代 谢， 并可通过间接刺激丙酮酸脱氢酶来减少脑内乳 酸盐水平[42]。 肝移植已经被成功地用于治疗肝硬化和暴发性肝 功能衰竭 (药物性、 病毒性、 自身免疫性或原因不 明性) [ 4 3，4 4 ]以及代谢紊乱， 如瓜氨酸血症[ 4 5～4 8 ]、 OTC缺乏症[31，45，49]和 CPS缺乏症[31，48]。 高氨血症的病因 在经过对患者的治疗稳定病情和降低脑疝发生的 危险之后，就应该开始进行诊断性评估。高氨血症 的病因可以划分为产氨增加或排氨减少 (表2)。 导致产氨增加的情况：蛋白质代谢可以增加血 氨水平， 多见于全胃肠外营养 (TPN)[50，51]、 消化 道出血[5，52]、 应用类固醇激素[21]和创伤[21]。 其他 增加产氨的情况还有感染了能分解尿素酶的病原 体 [5 3～57 ]、 疱疹感染[58]、 尿流改道术[5 4，59～61 ]或多 发性骨髓瘤[3 1，62～67 ]。 排氨减少的情况多见于暴发性肝功能衰竭、门 体循环分流术、 药物影响或 IEM。 暴发性肝功能 衰竭是 ICU中成人急性高氨血症的最常见原因，每 年大约发生2 000例[44]。 在美国17家三级医疗中心 进行的一项关于急性肝功能衰竭的前瞻性研究[68]显 示， 39%的病因为扑热息痛中毒， 13%为药物反 应，12%为病毒性肝炎 (甲肝或乙肝)，17%为原发 性。其他导致暴发性肝功能衰竭的病因还有：感染 (如肝炎、水痘、 EB病毒和巨细胞病毒)；药物 (表 2)； 自身免疫疾病； 血管疾病 (如布加综合征和静 图 3 UCD的治疗 可疑尿素循环障碍的治疗 利用替代途径加强尿素排泄 停止尿素生成 加强尿素排泄 停止摄入蛋白 (肠内或肠外) 透析或 CVVHD / CVAHD 避免分解代谢： 1 提供热量 (D10)； 2 精氨酸； 3 肉碱； 4 支链氨基酸 清除剂： 1 苯乙酸钠； 2 苯甲酸钠 A B 瓜氨酸 鸟氨酸转 氨甲酰酶 鸟氨酸 氨甲酰磷酸 氨甲酰磷酸 合成酶 NH3 甘氨酸 苯甲酸钠 马尿酸盐 谷氨酰胺 苯乙酸钠 苯乙酰谷氨酰胺钠 经尿液排泄 图 4 对治疗的反应 CVVHD 为连续性静脉－静脉血液透析滤过； H D 为血液透析滤过。 精氨酸、胰岛素和 1 0 % 葡萄糖 TPN 终止于时间轴零点 苯甲酸钠、苯乙酸钠、脂类和精氨酸 HD HD CVVHD 氨 水 平 /m cm ol · L -1 t / h 0 4 0 8 0 120 100 200 300 120 综 述 脉闭塞病)；妊娠相关情况 (如妊娠期急性脂肪肝和 子痫)； 中毒 (如蕈类和中草药)[43，44]。 有些药物通过干扰尿素循环而引起高氨血症。 经尿道前列腺切除术时所使用的甘氨酸就可以增加产 氨[69]。 水杨酸盐可以降低肝脏的线粒体功能， 被 认为与 Reye综合征的发生有关[70，71]。 丙戊酸盐可 以增加丙酸水平， 后者可以抑制CPS。 因此， 过 量使用丙戊酸盐可以导致患者出现明显的高氨血 症 [31，72]， 即便是治疗剂量， 也可能会使潜在尿素 循环障碍 (UCD) 的患者出现高氨血症昏迷[31，73～82]。 也有病例报道患者在使用卡马西平 [ 8 3，8 4 ]、 病毒 唑[85]、 磺胺嘧啶与乙胺嘧啶[86]之后出现高氨血症， 但具体机制仍不清楚。 IEM可以导致高氨血症[31，87]， 包括脂肪酸 β- 氧化缺陷所致的肉碱缺乏症、 有机酸尿症和UCD。 严重的IEM在儿童早期就有所表现，而UCD可以直 到成人时期才由于过量蛋白摄入、药物或感染等因 素诱发而表现出来。 据估计UCD的患病率大约为 1：25 000 ～ 30 000[31，37，88]。 成人诊断的UCD多 为OTC缺乏症、ASS缺乏症和氨甲酰磷酸盐缺乏症。 OTC缺乏症是成人UCD中最常见的。这是一 种X染色体连锁疾病， 多见于男婴[37，89]， 偶见于 青少年[89～92]。 而女性中的携带者比例约为 1：70。 在女性的杂合子中， 每个肝细胞的X染色体都随 机灭活 (莱昂化作用)才能出现表型变异。因此，许 多女性患者直到成人时期才出现OT C的临床表 现 [ 5 0，7 7，7 8，8 9，9 3～1 0 0 ]。 CPS缺乏症是一种常染色体隐形遗传病[101]，也 多表现于成人时期[82，101～108]。 目前至少已经发现了 CPS基因的14种突变[109]。 N-乙酰谷氨酰胺合成酶 (NAGS) 缺乏症与CPS缺乏症相似[110]， 因为N- 乙 酰谷氨酰胺是CPS Ⅰ必需的变构激活剂。虽然完全 性NAGS缺乏症通常见于儿童[111]，但是携带次等位 基因的患者， 可以直到成人时期， 当其具有部分 功能的酶被短链脂肪酸或丙戊酸治疗所抑制时，才 出现临床表现[111～114]。 部分性NAGS缺乏症实际上 表 2 成人高氨血症的病因(1) 产氨增加 感染 产尿素酶的细菌 (变形杆菌，克雷伯菌属) 疱疹感染 蛋白质负荷与代谢增加 剧烈运动 癫 发作 创伤或烧伤 使用类固醇激素 化疗 饥饿 胃旁路术 胃肠道出血：肾产氨增加；内脏产氨增加；由于必需氨 基酸的缺乏而外周代谢增加 TPN 其他 癌症 (多发性骨髓瘤) 排氨减少 肝功能衰竭 暴发性肝功能衰竭 经肝，颈静脉内 分流 门体分流术 (TIPSS) 药物 (表 2) 甘氨酸 丙戊酸盐 卡马西平 利福布丁 IEM OTC缺乏症 氨甲酰合成酶缺乏症 NAGS缺乏症 精氨酰琥珀酸裂解酶缺乏症 HHH 赖氨酸尿性蛋白不耐症 有机酸尿症 脂肪酸氧化作用缺陷 其他 IHA (1) TIPSS为经颈静脉肝内门体分流术。 121www.chestjournal.org.cn CHEST 中文版　2008年 2月　第 5卷　第 2期 可能要比以前所预料的更为常见[112]。 ASS缺乏症也称为瓜氨酸血症，是由于瓜氨酸积 累所致，发病率大约为1：70 000～ 100 000[37，115，116]。 它有两种隐性遗传类型， 一种发生于婴儿 (Ⅰ型)， 另一种发生于成人 (Ⅱ型)。Ⅱ型瓜氨酸血症以柠檬 素基因突变为特点， 影响肝内ASS的表达[115]。 大 约50%的Ⅱ型ASS缺乏症患者发病于二十多岁或刚 过三十岁， 通常有精神症状[46，115～119]。 对于绝大 多数Ⅱ型ASS缺乏症的患者而言，如果没有实施肝 移植， 那么将在出现高氨血症后数年内死于肝硬 化 [ 4 7，1 1 5，1 1 6 ]。 还有一些可在成人时期表现为高氨血症的遗传性 代谢紊乱疾病，包括高氨血症－高鸟氨酸血症－同 型瓜氨酸尿 (HHH)[37，120～123]和赖氨酸尿性蛋白不耐 症[37，124～127]。 这两种疾病都不属于UCD， 但都能 妨碍鸟氨酸的利用， 导致尿素循环功能受损[121，125]。 HHH是一种常染色体隐性遗传疾病，其特点是鸟氨 酸在线粒体内膜上的转运缺陷[121]。 临床表现特点 为神经缺陷， 包括痉挛性轻瘫、 共济失调、 癫 发作和智力发育迟缓[121，128]。 HHH患者可以有急性 肝脏疾病和凝血障碍的表现[129]。赖氨酸尿性蛋白不 耐症是一种二碱基氨基酸转运缺陷疾病。患者表现 为蛋白不耐受、骨质疏松、间质性肺病和局灶节段 性肾小球硬化[124，125，130]， 还可能发展为具有溶血 性贫血的类似系统性红斑狼疮的自身免疫性疾病[130]。 尽管UCD多种多样， 但是其临床表现都很相 似。暴发型患者表现为昏迷和脑病，轻型患者常表 现为间歇性的意识模糊或行为异常，估计与高氨血 症有关[31，37，46，50，78，80，88，90，93，101，105，115，117～1 1 9 ]。 许多患者有癫 发作，包括部分复杂型癫 ，这可 能解释了他们偶尔的意识模糊[37，46，77，88，90，94]。 患 者还可能出现反复性或周期性呕吐[29，31，34，38，46，77， 8 0，8 1，8 8，9 0，9 3，1 0 1，1 0 2，1 0 5，1 2 5 ]， 智力受限， 如学 习能力丧失或轻度智力发育迟缓[37，77，101]。 患者可 能会自主地限制蛋白摄入 (自动素食)以避免餐后的头 痛或嗜睡 [ 3 1，3 7，3 8，5 0，7 7，9 0，9 3，1 0 8，1 2 1，1 2 4，1 2 9，1 3 0 ]。 瓜氨酸血症的患者 (如ASS缺乏症) 经常有喜欢进食 豆类的情况， 这可能是因为豆类可以为此类患者提 供其所必需的精氨酸[37，46，115]。 一些生理性应激因素可以促使这些代谢异常的患 者发生高氨血症，这些因素包括：上呼吸道疾病[102]； 肺炎[115]； 饮食改变； 发热[90]； 妊娠[36，78，96，10 8]； 胃肠道出血 [ 5 2，5 9 ]； 感染了能分解尿素酶的病原 体 [54～57]。 易感患者的肝脏损伤 (例如由乙醇或扑热 息痛所致)， 可以诱发或加重高氨血症[11 5]。 由于 TPN所提供的蛋白质往往比患者平时经胃肠进食时更 多，所以导致了许多UCD患者 (多数为OTC缺乏症 表 3 与高氨血症相关的药物(1) 与暴发性肝功能衰竭相关的药物 扑热息痛 降脂类药物：阿伐他汀 抗炎药物：布洛芬、塞来考昔和双氯芬酸 麻醉剂：海罗芬 抗生素：阿莫西林、阿莫西林克拉维酸钾、氟氯西林、泰 利霉素、莫西沙星、左氧氟沙星、曲伐沙星、米诺环素、 磺胺甲基异噁唑和甲氧苄啶 抗 HIV药物：印地那韦和奈韦拉平 抗真菌药物：氟康唑和特比萘芬 抗结核药物：异烟肼、利福平、利福布汀和吡嗪酰胺 抗寄生虫药物：氨苯砜 抗癫 药物：卡马西平、丙戊酸盐、苯妥英和苯巴比妥 抗抑郁药：萘发扎酮、舍曲林、度洛西汀和丁胺苯丙酮 其他精神类药物：拉莫三嗪、多奈哌齐和双硫仑 违禁药物：MD MA (成瘾) 与UCD相关的药物 甘氨酸 水杨酸盐 丙戊酸盐 卡马西平 磺胺嘧啶 乙胺嘧啶 TPN (1 ) MDMA 为 3，4 亚甲基二氧基甲基苯丙胺。 122 综 述 患者)出现高氨血症[50，78]。 所以如果 TPN后出现高 氨血症的情况， 应该立即检查患者是否存在UCD。 最后一种导致高氨血症的病因是原发性高氨血症 (IHA)，即非遗传性代谢缺陷的患者体内氨的升高水 平与其肝功能失调情况不一致。 IHA最初是作为白 血病强化化疗患者的并发症而被提出的，随后又被 报道见于骨髓移植患者、连续注入5-氟尿嘧啶的实 体瘤患者[131～136]和肺移植术后的患者[137]。报道病例 的病死率超过了 75%。 其发病率尚不清楚， 但根 据以前的回顾性研究[131，134]， 估计大约为 0.5% ～ 2.4%。 IHA的原因还不清楚， 有的学者[134]推测是 由于尿素合成的短暂异常所致。还有人[138]认为这些 患者的产氨增加是来自组织分解、黏膜炎和胃肠道 出血。 那些幸存的 IHA患者都是发现得很及时，并 且较早地使用祛氨药物和透析治疗。 诊 断 寻找高氨血症的病因时首先应该考虑到的是暴发 性肝功能衰竭， 如果不能解释， 就要考虑 IEM的 可能 (表 1)。 除了肝功能和凝血功能的检测， 还应 进行扑热息痛、 乙醇 / 药物毒性检测和肝炎的病毒 血清学检测[4 3]。 认真审查患者的用药史和社会经 历， 以便排除药物诱导的急性肝功能衰竭[43]。 同 时， 应进行超声检查以除外门静脉血栓形成和脂肪 浸润。 腹部 CT扫描对诊断很有帮助。 此外， 应对患者感染、 蛋白质分解代谢增加 或用药情况进行评估。如果患者高氨血症的程度与 这些诊断结果不一致，或者已经除外这些诊断，那 么还要考虑到隐性UCD。对于UCD而言，常规的 血液化学检查和肝功能检测都可有异常，包括转氨 酶水平的升高、 间接胆红素轻度升高[31，38，47，78，115， 1 18，1 2 9，1 39 ]、 凝血障碍[ 3 1，4 7，7 8，1 18 ]、 呼吸性碱中 毒[103，139]和代谢性酸中毒 (有时阴离子间隙增加)[118]。 如果怀疑患者是IEM，应该进一步定量检查血 浆和尿液的氨基酸 (包括瓜氨酸、精氨酰琥珀酸和 谷氨酰胺)、 尿液有机酸分析、 尿乳清酸和肉碱分 甘氨酸和谷氨酰胺升高 检查瓜氨酸 瓜氨酸减低 检查乳清酸 瓜氨酸升高 检查精氨酸 乳清酸升高 OTC缺乏症 乳清酸正常 CPS缺乏症 精氨酸升高 精氨酸酶缺乏症 尿中没有精氨酸琥珀酸酯 瓜氨酸血症 精氨酸正常 检测尿精氨酸琥珀酸酯 尿中有精氨酸琥珀酸酯 ASA缺乏症 图 5 UCD诊断流程 ASA为乙酰水杨酸 123www.chestjournal.org.cn CHEST 中文版　2008年 2月　第 5卷　第 2期 析 [3 1，37，14 0，141]。 用于这些检测的标本在送往实验 室时应该置于冰上，以免影响结果的准确性[31]。如 果谷氨酰胺的水平被误测而低估，那么就会影响诊 断性评估。 在此， 我们提供了一个用于解释这些 检测结果的诊断流程 (图 5)。 如果怀疑患者为IEM，应该考虑行肝活检来证 实。 活检应该谨慎进行， 以免高氨血症发作。 还 可以利用血液淋巴细胞获取DNA进行突变分析。然 而， 由于在大基因中存在高度的遗传多态性， 因 此， 除非假定的突变在体外或体内模型中有所表 达， 否则就无法在基因水平确诊该疾病[ 1 4 2 ]。 目 前， 基因检测仅常规用于OTC缺乏症的诊断[141]。 尽管UCD很少见， 但是诊断却很重要。迅速 降低氨水平和防止将来高氨血症发作可以减少患者的 死亡和神经损害[37，39，40，143～145]。 早期发现这些疾 病可以有助于避免给其他患者或家人带来不良影响。 据报道， 一例接受肝移植的患者[146，147]术后死于高 氨血症， 其供体是一例死于不明原因脑水肿的成人 男性患者。 随后的研究[146，147]显示，供体患有OTC 缺乏症。 这一事件提示我们， 似UCD这样的遗传 代谢性疾病的患病情况有时很难以把握，除非患者 在成人时期就已被发现确诊。 结 论 高氨血症合并精神状态的改变往往需要专责主治 医师来进行治疗。 高氨血症对脑组织的影响很大， 甚至可以危及生命。 尽早治疗颅内高压是至关重要 的。 当氨的水平与肝功能水平不一致， 或者没有 立即发现高氨血症的明显病因时， 还要采取针对 IEM的经验性治疗措施。 ( 啟沈 明 译 刘志 校) 参 考 文 献 1 Bachmann C. 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