第三篇－医学科学研究设计

null第三篇 医学科学研究设计第三篇 医学科学研究设计暨南大学医学院医学统计学教研室 林汉生第三篇 医学科学研究设计第三篇 医学科学研究设计医学科学研究设计概述 观察性研究设计 实验研究设计 临床试验研究设计第二十七章 医学科学研究设计概述第二十七章 医学科学研究设计概述医学科学研究的基本任务 医学科学研究的特点 医学科学研究的分类 医学科学研究的研究方法 医学科学研究的基本程序与步骤 第一节 医学科学研究的基本任务第一节 医学科学研究的基本任务医学研究的首要任务是创新 联合国科教文组织把医学科研分为三类 基础研究 应用研究 开发研究按医学研究过程的不同阶段区分按医学研究过程的不同阶段区分基础研究：属于新理论和新知识的创造性活动（如伦琴1895年发现X线） 应用基础研究：针对具体实际目的，主要为获得应用而进行的原理性新知识的独创性研究 （ X线数字成像的原理） 应用研究：应用基础研究中揭示的一般规律，针对诊断和治疗中的某个实际问题开展研究（如X线用于疾病的诊断和治疗）。 开发研究：将基础研究和应用研究的成果转化为商品使用（X线的诊断和治疗设备）第二节 医学科学研究的特点第二节 医学科学研究的特点伦理性：当以人体为研究对象时，很多研究只能被动地观察，而很少能主动干预。 复杂性 个体变异大 主观干扰大第三节 医学科学研究的分类第三节 医学科学研究的分类观察性研究：又称调查研究。仅对研究对象进行被动观察。 实验性研究：以动物、标本或其他生物材料为研究对象 优点是可以设计更严密 缺点是动物对同一处理措施的反应既有共同性又有差异性 临床试验研究：研究对象是病人。如何设立对照？如何随机分组？如何减少观察疗效时的偏倚？第四节 医学科学研究的研究方法第四节 医学科学研究的研究方法比较：比较事物之间的异同。 分析：分析事物各部分之间的联系。 归纳：从个别事实推演出一般的原理。 演绎：从一般到个别的推理方法 类比：若两类对象之间的某些属性相似，进而推断它们在其他方面的属性也相似。比较与分析、归纳与演绎比较与分析、归纳与演绎1942 年, Terry 首次描述了波士顿患晶体后纤维增生症的6 例病例,以后在美国和西方国家均有该病发生的报道。经过大量的流行病学调查发现,病例中绝大多数儿童是早产、低体重儿,出生后吸入高浓度的氧,经济状况好。 在普罗维登撕省医院却没有该病例,该医院收治的孕妇绝大多数是黑人,即使是早产儿,低体重儿也很少能吸入高浓度氧的,所以经过比较分析,儿童晶体后纤维组织增生症可能与吸入高浓度的氧有关,提出了该病的病因假说。 类比类比1956～1958 年间, 在研究治疗血吸虫病时发现,对锑剂中毒导致植物神经紊乱伴发严重支气管痉挛的病例,经阿托品静脉注射得到治愈。 儿科专家钱潮受到很大启示,联想到中毒性痢疾出现的呼吸困难综合征同锑剂中毒并发的支气管痉挛有很大相似之处,是否可以用阿托品治疗呢? 这个设想就是用类比得到的。 在1959 年,钱潮在一次会诊中看到1 例危重毒性痢疾的孩子,深度昏迷,呼吸极度困难,在没有其他有效措施的情况下,钱潮试用了大量阿托品进行抢救获得了成功。经过多年的探索,钱潮终于使中毒性痢疾的病死率由30 %～40 %降到0. 12 %。可见：可见：医学科研方法实际上就是综合运用各种逻辑推理和思维方法。 从一定意义上讲，逻辑思维能力是医学研究人员科学素养的重要标志。第五节 医学科学研究的 基本程序与步骤 第五节 医学科学研究的 基本程序与步骤 选题： 科学性、创新性、适用性、可行性 课题切忌过大过于笼统。 制定研究 合理安排研究因素 严格控制非处理因素 正确估计样本含量 收集 数据整理与分析 撰写研究报告第二十八章 观察性研究设计第二十八章 观察性研究设计调查研究概况 调查设计 抽样调查的样本含量 估计横断面研究 病例对照研究 队列研究第一节 调查研究概况第一节 调查研究概况调查研究的概念及其特点 概念：指在没有任何干预措施的条件下，客观地观察和记录研究对象的现状及其相关特征。 特点 研究的对象及其相关因素是客观存在的 不能用随机化分组来平衡混杂因素 调查研究的分类 从调查对象的范围分类：普查、抽样调查、典型调查 从抽取样本的方式：概率抽样调查、非概率抽样调查第二节 调查设计第二节 调查设计调查设计 常用的抽样方法 调查表的制定与考评 常用调查方法 调查的组织实施与质量控制一、调查设计计划一、调查设计计划调查计划 整理与分析计划艾滋病防治知识问卷 艾滋病防治知识问卷 1. 您的年龄：□ 10-18岁 □ 19-29岁 □ 30-39岁 □ 40-49岁 □ 50-60岁 □ 60岁以上 2. 您的职业：□ 学生 □ 机关干部 □ 工人 □ 教师 □ 公司职员 □ 科技人员 □ 其他 3. 您认为艾滋病可以预防吗？ （1）能 （2）不能 （3）不知道 4. 您认为艾滋病目前能治愈吗？ （1）能 （2）不能 （3）不知道 5. 您认为下列哪些途径能传播艾滋病（多选题）：（1）握手 （2）蚊虫叮咬 （3）性接触（4）共用注射器静脉吸毒 （5）输入未经艾滋病病毒检测的血液或血液制品（6）同桌吃饭 （7）共用劳动工具、办公用品（8）母亲传给婴儿 （9）共用游泳池、浴池 （10）共用卧具（11）共用马桶圈 （12）接吻、拥抱 （13）共用剃须刀 （14）咳嗽、打喷嚏　 6. 您知道预防艾滋病的方法有哪些？（多选题） （1）避免蚊虫叮咬 （2）不吸毒 （3）减少不必要的输血和注射 （4）感染的妇女不怀孕可防止后代感染 （5）发生性行为时正确使用安全套 （6）及早治疗性病 （7）无偿献血 （8）尽量远离艾滋病病人，不与他们同桌吃饭 （9）将艾滋病病人隔离起来，保护大家 （10）不与艾滋病病毒感染者一起游泳 （11）使用一次性医疗器械或经过严格消毒的医疗器械 （一）调查计划（一）调查计划明确调查目的和指标：把调查目的具体到指标 确定观察对象和观察单位：调查总体的同质范围 确定调查方法：普查？抽样调查？典型调查？ 搜集原始资料的方式：直接观察？采访法？ 确定调查项目和调查表 制定调查的组织计划（二）整理与分析计划（二）整理与分析计划调查表的接收和核查：完整性和逻辑核查 数据编码和录入 设计数据整理表和数据分组 数据汇总 组织计划二、常用的抽样方法二、常用的抽样方法概率抽样方法（随机抽样） 非概率抽样方法（非随机抽样）（一）概率抽样方法（一）概率抽样方法 使总体中每一个个体都有已知的或可计算的概率被抽中。 简单随机抽样（simple random sampling） 系统抽样（systematic sampling) 分层抽样(stratified sampling) 整群抽样(cluster sampling) 多阶段抽样（multistage sampling）1. 单纯随机抽样1. 单纯随机抽样先将调查总体的全部观察单位编号，再用随机数字表或抽签等方法随机抽取部分观察单位组成样本。 例1：从某班50名学生中随机抽取10名。 抽签法（类似刮奖：一等奖，二等奖，三等奖，谢谢惠顾） 随机数字表 随机数字表随机数字表从某班50名学生中随机抽取10名从某班50名学生中随机抽取10名方法：将50名学生从1~50编号 查随机数字表 任意指定某行某列，如最后9行第1列，向右依次抄录随机数字10组，每组两个数字，依次抄录10个数字。只抄录01～50范围内的数字（上张片的红色字为抽中的学生编号）。 如后面的数字与前面相同，或数字不在1～50范围内，则跳过去，接着抄录…2. 系统抽样2. 系统抽样先将总体的观察单位按某一顺序号等分为n个部分，再从第一部分随机抽取第k号观察单位，依次用相等间隔，从每一部分各抽一个观察单位组成样本。 例：从某社区1000户（按门牌号顺序）居民中随机抽取100户进行卫生服务调查。 抽样间隔：1000/100=10，先在1~10之间随机确定一个数字，比如7，于是从第7户开始，每隔10户抽取1户组成样本（将尾数是7的住户抽出）。3. 整群抽样3. 整群抽样先将总体划分为k个“群”组（如班级），每个群包括若干观察单位；再随机抽取k个“群”，并将被抽取的各个群的全部观察单位组成样本。 例：调查某的近视眼患病率。该校有6个年级，每个年级5个班，共30个班。整群抽取6个班进行调查。4. 分层抽样4. 分层抽样调查某小学的近视眼患病率，以班级为单位整群抽样，结果如何？ 先按影响观察值变异较大的某种特征，将总体分为若干类型或组别（层，如低年级，中年级，高年级），再从每一层内随机抽取一定数量的观察单位，合起来组成样本。5. 多阶段抽样5. 多阶段抽样根据实际情况将整个抽样过程分为若干阶段来进行。 分层整群抽样：将分层抽样和整群抽样结合起来。 例：调查某小学的近视眼患病率 可先按年级分层（低、中、高），再从每层随机抽取若干班级，调查所抽取班级的全体学生。各种抽样方法的抽样误差比较各种抽样方法的抽样误差比较 n 一定时，抽样误差的大小一般是： 整群抽样 大 单纯随机抽样 系统抽样 分层抽样 小（二）非概率抽样（二）非概率抽样 指总体中的每个个体被抽中的概率是未知的和无法计算的。 方便抽样 目的性抽样 1. 方便抽样 convenience sampling1. 方便抽样 convenience sampling指研究者根据现实情况，以自己方便的形式进行抽样。如对晨练的老人进行调查，对在教室自习的学生进行调查，等 这种方法代表性不好，但能节省时间和费用。1. 目的性抽样1. 目的性抽样文献中将“purposive sampling”翻译为目的性抽样、目的抽样和立意抽样。这种方法也被称为判断抽样（judgmental sampling）。 目的性抽样是研究者根据研究目标和对情况的了解，主观选择调查对象的方法。目的性抽样的调查对象可以分为3种：选定能代表总体的群和个体；选定总体中的重点单位；选择符合条件的观察单位。 三、调查表的制定三、调查表的制定调查表的制定原则 调查表的内容 提问的形式 问题设计的一般原则 调查表的制定步骤（一）调查表的制定原则（一）调查表的制定原则必须按研究者提出的目的来设计 避免出现无法分析或使处理过程复杂化的问题和答案。 提问词得当，容易理解 （二） 调查表的内容（二） 调查表的内容标题 封面信 调查内容标题 封面信与知情同意 调查者的身份、调查目的、隐私保护标题 封面信与知情同意 调查者的身份、调查目的、隐私保护调查内容调查内容封闭式答案设计：针对某一问题所有的可能性，同时提出两个或多个固定的答案。封闭式答案设计：针对某一问题所有的可能性，同时提出两个或多个固定的答案。文化程度接受教育的程度文化程度接受教育的程度职业的类别职业的类别 多个问题具有相同的答案设计多个问题具有相同的答案设计开放式答案设计：不给固定答案开放式答案设计：不给固定答案多选题的设计多选题的设计完全不影密切影响完全不影密切影响最不满意最满意最不满意最满意多选、答案选项封闭与开放多选、答案选项封闭与开放 不要忘记谢谢！不要忘记谢谢！（三）提问的方式（三）提问的方式封闭式和开放式 直接性问题、间接性问题、假设性问题封闭式和开放式封闭式和开放式封闭式：针对某一问题所有的可能性，同时提出两个或多个固定的答案。 优点是容易回答，拒答率低、汇总方便； 缺点是被调查者容易随便选答，无法获得固定答案以外的信息。 开放式：不给固定答案，如 年龄： 岁 ；年收入 元（答案较短，内容较固定） 建议： 。（答案较长，内容不太较固定） 优点是可用于调查者不了解答案有哪些，或答案难于一一列举； 缺点是容易离题，拒答率高，汇总不方便。直接性问题、间接性问题、 假设性问题直接性问题、间接性问题、 假设性问题直接性问题：通过直接提问方式得到答案的问答题。如“您的年龄”、 “您的文化程度”，等 间接性问题：不便直接询问的问答题（让被访者产生顾虑的问题），采用间接提问方式得到所需答案。如“您对未婚同居的态度”，“您对同性恋的态度”。 假设性问题：通过假设方式向调查对象提问。“如果您可以选择，您愿意生育几个孩子？”（四）封闭式问题的答案设计（四）封闭式问题的答案设计无序分类 性别： □男 □女 职业：□学生 □机关干部 □工人 □教师 □公司职员 □科技人员 □其他 有序分类： □同意 □基本同意 □无所谓 □不太同意 □绝不同意 □同意 □无所谓 □不同意 您的年龄：□ 10-18岁 □ 19-29岁 □ 30-39岁 □ 40-49岁 □ 50-60岁 □ 60岁以上（五）问题设计的一般原则（五）问题设计的一般原则尽量避免术语：如禁食 问题应适合全部调查对象，如 职业：□学生 □机关干部 □工人 □教师 □公司职员 □科技人员 □其他 调查项目的顺序安排：一般、易答问题在前； 难答、开放和敏感问题在最后。（六）调查表的制定步骤（六）调查表的制定步骤提出内容纲要，确定调查项目 确定每个调查项目的提问形式 确定每个问题的回答选项 安排调查项目的排列顺序 设计调查表草案 预调查 修改定稿四、常用问卷调查方法四、常用问卷调查方法自填问卷法 他填问卷调查五、调查的组织实施与质量控制五、调查的组织实施与质量控制调查的组织实施 调查的质量控制 抽样误差的控制：主要在设计阶段（抽样方法、样本大小）。 非抽样误差的控制： 设计阶段：如总体同质范围的确定。 调查阶段：如拒绝回答，失访，调查问卷冗长 整理与分析阶段：编码、录入、汇总、计算等方面的错误。第三节 抽样调查的样本含量估计第三节 抽样调查的样本含量估计 目的：控制抽样误差 仅介绍单纯随机抽样的估计方法 估计总体均数所需的样本含量 估计总体率所需的样本含量1. 估计总体率所需的样本含量1. 估计总体率所需的样本含量为估计总体率 为容许误差，即总体率的真实值与估计值之差。 N是有限总体包含的单位数。例28-1例28-1为了解某地区妇女生育率的情况，根据已经掌握的资料，我国妇女现阶段峰值年龄生育率在0.3上下波动，若容许误差定为0.012，＝0.05，试按照单纯随机抽样，估计峰值年龄妇女样本含量。2. 估计总体均数所需的样本含量2. 估计总体均数所需的样本含量例28-2：某厂有职工5500人，拟采用单纯随机抽样随机抽样了解该厂职工白细胞数的平均水平，以便说明该厂条件是否对白细胞数有影响。希望控制误差不超过0.1109/L，若取＝0.05，问需调查多少人（根据以往资料，职工白细胞总数的标准差为0.95 109/L）？第四节 横断面研究第四节 横断面研究也称为患病率调查 在某人群中应用普查或抽样调查方法收集特定时间内人群有关疾病与健康状况的资料，以描述疾病或健康状况在地区、时间和人群中的分布规律，以及观察某些因素与疾病之间的关联。 横断面研究资料收集的主要手段是调查表null目标人群随机抽取的研究样本疾病状态暴露状态图1 横断面研究设计模式第五节 病例对照研究第五节 病例对照研究是一种“由果推因”的回顾性研究。主要应用于探索疾病的危险因素和病因。特别适合研究罕见病及慢性病的发病因素。null第六节 队列研究第六节 队列研究是一种“由因寻果”的前瞻性观察研究。主要应用于检验疾病的病因假设。null第二十九章 实验研究设计第二十九章 实验研究设计实验研究与观察研究的区别 实验设计的基本要素 实验设计的基本原则 随机化分组方法 样本含量估计方法 常用实验设计方法实验研究与观察研究的区别实验研究与观察研究的区别观察研究：研究者在没有任何干预措施的条件下对研究对象进行观察，并对观察结果进行描述和对比分析。 实验研究：研究者根据研究目的人为地对受试对象设置干预措施，控制非干预措施的影响，总结干预因素的效果。 两者的主要区别： 研究者能人为设置处理因素 研究者随机分配指定试验单位接受何种处理因素的水平 将15只染有肉瘤的小白鼠随机分为3组（每组5只），分别接受3种抗癌药物。以肉瘤的重量为指标，通过分析比较3组小白鼠肉瘤的重量来3种抗癌药物对小白鼠肉瘤抑瘤效果。 低智与出生时窒息关系的病例对照研究 。第一节 实验设计的基本要素第一节 实验设计的基本要素例： 对 高血压患者 用某 降压药 治疗， 观察其 血压值的下降 情况。 基本要素： 实验单位 处理因素 实验效应一、实验单位（受试对象）一、实验单位（受试对象）根据研究目的确定的观察总体 医学研究的实验单位分为： 动物：种属、品系、窝别、性别、年龄，等 标本或生物材料：如器官、组织、血清、细胞，等 根据研究对象的不同，可以将实验性研究（experimental study）分为： 实验研究（experiment）：动物或生物材料 临床试验（Clinical trial）：病人实验单位的选择实验单位的选择两个基本条件 对处理因素敏感：如研究醋酸棉酚对雄性动物生殖功能的影响，大鼠敏感，小鼠很不敏感。 反应必须稳定：如研究某药纠正冠心病患者心率紊乱的疗效，则应选择经常发作心率紊乱的冠心病患者。 动物试验：应注意种属、品系、窝别、性别、年龄，等。 临床试验：应注意诊断明确、依从性好、同质性好（规定选入标准和排除标准）纳入标准和排除标准纳入标准和排除标准如研究某药对高血压患者的降压作用 首先确定原发性高血压的诊断标准以及检查方法 然后根据研究目的，规定纳入Ⅱ期原发性高血压患者，排除有心、肾、脑血管等脏器损害，以便集中观察该药对高血压病的降压效果。 纳入标准和排除标准应当用条文明确规定成为书面形式 在总结研究成果时．也应说明本次研究的纳入和排除标准，以便他人引用时参考，并为今后的研究对比提供条件。二、处理因素二、处理因素处理因素：是根据研究目的施加给受试对象并产生效应的因素 (如实验中给予的某种药物，实行某种手术)。 非处理因素：是与处理因素同时出现，也能使受试对象产生效应的因素（如年龄、性别、体重、辅助治疗，等）。明确处理因素和非处理因素明确处理因素和非处理因素例如，研究综合防治高血压病的效果，处理因素为药物治疗加体育锻炼及单纯药物治疗；合理调配饮食结构和其它的辅助治疗措施也能缓解症状，有助于康复，但这不是本次研究的处理因素,是非处理因素。研究者应采取各种措施，尽可能使某些非处理因素在所比较的各组中基本相同，以便充分显示处理因素的作用 。处理因素的种类处理因素的种类数量因素：因素水平的取值是定量的。如药物作用的剂量、时间，等。水平选取得密集或稀疏会怎样？ 质量因素：因素水平的取值是定性的。如药物的种类，处理方法的种类。处理因素要标准化处理因素要标准化处理因素在整个实验过程中保持不变。如在实验过程中实验药物的批号、剂量应当一致，手术和操作的熟练程度也应当从始到终保持恒定。 3.实验效应3.实验效应 指处理因素作用于受试对象的反应和结果，它通过观察指标来表达。选择指标应注意： 指标的种类：定量、定性和等级指标。首选定量指标。 客观性：主观指标是由病人回答或医生定性判断来描述观察结果，易受心理因素影响；客观指标是借助仪器等手段进行测量来反映观察结果。 灵敏度：处理因素存在时，所选指标能够表现出的效应程度。如评价治疗慢性脂肪肝的疗效，B超比谷丙转氨酶敏感。 特异度：指某处理因素不存在时，所选指标不显示处理效应的程度。如铅中毒后血液中的锌卟啉增高，用该指标诊断铅中毒的灵敏度较高，但锌卟啉增高不都是铅中毒引起的，其他重金属的增加也可使锌卟啉增高，故特异性较低。 可操作性：易为人们接受（胸透胸片CT病理活检） 准确度和精密度 准确度：观察值与真值的接近程度。主要受系统误差影响； 精密度：观察值与其平均值的接近程度。主要受随机误差影响。准确度和精密度准确度和精密度准确度（Accuracy，正确性） 精密度（Precision，重复性）指标的准确度和精密度指标的准确度和精密度第二节 实验设计的基本原则第二节 实验设计的基本原则对照原则 随机化原则 重复原则一、对照的原则 Control一、对照的原则 Control将受试对象随机分入实验组和对照组，对照组除处理因素不同外，非处理因素都应相同，以鉴别处理因素与非处理因素的差异，消除和减少实验误差。1. 举例1. 举例用复方丹参滴丸治疗 38 例冠心病稳定型心绞痛患者（心功能I～II 级，排除心肌梗死、严重心律失常） 疗效 治疗前：心绞痛发作频率为7.5±1.8（次/周） 治疗后：心绞痛发作频率为4.1±1.5（次/周） 经假设检验，治疗前后心绞痛发作频率的差别有统计学意义，可以认为复方丹参滴丸治疗冠心病稳定型心绞痛患者有效。尚不能认为 复方丹参滴丸治疗冠心病稳定型心绞痛患者有效尚不能认为 复方丹参滴丸治疗冠心病稳定型心绞痛患者有效影响心绞痛发作的其它因素如何？ 硝酸甘油的用量如何？ 患者还接受其它治疗方法吗？null受试对象非处理因素 (如：硝酸甘油用量) 非处理因素的作用处理因素的作用试验组(38例) (如：复方丹参滴丸)受试对象非处理因素 (如：硝酸甘油用量)对照组(38例) (如：丹参片)对照的作用非处理因素的作用实验误差实验误差均衡性均衡性指在设立对照时除给予处理因素不同外，其他对实验效应有影响的因素（非处理因素）尽量均衡一致。组间的均衡性检验可用t，F，卡方检验，等。2. 常用的对照形式2. 常用的对照形式配对对照（paired control）每对受试对象的非处理因素控制一致，因而减少了误差，节省样本含量。 同源配对： 每份样品分为2份，分别用2种方法处理 个体的对称部位分别用2种方法处理 用药前后的对比 异体配对 组间对照（group control）：将受试对象随机分为两组或若干组，比较两组或多组间测定值的差异。由于各组相互对照同时进行，又称为平行对照。3. 常用对照的种类3. 常用对照的种类空白对照 实验对照 标准对照 潜在对照 安慰剂对照 相互对照（1）空白对照 blank control（1）空白对照 blank control定义：对照组不施加任何处理因素。 应用 如可疑致癌物的研究，疫苗接种的效果评价。 临床试验应用前提：在不便于实施盲法，且尚无有效的疗法时，进行探索性措施的效果评价。 （2）实验对照 experimental control （2）实验对照 experimental control定义：对照组不施加处理因素，但采用与实验组操作条件一致的对照措施。 应用：当处理因素的施加需伴随可能影响实验结果的其他因素时。 例如：赖氨酸对儿童生长发育影响的试验 实验组：课间餐面包+赖氨酸 对照组：课间餐面包实验对照 举例实验对照 举例题目：腹主动脉结扎大鼠心肌胶原网络重塑的实验研究 雄性Wistar大鼠体重150~230克91只，随机分为4组，即（1）假手术组；（2）手术组；（3）苯那普利组；（4）安体舒通组。 假手术组大鼠为游离腹主动脉后不结扎，其余3组行腹主动脉部分结扎术。药品溶于蒸馏水中，以灌胃法喂给大白鼠，假手术组则以蒸馏水灌胃。 （3）标准对照 standard control （3）标准对照 standard control定义：对照组的干预采用现有标准方法或常规方法。 应用： 临床研究中评价某种新药或疗法的疗效，常以常规疗法或公认为最有效的方法为对照。 把公认的某种标准或正常值作为对照也称为标准对照。（4）相互对照（4）相互对照定义：不专门设立对照组，各试验组间互为对照。 应用：比较几种药物对某种疾病的疗效时，若研究目的是比较其疗效差别，可不必另设对照组，各试验组可以互为对照。（5） 潜在对照（历史对照） potential control（5） 潜在对照（历史对照） potential control定义：不专门设立对照组。而是以过去的研究结果作为对照，又称历史对照。 应用：如果现在有一种药物确实能治疗艾滋病，那么过去未治疗而死亡的成千上万的艾滋病患者，就是这种药物服用者的潜在对照。（6）安慰剂对照（6）安慰剂对照定义：对照组采用一种外形与实验药物一样，内容为毫无治疗作用的糖丸，称安慰剂。外形相同是指形状、颜色、味觉都应相同。使用安慰剂有助于避免对照组病人产生与试验组病人不同的心理作用。 临床试验应用前提：目前尚无比安慰剂更好的疗法，或在使用安慰剂后对该病预后无不利影响（或影响小）。 用于消除病人心理因素的影响。安慰剂本身没有效能，但可产生效果或副作用。4. 实验性研究中 对照组的设置必须具备4. 实验性研究中 对照组的设置必须具备对等：除研究因素外，对照组具备与实验组对等的一切因素。 同步：设立的对照组与实验组在整个研究进程中始终处于同一空间和同一时间。 专设：任何一个对照组都是为相应的实验组专门设立的。不得借用文献上的记载或以往研究的、其他研究的资料作为本研究之对照。二、随机化原则二、随机化原则在试验分组时，每个受试对象均有相同的机会被分配到试验组和对照组。 目的：研究者在实验设计时，并不完全知道实验过程中的许多非实验因素，随机误差的干扰在所难免。采用随机化可抵消这些干扰因素的影响。 随机化原则随机化原则随机化分配虽能提高比较组间的均衡性，但并不能保证比较组间具有均衡性。故随机化分组后，仍有必要进行均衡性检验。 随机≠随便（三）重复的原则 replication（三）重复的原则 replication是指处理组与对照组的受试者应具有一定数量。 即要有一定的样本含量（sample size）。 重复的作用 估计实验误差 降低实验误差 例数 过少：检验效能降低 过多：人力物力浪费 在保证实验结果具有一定可靠性的条件下，确定最少的样本含量。第三节 常用实验设计方法第三节 常用实验设计方法完全随机设计 配对设计 随机区组设计 析因设计 自身前后比较的设计 重复测量设计一、 完全随机设计 Completely random design一、 完全随机设计 Completely random design将受试对象随机分配到各个处理组或对照组中。 当受试对象的同质性较好时。附表15 随机数字表（ P732 ）附表15 随机数字表（ P732 ）例：设有同性别、体重在一定范围内的健康家兔18只，试完全随机分为3组。例：设有同性别、体重在一定范围内的健康家兔18只，试完全随机分为3组。动物编号：按体重从小到大编号。 随机数字：从随机数字表的任一行任一列开始，如第10行第1列开始，依次读取2位数作为一个随机数录入于编号下。 序号：将随机数从小到大排序后得排序序号,如随机数相同则按先后顺序编号。 预先规定：序号1~6者为A组，7~12为B组，13-18者为C组。18只家兔等分为3组完全随机设计分组结果18只家兔等分为3组完全随机设计分组结果18只家兔等分为3组完全随机设计分组结果18只家兔等分为3组完全随机设计分组结果小动物身上的编号方法 （体表颜料着色法）小动物身上的编号方法 （体表颜料着色法）一般对短期实验的白色动物，可用颜料涂搽被毛的方法标记。常用的涂染化学药品有： 红色：0.5%中性红或品红溶液； 　黄色：3%～5%苦味酸溶液 左前腿上部为1，左腰部为2，左后腿为3， 头部为4，背部为5，尾基部为6 右侧从前至后依次为7、8、9。 用黄色表示个位数，红色表示十位数。二、 配对设计 Paired design二、 配对设计 Paired design是将受试对象按一定条件配成对子，再随机分配每对中的两个受试对象到不同的处理组。配对的因素是影响实验效应的主要非处理因素（如性别，年龄，病情，等）。 当受试对象的同质性较差时。 例：试将10对受试者随机分入A、B两处理组例：试将10对受试者随机分入A、B两处理组先将20名受试者配成10对（如按同性别、年龄3岁、病情接近） 将受试者编号（1，2，3，4，...，19，20），编号1和2为第1对，3和4为第2对，…，19和20为第10对。 从随机数字表的任一行任一列开始，如第8行第1列开始，依次读取2位数作为一个随机数录入于编号下。 在每个对子内将随机数按大小排序。 各对子内序号为1的为A组，序号为2的为B组。 分配过程 分配过程分配结果分配结果 三、随机区组设计 Randomized block design 三、随机区组设计 Randomized block design它是配对设计的扩展，是将受试对象按一定条件组成配伍组，每个配伍组有3个及以上受试对象，再将每一配伍组的各受试者随机分配到各处理组中去。每个配伍组的例数等于处理组个数。例：比较A、B、C三种方法治疗乙型脑炎的疗效，将受试者入院时间作为配伍因素，即入院时间相邻的3位患者作为一个区组，试分配处理。受试对象30名。例：比较A、B、C三种方法治疗乙型脑炎的疗效，将受试者入院时间作为配伍因素，即入院时间相邻的3位患者作为一个区组，试分配处理。受试对象30名。将30个受试对象分成10个配伍组，即l一3号为第1配伍组，4—6号为第2配伍组，余类推，接受三种处理方式。查附表随机数字表，依次将随机数记录于各配伍组的编号下，按配伍组排序，序号即为该受试者应分入的处理组。 分配结果 分配结果30名受试对象分配的配伍组和处理组30名受试对象分配的配伍组和处理组四、析因设计 Factorial design四、析因设计 Factorial design将两个或多个因素的各个水平进行排列组合，交叉分组进行实验，可用于分析 各因素间的交互作用 比较各因素不同水平的平均效应 因素间不同水平组合下的平均效应，寻找最佳组合。 两药治疗一月后病人红细胞 增加数 （百万/ mm3） 两药治疗一月后病人红细胞 增加数 （百万/ mm3）五、自身前后比较的设计五、自身前后比较的设计由于自身前后比较的前后差别是按时间顺序固定的。前后差别可能是观察前后条件改变造成。 只有在专业上有充分理由认为：除处理因素外，前后两次测量期间，所有影响测量结果的因素没有改变，才能用配对t检验分析比较处理前后的差异。否则，为了保证可比性，就需要设立平行对照。 进行数据处理。如前后仅有两次观察结果，先计算每个受试者观察指标的前后差值d，保留正负号，再用成组t检验。但差值比较缺乏效度。失眠患者服药前后的睡眠时间失眠患者服药前后的睡眠时间六、重复测量设计六、重复测量设计对同一试验单位的某一观察指标在不同时间多次观测。如对高血压患者治疗前与治疗后2，4，6，8周的心率进行多次测量。将试验结果的测量时间也作为一个分析因素。 重复测量数据有一定的自相关性，可选用重复测量设计的方差分析 。例题：将20名药物依赖患者随机等分为两组，分别用消瘾扶正胶囊和可乐定治疗，每个患者分别在治疗前，治疗后1天，2天，3天重复测量舒张压，实验结果如下。问哪种治疗方法舒张压的下降速度比较平缓？例题：将20名药物依赖患者随机等分为两组，分别用消瘾扶正胶囊和可乐定治疗，每个患者分别在治疗前，治疗后1天，2天，3天重复测量舒张压，实验结果如下。问哪种治疗方法舒张压的下降速度比较平缓？七、用SPSS随机分组 七、用SPSS随机分组 用随机数字表或随机排列表对大样本资料进行随机分组的操作比较繁琐。用已经编辑好的SPSS程序进行该项操作则很方便。 完全随机设计的分组方法 随机区组设计的分组（或配对）方法 完全随机设计的分组方法完全随机设计的分组方法例19.1 将20个观察单位随机分为2组（或3组），每组例数相等（或不等） 在数据编辑窗口（Data Editor），通过菜单选择：File  New  Syntax，打开语句编辑窗口（Syntax Editor）；若已经建立程序，则通过File Open  Syntax打开。 在语句编辑窗口，用键盘输入程序。也可在Word或其它文本编辑软件中编辑以下程序，然后通过复制将程序粘贴到该窗口。程序中的英文字母可不分大、小写。 在语句编辑窗口，通过菜单选择：Run  All运行程序，在数据编辑窗口产生完全随机分配结果。 null随机区组设计的分组 （或配对）方法随机区组设计的分组 （或配对）方法例19.2 将20个观察单位分成5个配伍组，即编号（number）1~4为第1配伍组，5~8为第2配伍组，余类推，接受A、B、C、D四种处理方式。 null随机区组设计分组 随机区组设计分组 配对设计配对设计如果将40个观察单位按配对设计，则将第2行中的20改为40，第3行中的4改为2即可。 第四节 样本含量估计方法第四节 样本含量估计方法样本含量的意义 决定样本含量的条件 确定样本含量的应用范围 常用的样本含量估计方法一、确定样本含量的意义一、确定样本含量的意义 估计样本含量时，应注意克服两种倾向： 片面追求增大样本例数，其结果导致人力、物力和时间上的浪资。可能引入更多的混杂因素。 忽视应当保证足够的样本含量的重要性，使得样本含量偏少， 检验效能(Power＝l—β)偏低。二、决定样本含量的条件二、决定样本含量的条件 估计样本含量可以通过公式计算，也可通过查表，在确定要比较的总体后，都需事先确定 ： 检验水准 检验效能1 总体标准差、总体率和总体均数的估计 容许误差（两总体间的差值） 1. 检验水准 1. 检验水准即第一类错误的概率（实际上H0成立，但拒绝了）。你愿意冒多大的风险（），当你的实验结束时，本来没有差别的两种治疗却得出有差别的错误结论。 2. 检验效能 1 2. 检验效能 1为第二类错误的概率（实际上H0不成立，但不拒绝）。如果两种治疗之间确有差别（），你现在有多大的把握能检验出来。 1不宜低于0.75，一般设置为0.90。 3. 总体标准差、总体率和总体均数的估计 3. 总体标准差、总体率和总体均数的估计根据经验、文献或预实验的样本值来估计。 4. 容许误差 4. 容许误差为12或12。假如两总体（如两种治疗）间确有差别（），差别多大才能被认为有意义，而又不至于错过这差别被发现的机会。三、常用的估计样本含量的方法三、常用的估计样本含量的方法配对比较（样本均数与总体均数的比较） 两样本均数比较 两样本率比较1.配对比较（样本均数与总体均数的比较）1.配对比较（样本均数与总体均数的比较）例27-1： 用某药治疗矽肺患者，估计可增加矽肺排除量，其标准差为25mg/L，若要求以α=0.05， β=0.10的概率，能辨别出尿矽排出量平均增加10mg/L，问需要多少例矽肺病人做试验。 解：本例＝10，s＝25， /  ＝10/25＝0.4 α=0.05（单侧）, β=0.10（单侧），以＝查t界值表，得u0.05 =1.645，u0.10 =1.28，代入公式需要55个病人进行正式临床试验。需要55个病人进行正式临床试验。查表法：附表16（P834）样本均数与总体均数比较（或配对比较）。 本例单侧α=0.05, 1－β=0.90， /  ＝10/25＝0.40，得n=55。结果同前 配对设计资料算得的n值，为所需样本含量的对子数。2. 两样本均数比较2. 两样本均数比较例8-5 在进行有两种处理的动物冠状静脉窦的血流量实验时，A处理使平均血流量增加1.8ml/min，B处理使平均血流量增加2.4ml/min，设两种处理的标准差相等，均为1.0 ml/min （ /  ＝0.6/1.0＝0.6 ） ，α=0.05，β=0.10，若要得出两处理有差别的结论，需要多少实验动物？每组需要动物60只，两组共需120只。查表法查表法附表17（P835 ）两样本均数所需样本例数 本例双侧α=0.05, 1－β=0.90， /  ＝0.6/1＝0.6，得n=60。结果同前3. 两组样本率比较3. 两组样本率比较例8-9 初步观察甲、乙两药对某种疾病的疗效，初步试验得甲药有效率为60％，乙药有效率为85%。现拟进一步治疗试验，设α=0.05, β=0.10，问每组最少需要观察多少病例？（平方根反正弦变换，角度单位为度 ）查表法查表法直接查附表19两样本率比较所需要样本含量，单侧检验查附表19（1），双侧检验查附表19（2）。如果较小率大于50％，则计算q=1-p，用q1，q2的较小者为较小率查表，＝ |q1-q2| 上例甲乙两药的有效率分别为60％和85％， α=0.05, 1－β=0.90 q1=1-60％＝40％， q2=1-85％＝15％， ＝ 85％-60％＝25％ 查附表19（2），P839，得n=64，即每组64例。第二十八章 临床试验研究设计第二十八章 临床试验研究设计什么是临床试验 临床试验的分期与设计步骤 临床试验的评价一、什么是临床试验一、什么是临床试验特点是： 以人为试验对象 对干预措施进行前瞻性的追踪研究 整个试验过程易受多个因素影响，致使试验结果造成偏倚 试验病例需要一定时间的积累 主要目的是： 寻找有发展前景的新疗法或新药 确定新疗法是否给人带来好处null总体确定适宜纳入试验的对象对照组得出试验结果试验组选择统计分析方法 进行统计分析统计和专业结论规定纳入标准 和排除标准按随机化原则 分配试验对象确定样本含量防止测量性偏倚 措施，如避免干扰、 沾染，采用盲法， 增强依从性临床试验框图防止选择性偏倚的措施估计并分析 混杂性偏倚二、临床试验的分期与设计步骤二、临床试验的分期与设计步骤 新药的临床试验一般分为4期新药的临床试验一般分为4期Ⅰ期：在人身上进行新药研究的起始期，往往在数名志愿者者身上进行，必要时包括病人。观察人体对新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据 Ⅱ期：通过盲法的随机对照试验，对新药的有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量 Ⅲ期：是扩大的多中心临床试验。 Ⅳ期：为上市后监测。在广泛使用的条件下，考察疗效和不良反应，应注意罕见的不良反应。一般在试生产后两年内进行。 临床试验的一般设计步骤临床试验的一般设计步骤确定处理因素 拟定观察指标 确定试验对象及其数量 纳入标准与排除标准 依从性 样本含量确定 临床试验的分组方法 随机化分组 分层随机分组和分段随机分组 试验中的盲法 选择适合的设计类型三、双盲临床对照试验？三、双盲临床对照试验？临床试验中受试者、研究者、参与疗效和安全性评价的医务人员、监视员、数据管理人员、统计分析人员都不知道治疗分配程序，并在整个试验过程中不知道病人接受的是何种处理（实验药或对照药），从而避免他们对试验结果的人为干扰。 双模拟？单模拟？双模拟？单模拟？双模拟：一般指试验药和对照药都做成对方的样子，这样患者就分不清是那种药了，举例，A药是胶囊，B药是片剂，如果不做模拟剂的话一看就清楚是哪种药，可是如果这样服用：A胶囊+B模拟片剂，B片剂+A模拟胶囊，患者就分不清了。 单模拟：一般用于药物量效关系的试验中，比如想看看同一种药的不同剂量的试验结果，如1片剂量组和3片剂量组的效果，还不能让人看出哪是1片，哪是3片，就可以采取以下办法，1片+2片模拟剂和3片作比较。 国家药品监督管理局的《新药审批办法》中规定：化学药品中第一、二、三类药物；五类药物中需延长用药周期和/或增加剂量，等，都需要采用双盲设计。双盲临床对照试验的实施双盲临床对照试验的实施盲法应自始至终贯穿整个实验之中，从分配病人入组，研究者对病人的观察治疗，登记病例观察表，研究人员对病人疗效和安全性的评价，监视员的检查，数据的录入计算机和管理，直至统计分析，都需保持盲态。在统计分析结束后才能在监视下揭盲。在这以前任何非规定情况所致盲底泄露，称为破盲。1. 编码1. 编码一个新药的临床实验，采用多中心(Multicenter)随机平行对照设计(Parallel Group Design)，试验药与对照药在外观（形状、大小、颜色等）、剂型与用法上完全相同。 处理编码是按随机数字进行的。2. 应急信件2. 应急信件在双盲实验中，受试者和研究者都不知道入组病人使用的是何种药物。万一病人发生紧急情况或需要抢救，怎么办？ 为每个编盲号设置一个应急信件。信件是密封的，内有药物名称。或一个类似于开奖目的的纸片，一旦打开，将无法恢复原状。3. 全部病例的盲底3. 全部病例的盲底整个实验的全部编码及分组结果，称为整个实验的盲底，一般交由药品检验人员，或主要研究者，或生物统计学家保管。它仅作为文件保管，不得随便开阅。 关于统计分析结果，研究者和统计学家并不具体知道每一病例接受的是何种药物。 4. 紧急情况个别病例的揭盲规定 5. 破盲情况的监测和报告 6. 双盲实验失效的规定：应急信件拆阅率超过15%。 7. 盲法实验的报告 参考文献： 凌静萍等. 双盲临床实验的实施. 中国卫生统计，1999，16（6）：372-374三、临床试验的评价三、临床试验的评价临床疗效研究中的评价标准 临床病因学研究因果联系评价原则 评价诊断试验的原则临床疗效研究中的评价标准临床疗效研究中的评价标准研究对象是否真正被随机地分配到试验组和对照组 研究对象是否有严格的入选标准和排除标准，所有的研究对象是否都按同样的诊断方法得到确诊 两组间的基线资料是否可比？ 是否如实地报道了全部临床有关结果 报道的病例构成情况是否与临床实际相符 有多少病人得到了完整的随访，依从性如何 统计学意义和临床实际意义的重要性是否进行了分析 统计学处理方法是否正确，阴性结果时，是否报道了Power 反映结果的变量是否能反映疗效临床病因学研究因果联系评价原则临床病因学研究因果联系评价原则因果联系的结果是否来源于人体试验 随机对照试验RCT 因果联系的强度如何：OR，RR 弱联系0.7~0.8，1.2~1.4；中度联系0.4~0.6，1.5~2.9 强联系0.1~0.3，3.0~9.9；极强联系<0.1或>10 因果联系的时间顺序 因果联系的一致性 剂量、时间-效应关系 因果联系的生物学依据是否充分 联系的特异性评价诊断试验的原则 主要指标：灵敏度和特异度评价诊断试验的原则 主要指标：灵敏度和特异度是否与金标准进行了同步盲法比较 研究对象的代表性如何？病例组是否包含了各型病例？对照组是否包括极易混淆的其它疾病患者？是否说明了研究对象的来源？ 样本量是否足够？ 临界值的确定是否合理可靠？ 诊断试验的重复性及测量变异如何？四、临床试验研究四、临床试验研究实例分析例：比较复方丹参滴丸与丹参片治疗冠心病心绞痛的疗效例：比较复方丹参滴丸与丹参片治疗冠心病心绞痛的疗效对象 方法 观察指标 疗效评价标准 统计方法 对象对象纳入标准：全部为1998年3月～ 1999年12 月住院患者，均符合1979 年《全国中西医结合防治冠心病心绞痛、心律失常研究座谈会修订的诊断标准》，72 例患者均为冠心病稳定型心绞痛, 心功能I～II 级。 剔除标准：心肌梗死、严重心律失常者。 随机分为两组 复方丹参滴丸(治疗) 组38 (男32, 女6)例, 年龄52～ 73 (64±10) 岁, 病程10±5 年 丹参片(对照) 组34 (男31, 女3) 例，年龄53～ 71 (61±10)岁，病程9±4 年。 纳入标准：72 例患者均为冠心病稳定型心绞痛, 心功能I～II 级 排除标准：心肌梗死、严重心律失常者。 两组患者年龄、性别、疾病类型、心功能和并发症比较是均衡的。 方法方法受试者实验开始停用所有抗心肌缺血药物至少5 个半衰期, 对心绞痛发作频繁者, 临时给予含用硝酸甘油缓解。 治疗组口服由天津天力士制药有限公司出品的复方丹参滴丸, 每次10 粒, 每日3 次, 共4 周。 对照组口服由北京大恒信生制药厂生产的丹参片, 每次3 片, 每日3 次, 共4 周。观察指标：详细记录每日观察指标：详细记录每日心绞痛发作次数 硝酸甘油用量 观察用药前后两组患者心率、血压、心电图 不良反应疗效评定标准疗效评定标准显效: 心绞痛发作次数或硝酸甘油用量减少80% 以上, 心绞痛分级改善2 级, 或静息心电图正常。 有效: 心绞痛发作次数或硝酸甘油用量减少50%～ 80% , 心绞痛分级改善1 级或静息心电图ST 段回升≥0. 5 mm。 无效: 心绞痛发作次数或硝酸甘油用量减少< 50% , 心绞痛分级不变或恶化, 静息心电图无改善。比较复方丹参滴丸与丹参片治疗冠心病心绞痛的疗效比较复方丹参滴丸与丹参片治疗冠心病心绞痛的疗效null作业（不用交）作业（不用交）P550 简答题：1- 3 计算分析题：1，2，5，6 P577 简答题:1