第11章 细胞外基质及其与细胞的相互作用

null第十一章 细胞外基质及其与细胞的相互作用第十一章 细胞外基质及其与细胞的相互作用教学目的与要求教学目的与要求1.掌握细胞外基质与细胞之间的关系，理解细胞外基质对多细胞生物组织构建的意义 2.掌握细胞外基质成分中氨基聚糖与蛋白聚糖，胶原蛋白与弹性蛋白，纤粘连蛋白与层粘连蛋白等生物大分子的结构、性质和功能 3.熟悉基底膜的组成成分和生物学功能 4.了解细胞外基质与一些相关疾病的关系概述概述1.细胞外基质与细胞的关系 （1）细胞外基质与细胞共同构成组织 （2）对细胞有支持、保护、营养的作用 （3）与细胞代谢、增殖、生长、分化、识别、黏着、迁移、组织创伤修复等正常生理活动和异常病理改变有密切关系 （4）基底膜是特化的细胞外基质就像水对鱼、土壤对植物的作用。null2.细胞外基质中的大分子 （1）凝胶样基质成分：氨基聚糖与蛋白聚糖 （2）纤维状网架成分：胶原蛋白与弹性蛋白 （3）粘着成分：纤粘连蛋白与层粘连蛋白 3.胞外基质成分由该组织的细胞合成和分泌。第一节 细胞外基质的主要成分第一节 细胞外基质的主要成分一、氨基聚糖与蛋白聚糖（凝胶样基质成分） 二、胶原蛋白与弹性蛋白（纤维状网架成分） 三、纤粘连蛋白与层粘连蛋白（粘着成分）一、氨基聚糖与蛋白聚糖一、氨基聚糖与蛋白聚糖（一）氨基聚糖 1.结构：重复的二糖单位构成的直链多糖(详见表11-1)。 二糖单位： 己糖醛酸：葡萄糖醛酸或艾杜糖醛酸 氨基己糖： N-乙酰氨基葡萄糖或N-乙酰氨基半乳糖不同的二糖单位和透明质酸链的二糖单位重复序列null2.种类：根据糖基性质、连接方式、硫酸化程度和分布部位分为六种： （1）透明质酸（hyaluronic acid, HA） （2）肝素（heparin） （3）硫酸乙酰肝素 （heparan sulfate, HS） （4）硫酸软骨素（chondroitin sulfate, CS） （5）硫酸皮肤素（dermatan sulfate, DS） （6）硫酸角质素（keratan sulfate, KS） 除透明质酸外，其它氨基聚糖都被硫酸化。表11-1 氨基聚糖的分子特性及组织分布表11-1 氨基聚糖的分子特性及组织分布注：*L-艾杜糖醛酸是由差向异构酶催化糖链中的D-葡萄糖醛酸进行差向异构化而生成的。null（二）蛋白聚糖（proteoglycan, PG） 1.结构：由氨基聚糖(除透明质酸外)与核心蛋白(core-protein)共价 结合的高分子复合物。透明质酸（中轴）蛋白聚糖蛋白聚糖单体连接蛋白核心蛋白（单链多肽） 氨基聚糖（相同或不同）2.合成 （1）核心蛋白合成（结合核糖体） （2）核心蛋白 + 糖链 → 蛋白聚糖单体(内质网腔)3.氨基聚糖和蛋白聚糖的理化特性3.氨基聚糖和蛋白聚糖的理化特性（1）在生理pH值下带有密集的负电荷； （2）电荷互斥使分子呈高度伸展状态，形成多孔亲水凝胶； （3）电负性吸引Na+，Na+结合水，产生膨胀压。 （4）具有多态性，核心蛋白的氨基酸序列可以不同，多糖链的长度和成分可以不同。 null（三）氨基聚糖与蛋白聚糖的功能 1.形成凝胶样基质，使组织具有弹性和抗压性； 2.对物质转运有选择通透性（基膜尤为典型）； 3.肝素具有抗凝血作用； 4.细胞表面的蛋白聚糖具有传递信息的作用； 5.骨组织中的氨基聚糖有助于钙盐沉积和骨的钙化 6.氨基聚糖和蛋白聚糖与组织老化有关。null（四）氨基聚糖和蛋白聚糖与疾病 1.氨基聚糖或蛋白聚糖及其降解中间产物的堆积造成粘多糖贮积症 2.氨基聚糖的变化和蛋白聚糖的异常表达对肿瘤发生、发展及转移有重要作用。二、胶原与弹性蛋白二、胶原与弹性蛋白（一）胶原（collagen） 含量：人体含量最丰富的蛋白质，占人体蛋白总量的25~30%。为不溶性纤维蛋白，在人体衰老过程中，组织中胶原蛋白的含量逐渐降低。 分布：分布于各种组织，尤其在结缔组织中特别丰富，是细胞外基质的网状结构。 来源：由成纤维细胞、软骨细胞、成骨细胞及某些上皮细胞合成并分泌。null1.胶原的分子结构 （1）每个胶原分子是由3条肽链(20多种)绕成的同源或异源三股螺旋结构； （2）富含Gly-Pro-Hypro / Hylys三肽重复顺序； 因此富含Gly、 Pro和Lys； 这些特征为胶原所特有。 （3）氨基酸的羟基化与糖基化使肽链彼此交联，稳定结构。null2. 胶原的主要类型 20多种链构成已知的19种胶原。常见的是Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型。 表11-2 几种胶原的分子组成、组织分布及来源表8-3续 几种胶原的分子组成、组织分布和来源表8-3续 几种胶原的分子组成、组织分布和来源null3. 胶原的合成、装配与降解 合成胶原的细胞类型： 成纤维细胞，成骨细胞，成软骨细胞，成肌细胞； 各类上皮细胞，内皮细胞，脂肪细胞，雪旺氏细胞，牙本质细胞（1） 胶原在细胞内的合成（1） 胶原在细胞内的合成mRNA 多肽链 前链 前胶原分子（细胞内） 前胶原分子（细胞外）在rER附着核糖体中合成多肽，并进入ER腔在ER腔中, 切去信号肽; 脯氨酸羟基化,赖氨酸羟基化和糖基化; 肽链两端加上前肽序列在ER腔中, 3条链之间相互交联形成前胶原分子 分泌到细胞外基质中 （2）胶原在细胞外的装配（2）胶原在细胞外的装配前胶原分子（细胞外） 胶原分子（ 1.5×300 nm） 胶原原纤维（有明暗相间的横纹） 胶原纤维 （直径数µm,光镜下可见）在细胞基质中由前肽酶切去前肽 自我组装：相邻分子相错1/4长度，前后分子相隔35nm距离 胶原原纤维聚集成束 null（3） 胶原的降解 胶原由胶原酶降解，更新十分缓慢。 胶原酶活性的影响因素： 活化因素：创伤、癌变、蛋白酶、纤溶酶等 抑制因素：结缔组织合成的胶原酶抑制剂、雌二醇、孕酮4.胶原的主要功能4.胶原的主要功能（1）抗牵拉损伤作用：皮肤、肌腱中的胶原； （2）抗骨折作用：骨骼中的胶原； （3）保护细胞：腺泡、肌肉细胞周围的胶原； （4）维持组织、器官完整性：组织、器官表面和内部的胶原 总体上，胶原与细胞表面整联蛋白结合将细胞与细胞外基质连在一起，在组织构建中起重要作用。附：IV型胶原的结构特点附：IV型胶原的结构特点1.链中不含规则的Gly-X-Y三肽重复顺序，不形成规则的螺旋结构； 2.分泌到细胞外基质中的胶原分子仍保留球形前肽，不形成胶原纤维。5.与胶原异常有关的疾病（了解）5.与胶原异常有关的疾病（了解）null胶原是骨骼、皮肤、巩膜及牙本质等组织的主要成分，因而这些部位的病变更明显。Turn to Page 35null（二）弹性蛋白 弹性蛋白（elastin）是构成细胞外基质中弹性纤维网络的主要成分。 1.理化特点： （1）高度疏水的纤维蛋白，富含Gly与Pro；非糖基化，很少羟基化。不含胶原特有的三肽序列。 （2）肽链由两种类型短肽（各由一外显子编码）交替排列构成： 疏水性短肽：赋予分子以弹性。 -螺旋短肽：富含丙氨酸和赖氨酸，负责分子间交联。null（3）肽链呈不规则螺旋、网络和卷曲结构，具有高度弹性回缩能力；null2.分布 主要分布在真皮、韧带、弹性动脉等位置。 3.功能 是构成弹性纤维的主要成份，与胶原纤维相互交织，维持组织的弹性和韧性，防止组织撕裂和过度伸展。 4.合成、装配与降解 在内质网合成后以可溶性弹性蛋白原的形式分泌到细胞外，由赖氨酸之间相互交联转配成弹性纤维网。降解有弹性蛋白酶催化。三、粘着糖蛋白三、粘着糖蛋白粘着糖蛋白是胞外基质中一类多功能大分子，有多个结构域，各个结构域可与不同的细胞和胞外基质成分结合；从而使细胞与细胞外基质相互黏着。 已发现数十种粘着糖蛋白，研究和了解得最多的是纤粘连蛋白和层粘连蛋白。null（一）纤粘连蛋白（fibronectin, FN） 1.结构与分布 （1）二聚体：由2个亚单位C端借二硫键结合构成V形分子，是FN蛋白的典型结构和基本结构。主要由肝实质细胞合成，可溶，分布于血浆和其他体液中，称血浆FN。 （2） 多聚体：多个亚单位借二硫键结合成纤维状聚合体。主要由间质细胞合成，不溶，分布在细胞表面和胞外基质，称细胞FN。null（3）亚单位特征：各种FN亚单位具有5~7个不同功能的球形结构域。不同结构域可分别与胶原、肝素、纤维蛋白、凝血因子、多胺、DNA及细胞表面受体结合。null2.功能 （1）将细胞固定于基质或支持表面； （2）参与细胞分化和胚胎发育器官发生期的细胞迁移； （3）血浆纤连蛋白促进凝血及创伤修复。null3.纤粘连蛋白与疾病 （1）患肝脏疾病时，血浆FN蛋白量减少； （2）肾小球基膜中的FN蛋白与肾小球肾炎发生有关； （3）在创伤愈合过程中，愈伤组织局部的FN过度表达导致瘢痕过度形成。 （4）恶性肿瘤组织的细胞表面纤连蛋白受体异常，细胞粘着力降低，细胞容易脱离组织而转移。null（二）层粘连蛋白 层粘连蛋白（laminin, LN）是胚胎发育过程中出现最早的细胞外基质成分，同时也是基底膜主要结构组分之一。 分布于上皮细胞、内皮细胞的基膜；肌细胞、脂肪细胞、雪旺细胞（Schwann cell, SC）周围特化的细胞外基质。 来源由上皮细胞、内皮细胞、肌细胞、脂肪细胞等合成和分泌。null1.分子结构 （1）糖蛋白，分子量820~850kD, 含糖13%~28%； （2）是由、、三条肽链组成的异三聚体；链间借二硫键交联，外形呈不对称十字形。 （3）分子中存在多个结构域，具有与多种物质结合的功能。null2.功能 （1）构成基膜，是基膜的主要结构成份； （2）可使细胞固定在基膜上； （3）保持细胞黏附，参与细胞分化； （4）促进神经元轴突的生长。 3.层粘连蛋白与疾病 1. 异常合成或降解可致多种疾病； 2.一些疾病与层粘连蛋白的自身免疫反应有关； 3. 有促进肿瘤细胞生长和转移的作用。第二节 细胞外基质的特化结构——基底膜第二节 细胞外基质的特化结构——基底膜基底膜（basal lamina）是细胞外基质的特化结构，存在于多种组织。 一、基底膜的分布 分布于上皮细胞、内皮细胞的基底部；肌细胞、脂肪细胞、雪旺细胞（Schwann cell, SC）周围。 基底膜的分布与层粘连蛋白的分布一致。二、基底膜的成分二、基底膜的成分1.Ⅳ型胶原：胶原分子以球形头部相对形成二聚体，二聚体尾部共价交联形成片层网络结构。 2.层粘连蛋白：十字形结构的长短臂臂端相连装配成网状结构，通过内联蛋白与Ⅳ型胶原网络相连。null3.内联蛋白：连接Ⅳ型胶原网络和层粘连蛋白网络。 4.渗滤素：基底膜中含量最丰富的蛋白聚糖，可与胶原、层粘连蛋白结合，共同构成网络结构。null三、基底膜的生物学功能三、基底膜的生物学功能1.支撑上皮细胞，连接上皮组织与结缔组织 2.有高度物质通透选择性，是上皮组织与结缔组织之间的物质通透屏障。第三节 细胞外基质与细胞间的相互作用第三节 细胞外基质与细胞间的相互作用细胞与细胞外基质共同构成组织，二者相互依存 细胞外基质由相应的组织细胞合成分泌，基质成分受细胞基因选择性表达控制；细胞通过合成酶控制或硬性细胞外基质成分的降解 细胞外基质对细胞有支持、保护、营养的作用；还与细胞增殖、分化、代谢、黏着、迁移等活动密切相关null膜整联蛋白与细胞外基质成分的关系示意图胶原纤维膜整联蛋白纤粘连蛋白层粘连蛋白蛋白聚糖质膜脂双层是细胞外基质中蛋白聚糖、胶原、纤粘连蛋白、层粘连蛋白等成分的受体，与细胞外基质的关系是受体与配体的关系；null细胞外基质氨基聚糖与蛋白聚糖 胶原与弹性蛋白 粘着糖蛋白 氨基聚糖 蛋白聚糖 胶 原 弹性蛋白 纤粘连蛋白 层粘连蛋白膜整联蛋白：将细胞与细胞外基质构成有机整体；进行信号传递。复习思考题复习思考题1.说明细胞外基质的化学成分及其主要功能。 2.简述氨基聚糖和蛋白聚糖的分子结构特点及其在细胞外基质中的作用。 3.胶原分子组成和结构有何特点？ 4.说明纤粘连蛋白与层粘连蛋白的结构与功能。 5.如何理解细胞与细胞外基质在结构与功能方面的关系？