富马酸福莫特罗的合成线路图解

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceu cicals 2001．32(7 ．1⋯ ⋯ ⋯ ⋯ ’’ ：药物合成 图解 ： 、⋯ ⋯ ⋯ ⋯ ‘I 文章蚺号 ：1O01 825 5(200i)07 0335 02 富马酸福莫特罗的合成路线图解 Graphical Synthetic Routes of Formoterol Fumarate 赵冬梅’， 郭秋明。， 张雅芳 ， 程 卯生 (1．沈阳药科大学药物合成事，辽宁沈阳 110015；2．华北制药集团太原有限责任公司，山西太腭【030021) ZHAO Dong—Mei ， GUO Qiu Ming!， ZHANG Ya—Fang ， CHENG Mao Sheng ‘1．The I b．I f t)r~g SynH~esis—Shenyang p,rt~rmaceutical Umzwrsity，ShoLvang 1lOOI& 0 Taiy⋯ Pharmaceutical Group (7o Ltd -Tai~ un 030021】 中国分类号 ：R974 ．3 文献标识码 ：B 富马酸福莫特罗 (formoterol fumarate，1)，化 学名； ，R )一(±)一Ⅳ一[2羟基 5一：1羟基 2 [2一 (4一甲氧基苯基)一l甲基乙基]氨基]乙基 苯基]甲 酰胺富马酸二水合物，是日本山之内公司研制开发 的第三代隧肾上腺素受体激动剂类平喘药物，l 988 年 3月在日本上市，可用于缓解由支气管哮喘、急慢 性支气管炎、喘息性支气管炎、肺气肿等0 疾病引起 的呼吸困难等症状 ，尤其适用于夜间哮喘急性发作， 是一种高教、高选择性、长效且有显著抗炎作用的＆ 受体激动剂 ～。 1的合成路线大致可分为三类，现归纳如下： A法：以 4苄氧基一3硝基一a一溴代苯乙酮 (2)为 起始原料：(1)经二苄基胺胺解、硼氢化钠还原、铁 粉／盐酸还原 得3，3经甲酸甲酰化 、氢气还 原 得 4，再与对甲氧基苯丙酮缩合还原 一得 5．5与 富马酸成盐 得 l；(2)如以6胺解，经硼氢化钠、铁 粉／盐酸还原得 7，7经 甲酰化 、酸碱处理 得 8，8经氢解脱苄基[2-43得5，再与富马酸成盐得 1[ B法：以 4一苄氧基 3一硝基苯基环氧乙烷(9)为 起始原料，经与6加成、H ／PtO 还原得7，其后与A (2)法类似得5L2 J，5与富马酸成盐得 1Ⅲ C法 ： 4一羟基一3硝 基苯 甲醛 (10)为起始原 料，经溴苄醚化、硫酸亚铁还原、甲酸甲酰化、与碘化 三甲基锍反应 得 11，ll经 6胺解 得 8[ ，8经氢 氟酸脱苄基得 5 L7J，5与富马酸成盐得 1t 。 (文献查至 2000年 l0月) 收藕 日期 ：2000 II一27 作者简介：赵年梅(1967)，女，硕士．讲师．执事药物合成研究 Tel：024—23995043 E marl：Zhaodongmei@spusyn．org 参考文献： [1 台 剪．张少辉．富马酸福奠特罗[J]．药学进展． 1 998．22(3)；l87—189． [2 Masuo M，IKozo T，Toshiyasu M，et a1． Aminomethylbenay]alcohol derivatives[P ． US： 3994974．1 976 1卜30．(CA l979，79：126063x) [3] 高桥孝三．村濑清志．3甲酰胺基一4羟基 氨基甲基 苯 甲醇 的制备[』]．JP：5611 575l，l 981 09一l1，(CA 1983，96 ；6373c) [4] Kiyoshi M．Toshiyasu M．Hisashi I．et a1．New ad㈣ of ptor stlmu]ants．Studies on 3-acylamino一4 hydroxy一(N substituted aminomethy1)benzy] alco hols[J：．Chem Pharm Bul1．1 977．25：1368 1377． [5 高桥孝 兰．村濑清志．3一甲酰胺基一4一羟基一。氨基甲基 苯 甲醇的材备 [P]．JP}5012040．1973 05—31 (CA 1975—83 ：113941q) [6] William TJ，Edib J，Katarina ML．New process for preparing formoterol and related compounds[P]． WO： 92051 47， 1992—04 02． (CA 1 993， 1l7 1 70992b) ：7 Borras SI．．Geijo GF，Lopez CF．et ．(R’，R。)一 (± 】一— [2-hydroxy 5一[1-hydroxy一2|[[2一(4 meth0xyphe y1)一1一methyiethy1]am no]ethy1]pheny1] formamide P] ES：2005492， 】987—12-23． (CA 1 987，112：1 78373t) ⋯ ⋯ ⋯ ⋯ ⋯ ⋯ ⋯ ⋯ ⋯ ⋯ ⋯ ⋯ ⋯ ⋯ ⋯ ⋯ 更正B 。 牡 本刊 2001年第 5期“阿奇霉素片的人体药物动 力学及相对生物利用度”一文中，供试阿奇霉素片 (上海医药工业研究院亚东药业公司浦东药厂生产) 的商品名应为“浦乐齐”，特此更正 维普资讯 http://www.cqvip.com ； ； 星 ；§薹 燃 Chinese Journat of Pharmaceuticals 2001,32 — (7 — ) 皇O--臻E；+量 量 I Z U 暑 8 言 黾 堕 寸 1)+霉S 量 冒 。 ． ． ———— 丫。 0 五 0 0 z z( zH 7【Hu 0 一巴 z瞥 z、 己 鞋墨璐费链姐聃晕|町霉鹫 ■ _墨 ∞ 孽 +一 0zuzZ ． ．—— 。 。 H÷l0 。 。 量 一已．t 0 呈 HI] f 0讨一+一 孽 焉 0 ； 善 笔H]H @毫至 善邑 雹0 Z 0^ 。 ．． —— 。 王u工 占 [1古毒 ZN0 。 兰 0 ZN0 ZH0 兰 高 0 0 0z 堪u 堪 维普资讯 http://www.cqvip.com