孕产妇用药讲座

孕产妇用药讲座 孕产妇用药 第一讲孕产妇用药原则 中山大学附属第一医院妇产科(510080)游泽山 1,孕期用药的基本原则 为了降低药物对胎儿可能造成的不良影响,应遵循以下一些孕期用药的基本原则. 1,1 尽量避免不必要的用药 妇女在妊娠期,即使是维生素类药物也不宜大量使用,以免对胎儿产生不良反应.例如,孕期大量服用维生素A会导致胎儿的骨骼异常或先天性白内障;又如,过量的维生素D可导致胎儿智力障碍和主动脉狭窄. 1,2 应在医生指导下用药 孕期用药应强调在医生指导下用药,孕妇不要擅自使用药品.据文献报道,约有65%的孕妇自行购药服用,误用对胎儿有害药物的情况屡有发生.因此,有必要加强宣传教育. 1,3 尽量避免在妊娠早期行药物治疗 在早孕期,若仅为解除一般性的临床症状或病情甚轻容许推迟治疗者,则尽量推迟到妊娠中,晚期再治疗. 1,4 分娩前忌用药 有些药物在妊娠晚期服用可与胆红素竞争蛋白结合部位,引起游离胆红素增高,易导致新生儿黄疸.有些药物则易通过胎儿血脑屏障,导致新生儿颅内出血,故分娩前一周应注意停药. 1,5 谨慎选择治疗药物 妊娠期能单独用药就避免联合用药;新药和老药同样有效时应选用老药,因新药多未经过药物对胎儿及新生儿影响的充分验证,故对新药的使用更须谨慎.可参照美国食品和药物管理局(FDA)拟订的药物在妊娠期应用的分类系统,在不影响临床治疗效果的情况下,选择对胎儿影响最小的药物. 1,6 充分权衡用药利弊 有些药物虽可能对胎儿有影响,但可治疗危及孕妇健康或生命的疾病,则应于充分权衡利弊后使用.用药时应根据病情随时调整用量,及时停药,必要时进行血药浓度监测. 除了注意以上事项外,还应劝告孕妇戒烟,戒酒. 烟,酒虽然不是药,但对胎儿有害.我国孕妇的吸烟率不高,但被动吸烟现象比较普遍.有些地方的乡俗认为糯米酒能补身体,却不知饮用后会对胎儿有不良的影响,故须加强这方面的宣传教育. 2, 哺乳期用药注意事项 在乳母使用药物的情况下能否继续哺乳是众所关心的问题,常常是众说纷纭,使临床医生无所适从.一般情况下,母乳中药物的含量很少超过母体用药剂量的1%-2%,其中又仅有部分被乳儿吸收,通常不致于对乳儿造成明显危险,故除少数药物外无需停止哺乳.然而,为了尽量减少或消除药物对乳儿可能造成的不良影响,应注意以下一些事项①乳母用药应具明确指征;②在不影响治疗效果的情况下,选用进入乳汁最少,对新生儿影响最少的药物;③可在服药后立即哺乳,并尽可能将下次哺乳时间推迟,有利于乳儿吸吮母乳时避开药物高峰期,还可根据药物的半衰期来调整用药与哺乳的最佳间隔时间;④乳母应用的药物剂量较大或疗程较长,有可能对乳儿产生不良影响时,应检测乳儿的血药浓度;⑤若乳母必须用药,又不能证实该药对新生儿是否安全时可暂停哺乳;⑥若乳母应用的药物也能用于治疗新生儿疾病,一般不影响哺乳. 3, 避免忽略用药 所谓忽略用药,是指可能受孕或已受孕的妇女,在用药时忽视自己的月经史或未发现自己已受孕,而误用一些对胎儿有害的药物.这些病例在优生咨询门诊屡见不鲜.孕妇服用后会对胎儿产生有害影响的常用药物有抗病毒药物如利巴韦林(病毒唑);抗菌药物如氧氟沙星,环丙沙星等;止吐药物如苯海拉明,甲氧氯普胺(灭吐灵)等,故医生在询问病史时,勿忘询问末次月经及受孕情况,以免忽略用药给孕妇留下精神上的负担或增加人工流产的痛苦. 4,不要延误用药 延误用药是指孕妇需要进行药物治疗时,因担心药物对胎儿产生影响而耽误用药,导致病情恶化,危及母儿的生命.如严重的感染性疾病,由于没有及时使用有效的抗生素导致病情恶化,从而导致败血症,感染性休克等;一些妊娠合并甲状腺功能亢进症的病人,由于没有及时进行抗甲亢治疗,导致病情进展,甚至出现甲亢危象,而危及病人的生命;又如抗癫痨的药物大多对胎儿有影响,但癫痨发作频繁的孕妇如不及时使用抗癫痨的药物,癫痨发作对胎儿的影响可能更大.孕妇患病应及时明确诊断,并给予合理治疗,包括药物的治疗和考虑是否需要终止妊娠. 5,胎儿毒理学与优生咨询 药物对胎儿,新生儿产生不良影响的主要因素包括药物本身的性质,药物的剂量,使用药物的持续时间,用药途径以及胎儿或新生儿对药物的亲和性,其中最重要的是用药时的胎龄.受精后1周内,受精卵未种植于子宫内膜,一般不受孕妇用药的影响;受精后8日-14日,受精卵刚种植于子宫内膜,胚层尚未分化,药物的影响除可致流产外,并不致畸形;受精后3周-8周是胚胎器官发生的重要阶段,各器官的萌芽都在这阶段内分化发育,最易受药物和外界环境的影响而产生形态上的异常, 称为致畸高度敏感期;孕龄9周-27周胎儿的器官已经分化并继续发育,药物的毒性作用主要是引起胎儿的发育异常如胎儿宫内发育迟缓.怀孕28周至分娩即妊娠晚期,药物对胎儿损害的特征是可引起毒性作用,尤其是有些药物与胆红素竞争血浆蛋白的结合点,导致新生儿黄疸甚至核黄疸. 第二讲降压药物在孕产妇中的应用 1,引言 妊娠期由于血流动力学的改变,妊娠期高血压患者发生脑卒中及心力衰竭的危险性明显升高,而且成为我国孕,产妇死亡的主要原因.在产科临床工作中,降压药物主要用于妊娠合并高血压和妊娠高血压综合征的治疗. 2, 妊高征患者应用降压药的指征 中,重度妊高征的治疗原则是解痉,降压,镇静,合理扩充血容量及利尿,适时终止妊娠.妊高征并发症的发生多少与血压增高有关,故降压治疗对减少并发症的发生有一定裨益.在产科临床实践中,降压药物适用于血压过高,特别是舒张压高的患者.一般舒张压等于或超过14.6kpa(110mmHg)或平均动脉压等于或超过18.7kpa(140mmHg)者,应积极予以降压治疗.选用的药物以不影响心排血量,肾血流量及子宫-胎盘灌注量为宜.用药后, 舒张压降低到12.0-13.3kpa(90-100mmHg),平均动脉压降低到14.1-16.0kpa(106-120mmHg)即可.过度降压可能加重子宫-胎盘灌注不足,危及胎儿. 3,妊娠合并高血压患者应用降压药的指征 妊娠期合并高血压的处理与妊高征不同,一般需用降压药控制血压,但对于妊娠合并轻度高血压的患者是否需要应用降压药尚有争议.一般认为妊娠轻度高血压患者不必常规应用降压药,若舒张压持续在14.6kpa(110mmHg)以上时,应给予适当降压治疗.如出现蛋白尿,水肿等妊高征症状时,更应积极治疗. 4, 降压药物的种类和药物选择 降压药按其作用机制和特点大致可分为以下几类1)血管扩张药;2)α,β受体阻滞药;3)钙通道阻滞药;4)中枢性降压药;5)血管紧张素转化酶抑制药(ACEI);6)其它降压药. 降压药的品种繁多,但多数降压药缺乏孕期应用的经验.因为妊娠期用药除需注意药物对母体的影响外,尚须顾及胎儿的安全性.现就妊娠期最常用的降压药作一简要介绍. 4.1 血管扩张药 血管扩张药包括肼屈嗪(肼苯达嗪),二氮嗪,硝酸甘油,硝普钠等. 4.1.1 肼屈嗪美国食品及药品管理局(FDA)分类为C类,肼屈嗪无交感神经阻滞作用,能直接松弛小动脉平滑肌,从而降低全身的血管阻力.本品口服吸收良好,主要在肝内经乙酰化代谢转化.口服治疗轻度高血压,每日3次,每次25-50mg.静脉给药用于高血压急症的治疗,剂量为12.5-25mg加入5%葡萄糖液250-500ml静脉滴注,一般为20滴分-30滴分. 肼屈嗪容易通过胎盘,脐血中的药物浓度稍高于母血.迄今尚无关于应用本品致胎儿畸形的报道.由于肼屈嗪不影响子宫-胎盘血流灌注,对胎儿较安全,故本品较普遍用于治疗妊娠期高血压. 4.1.2 二氮嗪 FDA分类为C类,二氮嗪是非利尿性噻嗪类衍生物,为动脉扩张药.二氮嗪曾用于妊娠合并严重高血压的患者.但鉴于本品可致血压过低并引起子宫-胎盘血流灌注不足,还能使胎儿出现心动过缓,故应慎用.有文献报道,分娩期应用本品对宫缩有抑制作用,新生儿可出现血糖增高. 4.1.3 硝酸甘油 FDA分类为C类,硝酸甘油直接松弛血管平滑肌,扩张周围血管,减少外周阻力,降低心排血量,减轻心脏负荷,使心肌氧耗减少.硝酸甘油自问世以来,用于预防和治疗心绞痛已有百余年的历史,有人追踪心绞痛的孕妇,舌下含服硝酸甘油对胎儿无不良影响. 一些学者对妊高征患者应用硝酸甘油并观察其对脐-胎盘血管阻力的影响.结果发现,静脉滴注硝酸甘油治疗重度妊高征除能有效地降低患者的血压外,还可明显降低脐-胎盘血管阻力,有助于改善胎儿的宫内环境,目前尚未发现硝酸甘油对胎儿有不利影响.剂量为5-10mg加入5%葡萄糖液250-500ml,静脉滴注,从4滴分开始,一般有效剂量为16滴分20滴分. 4,1,4 硝普钠 FDA分类为C类,为强效,速效的血管扩张药,对阻力和容量血管都有直接的舒张作用,可降低心脏前负荷及后负荷.除用于高血压危象外,还可用于治疗急性左心衰竭和急性肺水肿.自20世纪90年代以来,国内外不少学者采用硝普钠治疗重症妊高征取得较好的效果.硝普钠能通过胎盘,有导致胎儿氰化物中毒之虞,故仅少数重度妊高征患者因分娩期或产后血压过高,其它降压药物应用无效时才考虑使用硝普钠.较多的实验和临床证明,硝普钠的毒性主要与浓度相关,当进入人体内的药量的速度超过了硫氰化合物形成的速度时,就会引起氰化物中毒.另外,动物实验证明连续24小时给孕羊静脉注射硝普钠后,可致羊仔子宫内中毒死亡.剂量为50mg加入5% 葡萄糖500ml,开始以6滴分缓慢静脉滴注,以后每5分钟测血压1次,按血压下降情况调整滴速,每次增加的滴数不超过2滴分.24小时内最大剂量不可超过100mg.硝普钠溶液必须避光,可用锡纸遮盖.产前应用不可超过24小时,以避免致胎儿中毒. 4.2 α,β受体阻滞药 主要包括拉贝洛尔(柳胺苄心定),酚妥拉明,美托洛尔(倍他乐克),普萘洛尔等. 4,2,1 拉贝洛尔 FDA分类为C类,拉贝洛尔除有β受体阻滞作用外,尚兼有α受体阻滞作用.本品对α受体的阻滞作用是选择性的,仅作用于α1受体而不作用于α2受体.对β受体的阻滞作用则为非选择性的,同时作用于β1和β2受体.应用本品可降低血压,减慢心率,但不抑制心肌,不减少心排血量. 拉贝洛尔能通过胎盘,脐血平均药物浓度约为母血药物浓度的40-80%.目前尚无关于应用本品致胎儿畸形的报道.一般认为,在妊娠中,晚期应用本品治疗重症妊高征是安全,有效的.静脉滴注或口服本品后,胎心率的变化在正常范围,亦未发现新生儿出现抑制性心血管反应.而且有研究证明本品不会减少子宫-胎盘血流灌注,有利于胎儿生长发育.还有文献报道本品有促进胎肺成熟的作用.亦有文献报道本品有促进子宫收缩的作用,有早产倾向的病人不宜使用本品.口服剂量开始为每次100mg,每日2次-3次.可增加至每次200mg,每日3次-4次.重症高血压可静脉注射本品20mg,10分钟后可重复静脉注射,以4次为限.亦可按0.2-0.6mgmin静脉滴注,存在心力衰竭者不应使用本品. 4,2,2 酚妥拉明 FDA分类为C类,酚妥拉明为α受体阻滞药,可舒张血管,降低血压和肺动脉压,对心脏有兴奋作用,增加心排血量.本品主要用于治疗嗜铬细胞瘤引起的高血压.在产科临床,本品还适用于妊高征患者出现血压急剧升高或合并左心衰竭的治疗.有文献报 道,酚妥拉明静脉滴注易发生体位性低血压,请务必注意.静脉滴注本品时,应根据病人的反应调整药物浓度和滴注速度.常用剂量为酚妥拉明10mg加入5%葡萄糖液500ml中静脉滴注.动物实验未发现酚妥拉明有致畸作用. 4,2,3 美托洛尔 FDA分类为C类,美托洛尔为β1受体的阻断药,可选择性作用于心脏,减慢心率,减少心排血量,降低收缩压.在产科临床,本品亦用于治疗妊娠期高血压和心动过速.美托洛尔容易通过胎盘.在妊娠晚期,脐血与母血中的药物浓度几乎相同.动物实验未发现本品有致畸作用.多数资料显示,本品用于治疗妊娠期高血压,对胎儿尚属安全.孕妇长期应用本品可使胎儿体重略有降低,但也很难排除是否与孕母原发疾病的影响有关.β受体阻滞药可降低胎儿交感神经系统的反应性,胎儿基线心率降低,故服药期间作无刺激试验(NST)可出现假阴性.从理论上讲,β受体阻滞药有促子宫收缩作用,故出现先兆早产征兆的孕妇不宜使用本品.鉴于本品对新生儿可产生较持久的β受体阻滞作用,故新生儿在出生前接触本品者,于初生1日-2日内应严密观察是否出现心动过缓和其他β受体阻滞所致的症状.剂量开始为每日100mg,早,晚分服,必要时增至400mgd,早,晚分服. 4,2,4 普萘洛尔 FDA分类为C类,普萘洛尔为一种非选择性β受体阻滞药.本品在临床应用已有三十余年历史.产科临床应用比较广泛,曾用于患有甲状腺功能亢进症,嗜铬细胞瘤,心脏病,高血压的孕妇,非缺氧所致心动过速,心律不齐的胎儿.本品能够通过胎盘,动物实验未发现本品有致畸作用,但剂量过大时,可有胚胎毒性作用.普萘洛尔有促子宫收缩作用,故对于存在早产诱因和出现先兆早产征兆的孕妇不宜应用本品.长期应用本品或每日剂量超过160mg时,可对胎儿产生不良影响,如宫内发育迟缓,心动过缓等.胎儿出生时可出现呼吸抑制,低血糖等.剂量开始为1次5mg1日4次,以后可增至100mgd. 4.3 钙通道阻滞药 目前在产科应用比较普遍的为硝苯地平,FDA分类为C类.硝苯地平为二氢吡啶类钙通道阻滞药,可松弛血管平滑肌,扩张冠状动脉和周围小动脉,降低血压.本品目前较广泛用于治疗妊娠期及产后高血压,其降压效果比较温和.一般认为本品并不降低子宫1 胎盘的灌注,对胎儿无不良影响.本品最常见的不良反应为脸面潮红,头痛及心动过速.动物实验发现怀孕大鼠应用最大剂量30倍于人的硝苯地平对胎仔有致畸作用.在人类,硝苯地平是否有致畸作用尚无充分和可供对照的研究报道.故在孕早期还须慎用本品.在应用硫酸镁的同时用钙通道阻滞药可使血压急剧下降,务须注意.本品常用剂量为每次10mg,舌下含服,每4-6小1次. 4.4 中枢性降压药 目前较为常用的为甲基多巴和可乐定. 4.4.1 甲基多巴 FDA分类为C类,本品在中枢神经系统中转化为α-甲基去甲肾上腺素,激动血管运动中枢的α受体,从而抑制外周交感神经,降低血压.甲基多巴降压效果比较温和,能通过胎盘,脐血中的药物浓度与母血接近.本品曾广泛用于治疗妊娠高血压,未发现对胎儿有严重不良影响,亦未见对胎儿致畸的报道. 4.4.2 可乐定 FDA分类为C类,本品亦属中枢性降压药,有较强的降压作用,适用于各种高血压.本品的降压原理为激动中枢α2受体,抑制血管运动中枢;激动外周α2受体,引起负反馈,两者作用均降低血压.本品可通过胎盘,母血和脐血的药物浓度比较接近.本品曾用于妊娠各期,早期妊娠应用较少,目前尚无关于应用可乐定致胎儿畸形的报道.口服剂量每日3次,每次0.075 –0.15mg,以后逐渐增加,每日最大剂量不超过0.8mg. 4.5 血管紧张素转化酶抑制药 其中较具代表性的药物为卡托普利,FDA分类为D类,卡托普利的作用机制是使血管紧张素Ⅰ不能转化成血管紧张素Ⅱ,从而达到降压的目的,并有抑制醛固酮系统的作用.口服剂量是每次12.5-25mg,每日3次.对非怀孕妇女高血压的治疗效果好且安全.动物实验发现本品有杀胚胎作用并可增加胎仔死亡率.在怀孕的兔和羊的实验中还观察到,卡托普利可降低子宫-胎盘血流灌注,致胎仔宫内缺氧.妊娠中,晚期应用卡托普利可减少子宫% 胎盘血液灌注,致胎儿宫内发育迟缓.另外可使胎儿发生低血压,肾脏供应不足,肾功能受损,引起少尿或无尿,并由此发生羊水过少,故孕妇在妊娠中,晚期不宜应用本品,如确属需要,则尽可能应用最小剂量,并对羊水量和胎儿发育情况进行严密地监测. 4.6 其他 如心钠素,具有较强的排钠,利尿及扩张血管作用.因可抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统,故可改善心,肾功能,治疗妊高征.人工固相合成的心钠素Ⅲ100-300 g加入5%葡萄糖液250ml中静脉滴注,30分钟滴完,每日1次,连续应用1-3日.有文献报道,应用心钠素治疗妊高征合并心力衰竭患者效果良好,不仅心力衰竭得到控制,而且还可使血压恢复正常,尿量增加. 第三讲妊娠期抗菌药物的合理应用 引言 抗菌药物是临床应用最广泛的药物,本文根据美国FDA颁布的药物对妊娠的危险5个等级标准(A类,对胎儿未见不良影响,危险性极小;B类,动物实验未见对胎仔有危害,但在人类的安全性缺乏临床对照研究,多种临床用药属于此类;C类,动物实验中对胎仔有不良影响,但在人类的安全性缺乏临床对照研究;D类, 对胎儿有危害,但临床非常需要,又无替代药物时,应充分权衡利弊后使用;X类,已证实人类有致畸作用,危害极大,禁止使用),就妊娠期抗菌药物的合理应用进行讨论. 2,妊娠期抗菌药物的合理应用 2.1 青霉素类 常用的青霉素类抗生素包括青霉素,氨苄西林,阿莫西林,青霉素V,苯唑西林,甲氧西林,氯唑西林,哌拉西林,美洛西林和阿洛西林. 青霉素类抗生素都被列入FDA分类的B类,在妊娠期使用较为安全,鉴于妊娠期间该药的肾清除率随肾小球滤过率的增加而增大,孕妇的血药浓度往往较低,可考虑适当增加剂量. 迄今为止,对青霉素的研究最多,该药从20世纪40年代起应用于临床,有关人群的回顾性研究结果表明,妊娠前3个月使用青霉素未发现对胚胎和胎儿有不良影响.妊娠合并梅毒时使用青霉素可有效地治疗母体,保护胎儿. 在药物应用监测研究中,未发现氨苄西林,阿莫西林,青霉素V,苯唑西林等引起胎儿畸形率的上升,氨苄西林,阿莫西林和甲氧西林的蛋白结合率低,易通过胎盘并在羊水中达到母体血浆药物浓度的0.5-1倍;母体注射氨苄西林后90分钟,其血药浓度与胎儿相等,因胎儿肾功能未成熟,药物的半衰期较长,200-300分钟后,胎儿体内的血药浓度比母体的血药浓度大7倍.氨苄西林在产科用于胎膜早破,预防宫内感染. 有报道,使用氯唑西林可致孕妇产下的新生儿畸形,但与药物的相关性不确定,可能与其母亲在孕期所患疾病有一定的关系. 哌拉西林不容易通过胎盘,它和美洛西林,阿洛西林等的上市时间尚短,无充分资料说明其在妊娠期的安全性,一般不推荐使用. 2.2 头孢菌素类 除拉氧头孢被列入FDA的C类外,大部分头孢菌素属于B类,在妊娠期使用较为安全,但头孢哌酮,头孢美唑以及拉氧头孢在结构上含有甲基硫四唑侧链,可降低凝血酶原,在动物实验中还有睾丸毒性作用,应慎用. 头孢菌素一般能通过胎盘,但在胎儿体内的浓度较低,仅为母体浓度的几十分之一到三分之一,但头孢唑肟例外,使用该药的孕妇其胎儿的血药浓度可达到母体浓度的2倍.和青霉素类一样,由于妊娠期间该类药物的肾清除率随肾小球滤过率的增加而增大,孕妇的血药浓度往往较低,可考虑适当增加剂量. 常用的第一代头孢菌素有头孢氨苄,头孢唑林,头孢羟氨苄和头孢拉定. 头孢氨苄可通过胎盘,在产科口服用于治疗泌尿道感染,未发现对胎儿有致畸或其他不良影响.在妊娠前3个月应用该药的妇女,其胎儿发生心血管畸形和唇裂,腭裂者较多,但这可能与母亲在孕期所患疾病及合并用药有关. 头孢唑林可通过胎盘进入胎儿循环和羊水,有研究报道,妊娠晚期妇女静脉给药1g后1小时,胎儿脐血中的药物浓度约为母体的三分之一. 头孢拉定可迅速通过胎盘,妊娠中,晚期静脉给药,在给药50左右达脐血中的药物浓度峰值并具治疗浓度. 常用的第二代头孢菌素有头孢呋辛,头孢美唑,头孢克罗.前两药在妊娠期使用可迅速通过胎盘,并在胎儿循环和羊水中达到治疗浓度. 常用的第三代头孢菌素有头孢噻肟,头孢唑肟,头孢曲松,头孢他啶,头孢哌酮,头孢克肟和头孢布烯. 头孢菌素的研制开发非常迅速,药物应用监测研究中有关的数据较少.妊娠期使用头孢羟氨苄未发现胎儿的畸形率上升;使用头孢拉定,头孢克罗以及头孢曲松的孕妇的新生儿畸形率较高,但与药物的相关性尚不确定,可能与孕妇所患疾病以及合并用药等有一定的关系其他头孢菌素对胎儿的安全性则缺乏研究资料,无特殊情况不宜首选使用. 2.3 β-内酰胺酶抑制药类 亚胺培南,氨曲南等属于FDA分类的B类,对胎儿的安全性缺乏研究资料,无特殊情况不宜首选使用. 克拉维酸,舒巴坦,他唑巴坦等β-内酰胺酶抑制药也属于FDA分类的B类,这些药物极少单独使用,多与其他抗生素组成复方制剂,在动物实验条件下未发现对胎仔有致畸作用,对妊娠妇女的安全性则缺乏研究资料. 2.4 氨基糖苷类 氨基糖苷类无致畸作用,对胎儿的影响主要是对第八对脑神经的毒性和肾毒性.除庆大霉素FDA分类为C类外,其他均属于D类.氨基糖苷类可通过胎盘,胎儿血药浓度低于母体;妊娠期母体的血药浓度可能较正常为低,应进行血药浓度监测. 氨基糖苷类对耳蜗和前庭功能都有损害,新霉素,卡那霉素,阿米卡星主要影响听力,链霉素,庆大霉素主要累及前庭,妥布霉素对耳蜗和前庭功能损害的程度大致相等,乙基紫苏霉素的耳毒性最小. 氨基糖苷类对第八对脑神经的毒性从机制上可分为两种类型,一种是剂量依赖型,毒性的发生与用药剂量,用药方法,疗程有关,肾功能不全者比较容易发生,推测是内耳淋巴液中药物浓度持续过高,损害内耳柯蒂器内,外毛细胞,初期的病变可能是可逆的,但损害超过一定程度时就变为不可逆的,永久性耳聋;另一种是遗传基因突变型,毒性的发生与血药浓度以及内耳淋巴液中药物浓度均无明显关系,主要发生在出现遗传变异的患者,现已查明的突变发生部位在第七对染色体,变异发生的类型也与人种有关,主要通过母亲遗传,这些患者对氨基糖苷类的耳毒性异常敏感. 氨基糖苷类对肾功能的损害主要部位在肾近曲小管,但不累及肾小球.肾毒性按卡那霉素,西索米星,庆大霉素,阿米卡星,妥布霉素,链霉素的次序递减. 2.5 四环素类 为FDA分类的D类,妊娠期禁用.四环素对母婴的影响是多方面的.动物实验显示孕早期用四环素有胚胎毒作用,对胎儿是否有手指畸形或先天性白内障等致畸作用尚有争议,但妊娠中,晚期是胎儿骨骼和牙齿发育时间,四环素进入胎儿体内后与钙络合形成复合物沉积于骨和牙齿中,并于钙螯合,形成一种四环素-正磷酸钙复合体,胎儿和幼儿的骨发育受到抑制,这一影响自妊娠中期3岁的危险性最大;妊娠中期6岁期间使用四环素,还可使胎儿和幼儿的牙釉质发育不全,棕色色素沉着,牙齿黄染,变色程度与所用总量相关,并可因反复用药而加重;四环素类能引起肝损害,对孕妇及胎儿的肝脏也有毒性作用,患有肾盂肾炎或肾功能不全的孕妇,尤其容易导致肝中毒,已有多起孕妇静脉使用四环素引起急性肝功能衰竭死亡的报道,因此四环素在妊娠期是禁止使用的. 多西环素,土霉素,米诺环素, 美满霉素- 等药物的使用检测研究显示,母亲在孕期使用过这类药物的新生儿畸形率较高,妊娠期一般不应使用这类药物.多西环素,土霉素所致牙齿变色比其他四环素类药物要轻. 2.6 氯霉素类 氯霉素属酰胺醇类FDA分类为C类,氯霉素能通过胎盘,妊娠晚期应用本品,脐血中药物浓度为母体的30-106%,尚未发现有致畸作用,但氯霉素抑制骨髓造血功能,导致新生儿灰婴综合征或胎儿死亡,故在必须使用时,应进行血药浓度监测. 2.7 大环内酯类 FDA分类为C类,以红霉素为代表药.一般认为红霉素不致畸形,对后代未发现有不良影响,但该药极少通过胎盘,无法对胎儿发挥治疗作用;红霉素用于治疗妊娠期支原体感染,可降低流产并且减少出生低体重婴儿,药物使用监测研究资料表明,迄今未发现使用红霉素导致出生婴儿畸形发生率增加,但红霉素酯化物无味红霉素的肝毒性很大,孕妇应禁止使用. 阿奇霉素,罗红霉素,克拉霉素和麦迪霉素等红霉素类药物在妊娠期的安全性尚无充足的资料.螺旋霉素在欧洲应用较广,未见对胎儿有不良影响,弓形虫感染的孕妇首选螺旋霉素或乙酰螺旋霉素治疗. 2.8 磺胺类 FDA将磺胺嘧啶列为B类,未发现有致畸作用,但它与胆红素竞争蛋白结合部位,可致新生儿黄疸,胆红素脑病和高胆红素血症,妊娠晚期,特别是临产期不应使用本品. 磺胺甲癋唑(新诺明)FDA将其列为C类,动物实验发现在大鼠有致畸的报道,对兔仔没有类似的影响,但能增加孕兔的死亡率,在人类尚无充分资料. 甲氧苄啶FDA分类为C类,干扰叶酸代谢,在动物有致畸的作用,甲氧苄啶与磺胺甲癋唑组成复方磺胺甲癋唑(复方新诺明),两者均可通过胎盘,在胎儿血中的浓度接近母体血药浓度水平,一项对2296名妊娠前3个月曾使用过复方新诺明的孕妇进行的研究表明,有126例新生儿存在较大的出生缺陷,提示复方新诺明与新生儿畸形率高可能有一定的相关性,孕期不应使用. 2.9 喹诺酮类 常用喹诺酮类药物有诺氟沙星,环丙沙星,氧氟沙星,左氧氟沙星,依诺沙星,洛美沙星和司巴沙星,FDA分类为C类,动物实验中未发现喹诺酮类有致畸作用,也无胚胎毒性,但大剂量时有弱的致突变作用;喹诺酮类可引起未成年动物负重关节组织中软骨的病变,其中以犬类最敏感.在动物实验中,环丙沙星在骨关节软骨中浓度较高,光镜,电镜下均可见软骨组织破坏的表现,且停药%周后尚未恢复. 在人类妊娠期使用喹诺酮类的资料很少,有报道132例接受过环丙沙星治疗的孕妇所产下的新生儿中,仅有2个出生时有缺陷,少于所预期的2-3%的危险性;环丙沙星能缓慢通过胎盘,用药12小时后羊水中的药物浓度超过母体血药浓度的10倍.另有文献记载,35例孕妇在妊娠前3个月曾经用诺氟沙星或环丙沙星治疗尿路感染,其出生婴儿健康,未发现畸形或关节异常.鉴于以上动物实验的结果,建议对孕妇使用喹诺酮类抗菌药物时一定要谨慎. 2.10 其他 万古霉素FDA分类为C类,可通过胎盘,妊娠中期应用万古霉素治疗绒毛膜炎可达到治疗浓度,未发现致畸作用,但可引起胎儿耳中毒,使用时应特别谨慎. 呋喃妥因对胎儿没有不良反应,因可通过胎盘,理论上对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的胎儿可能引起溶血性贫血,但临床未见报道.呋喃唑酮对胎儿的致畸作用尚未见报道,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者应用本品后可能产生溶血性贫血,妊娠晚期应慎用. 克林霉素常用于治疗分娩期耐药的厌氧菌感染,特别是羊水内和分娩后感染,可通过胎盘并在胎儿组织中达到治疗浓度. 3, 小结 以上按抗菌药物的分类对其在妊娠期使用的安全性作了简略的介绍,临床工作中必须牢记,妊娠期是一个非常特殊的生理时期,使用抗菌药物的时候,除应考虑药物对病原菌的有效性外,用药的安全性问题十分重要,应最大限度地避免用药对胎儿造成不良影响,减少出生缺陷. 第四讲消化系统常用药物在妊娠期的应用 1,引言 消化系统疾病是常见病,妊娠期由于特殊的生理变化,孕妇常常出现各种消化系统症状或合并某些消化系统疾病,如不同程度的恶心,呕吐,烧心感,上腹不适,便秘等,严重者会对妊娠产生影响.临床医师在对孕妇应用药物治疗时,应有明确的指征,妊娠早期尽量避免不必要的药物治疗,对药物的选择可参照美国食物和药品管理局颁布的药物对妊娠危险性的5类分级标准A,B,C,D,X,危险性依次递增,选用对胎儿影响最小的药物. 2,抗酸药及治疗消化性溃疡药 研究显示,妊娠期发生胃食管反流和烧心感的比率占45-85%,其发生的主要原因与妊娠期雌,孕激素增高及幽门括约肌功能低下有关,症状轻微的孕妇可通过调节生活方式及饮食习惯得到改善,而症状严重的孕妇,将影响其生活质量.医生可在与孕妇交代药物治疗的相关问题后,征求孕妇的以决定是否选择药物治疗,一旦决定采用药物治疗,一线药物首选抗酸药及硫糖铝.长期的研究显示,它们对胎儿的影响即使是有也是非常小的,无致畸作用;H2受体阻滞药(如雷尼替丁,西咪替丁)或促胃动力药(甲氧氯普胺,西沙比利)可作为第二线药物用于症状稍重的患者(应尽量避免使用尼扎替丁);至于质子泵抑制药,除非用于严重的胃食管反流病人或作为麻醉前用药,否则一般不推荐在妊娠期应用,有关这方面的研究结果显示,兰索拉唑是最佳选择.以下分别介绍常用的几种药物. 2.1 硫糖铝 又称胃溃宁,迪先,舒克菲,胃笑,FDA划分为B类.基本作用与胃蛋白酶结合,抑制该酶分解蛋白质,在胃酸的作用下分解出氢氧化铝和硫酸蔗糖复合物,可聚合成不溶性带负电的胶体,在胃黏膜上形成保护膜,有利于黏膜的再生和溃疡的愈合. 动物实验未发现本品有致畸作用,据1985年-1992年美国密执安药物使用监测研究的资料,183例在妊娠头3个月应用本品的孕妇,其新生儿中有5例重度畸形,低于期望数8例,提示本品对胎儿无致畸影响. 2.2 西咪替丁 又称泰胃美,甲氰咪胍,FDA划分为B类. 基本作用为H2受体阻滞药,竞争性地抑制组胺在H2受体的作用,抑制基础胃酸及各种刺激引起的胃酸分泌,并能减少胃液分泌量和胃蛋白酶的分泌.此外还有抗雄激素的作用. 用于治疗胃十二指肠溃疡.西咪替丁能通过胎盘,动物实验未发现其有致畸作用.VKOREN 等对23例在妊娠早期应用西咪替丁的孕妇进行研究,结果有2例自然流产,2例先兆流产,18例新生儿正常,1例新生儿右侧上眼睑有血管瘤) 血管瘤已被安全摘除,作者认为西咪替丁在人类无致畸危险.1985年-1992年美国密执安药物使用监测研究的资料显示,本品对胎儿无致畸作用.目前西咪替丁在临床广泛应用,且常在妇女未发现妊娠时应用,未发现对胎儿有不良影响. 2.3 雷尼替丁 又称善胃得,呋喃硝胺,FDA划分为B类. 基本作用雷尼替丁是H2受体阻滞药,作用较西咪替丁强4-6倍,本品无抗雄激素的作用.动物实验未发现本品有致畸作用1985-1992年美国密执安药物使用监测的研究资料表明,对516名母亲在妊娠早期应用本品的新生儿进行研究,结果显示本品无致畸影响. Ruigoemz等对英国(1179例- 及意大利1057例)在1991-1996年间应用西咪替丁,雷尼替丁和奥美拉唑的孕妇进行研究,其中有20例死产,在2261例存活儿中,有100例发生先天畸形,总畸形率为4.4%.与应用西咪替丁,雷尼替丁和奥美拉唑相关的非遗传性先天畸形的危险度分别是1.2[95%可信区间(CI)0.6-2.3],0.9(95%CI0,3-2.2),1.4(95%CI;0.8-2.4),与孕期未暴露于药物的孕妇相比,无统计学差异,且不增加早产及胎儿宫内发育迟缓的发生率. 2.4 法莫替丁 又称胃舒达,卡玛特,立复丁,信法丁,FDA划分为B类. 基本作用法莫替丁是H2受体阻滞药,作用较西咪替丁强约20倍,比雷尼替丁强约7.5倍,本品无抗雄激素的作用. 本品能通过胎盘.为研究法莫替丁的远期安全性,日本及美国的研究者予鼠,兔,狗等动物口服及静脉用法莫替丁,观察的最大剂量高达4000mgd.kg,最长用药时间达105周(2000mgdkg),未发现有致畸作用,致突变作用及致癌作用,未见致生殖功能改变.本品对人类是否有致畸影响,尚无充分和可供对照的研究报道. 2.5奥美拉唑 又称洛赛克,奥克,FDA划分为C类. 基本作用该药可特异性地作用于胃黏膜壁细胞,抑制氢离子-钾离子-三磷腺苷酶,从而抑制H+分泌,对各种形式的应激性的胃酸分泌都有明显的抑制作用. 奥美拉唑能通过胎盘.动物实验未发现本品有致畸作用.Hallen对1995-1999年在瑞典医学出生注册处登记的,其母亲在妊娠期应用过奥美拉唑的955名婴儿进行研究,其中824例为妊娠早期应用本品,92例在中,晚期妊娠应用,32例为妊娠早,晚期均应用者,结果5例死产,先天性心脏病的几率轻微上升,但无统计学意义.结论研究的结果不能说明妊娠期应用奥美拉唑有害.Lalkin为研究妊娠期应用奥美拉唑是否增加先天畸形,自然流产,低出生体重儿或围生期并发症的发生率,进行一个多中心,前瞻性的对照研究,113例孕期应用奥美拉唑的孕妇,其胎儿的严重畸形率为4%,与对照组2%相比无统计学差 异(P=0.68),新生儿的出生体重,产妇的分娩孕周,早产和新生儿并发症的发生率两组间相似.结论在器官形成期应用奥美拉唑不增加重度畸形的发生率,孕期应用奥美拉唑不增加自然流产,低出生体重儿或围生期并发症的发生率.虽然目前不能完全排除本药的致畸作用,但可以认为在孕早期应用本药的个体危险性是较低的. 2.6 美沙拉秦 又称5-氨基水杨酸,肠炎复,FDA划分为B类. 基本作用美沙拉秦即柳氮磺吡啶的有效成分,对肠壁炎症有显著的消炎作用,对发炎的肠壁结缔组织效果尤佳.本品常制成栓剂或悬液剂用于治疗溃疡性结肠炎,直肠乙状结肠炎和直肠炎.用本品行药物灌肠时,不足20%的药物由结肠吸收,经乙酰化从尿中排出. 美沙拉秦能通过胎盘.Marlean对法国3个胃肠病中心中因患结肠炎而应用美沙拉秦的123例孕妇进行研究,其中69例在孕早期应用美沙拉秦,48例在孕中期,6例在孕晚期应用美沙拉秦,日平均用量为(2.1±0.8)g,其中86例日平均用量小于3gd低剂量组,37例日平均用量等于或超过3gd高剂量组,发生异常的例数在低剂量组和高剂量组分别为异位妊娠(1,0),自然流产(1,1),死胎(0,1), 早产(3,5), 先天畸形(3,1).作者认为,孕期服用美沙拉秦等于或小于2gd是安全的.目前妊娠期应用本品尚未发现对胎儿有致畸或毒性作用.妊娠期应用本品对胎儿安全性的研究还很不充分. 3, 止吐药及促胃动力药 妊娠呕吐是最常见的妊娠期消化系统症状之一.由于妊娠呕吐具有自限性且症状多不严重,大多数人不必应用止呕药,病人可通过少吃多餐,增加碳水化合物,减少脂肪摄入量,避免接触孕妇比较厌烦的食物和气味等措施使症状得到改善,对症状稍重者可加用维生素B6 并输液以纠正水,电解质,酸碱平衡紊乱.妊娠期应用适量维生素B6是较安全的,但是它对妊娠呕吐的作用尚不肯定.对通过上述措施均不能改善的严重呕吐,在征得孕妇的同意后, 临床上可选用对孕妇及胎儿影响较小的药物.目前的资料表明,美克洛嗪,赛克利嗪和甲氧氯普胺是目前止呕药中致畸危险较低的药物. 3.1 美克洛嗪 又称氯苯甲嗪,敏可静,敏可嗪,FDA划分为B类. 基本作用为哌嗪类抗组胺药,作用可维持12小时-24小时.用于妊娠,放射治疗及晕动病引起的恶心,呕吐.对怀孕的大鼠应用大剂量本品后(25倍-30倍于人的用量)可致胎仔发生腭裂.大量的流行病学研究显示美克洛嗪在人类无致畸作用.据美国国家围生期协作的研究资料显示,母亲在妊娠早期应用本品的1014名新生儿中畸形率未见增高.美国FDA的结论是没有必要对美克洛嗪在妊娠期使用进行限制或者提出妊娠期用药警告. 同其它抗组胺药物一样,产前2周内应用本品,可增加新生儿发生晶状体后纤维组织形成的几率. 3.2 赛克力嗪 又称苯甲嗪,FDA划分为B类. 基本作用哌嗪类抗组胺药,具有抗组胺,止吐,防晕动作用. 动物实验发现赛克力嗪有致畸作用.然而在人类,miklovich的研究表明,在妊娠12周内应用赛克力嗪治疗妊娠呕吐,活产新生儿的严重先天异常发生率及围生儿死亡率与未治疗的对照组比较无统计学差异.提示赛克力嗪没有致畸作用.有学者对妊娠期应用抗组胺药与发生唇裂畸形之间的关系进行了研究.结果发现应用赛克力嗪组的孕妇,其新生儿唇裂畸形的发生率并未增高. 3.3 甲氧氯普胺 又称胃复安,灭吐灵,FDA划分为B类. 基本作用通过阻滞多巴胺受体而作用于延脑催吐化学感受区,有强大的中枢镇吐作用.用于预防和治疗晕动病,亦用于治疗妊娠呕吐. 甲氧氯普胺能通过胎盘.近年来甲氧氯普胺已逐渐用 于治疗妊娠剧吐,sorenscn(2000)分析39例妊娠期应用甲氧氯普胺的孕妇, 与13327名未应用药物的孕妇比较,其胎儿畸形率,胎儿体重,早产和死产等指标比较无统计学差异.结论不能认为孕期接受甲氧氯普氨治疗与出现异常妊娠结局有关.另一项研究对646例门诊应用甲氧氯普胺治疗妊娠剧吐的孕妇进行回顾性分析,对比治疗前后的孕妇体重,症状,胎儿异常和不良反应等多项指标,结果表明门诊应用甲氧氯普胺治疗妊娠剧吐是安全,有效的,无致畸作用. 3.4 异丙嗪 又称非那根,抗胺荨,盐酸普鲁米近,FDA划分为C类. 基本作用吩噻嗪类抗组胺药,具有强大的中枢胆碱能阻滞活性及中枢性安定作用. 在妇产科临床用于治疗妊娠呕吐和分娩期镇痛.一般认为,孕妇应用本品并不增加胎儿的畸形率.但有研究对1197名母亲在妊娠早期应用本品的新生儿进行分析,发现心血管畸形的发生例数较对照组稍高,虽然这不能排除与母亲所患疾病,或伴用其它药物等偶然性有关,但在孕早期应用仍应慎重. 在孕晚期,由于异丙嗪能迅速通过胎盘,静脉用药后15分钟,脐血中的药物浓度同母血中的药物浓度几乎相同,并至少维持4小时之久.有报道孕妇于分娩期应用本品可致新生儿呼吸受抑制,因此该药慎用于分娩期镇痛. 3.5 昂丹司琼 又称枢复宁,枢丹,恩丹西酮,奥单西龙,FDA划分为B类. 基本作用为高选择性的5- 羟色胺3受体(5-HT3)阻滞药,主要用于治疗因化学治疗,放射治疗引起的恶心和呕吐. 动物实验未发现本品有致畸作用.在人类,有报道用于治疗其他药物难以控制的妊娠剧吐,止吐疗效确切,但本品有否致畸作用尚无充分和可供对照的研究报道,因此临床上只限于孕12周后应用. 3.6 西沙必利 又称普瑞博思,FDA划分为C类. 基本作用为促胃动力药,选择性地促进肠道肌层神经丛节后处释放乙酰胆碱,明显增加胃体和胃窦部的收缩,增加胃张力,加速胃肠道的排空.不影响多巴胺受体. 在对大鼠和兔的实验中未发现本品有致畸作用,但在应用极大剂量时(分别为14倍和16 倍于人的用量)可产生胚胎毒和胎仔的毒性作用.一个多中心研究对妊娠期应用西沙必利的129例(其中88例在胎儿器官形成期应用)进行研究,选择疾病类型,年龄,吸烟及酒精摄入量有可比性的孕妇作为对照组,两组间在病史,出生体重,分娩时胎龄,活产率,自然及先兆流产率,胎儿宫内窘迫发生率,严重及轻微畸形发生率等方面均无统计学差异.结果表明,孕期应用西沙必利不增加畸形,自然流产及低出生体重儿的发生率.由于目前尚无充分和可供对照的研究,孕妇勿用. 3.7 多潘立酮 又称吗丁啉,胃得乐,哌双咪酮,暂未有FDA分类. 基本作用外周多巴胺受体阻滞药,直接作用于胃肠壁,增强胃蠕动,促进胃排空,并能有效地防止胆汁反流.能使血浆中的泌乳素水平升高.妊娠期妇女应用本品对胎儿是否安全,目前尚无充分和可供对照的研究,孕妇宜慎用. 4,泻药与止泻药 在妊娠期,由于大量雌,孕激素的作用,使平滑肌松弛,胃肠道张力降低,蠕动减慢,同时由于妊娠子宫的机械压迫,约30%的孕妇发生便秘.泻药基本上无致畸作用,但作用较强的泻药如无特别需要,不宜用于孕妇.孕妇存在功能性便秘时,以选用润肠,缓泻药为宜. 4.1 乳果糖 又称杜秘克,FDA划分为B类. 基本作用乳果糖是一种合成的二糖,在结肠内经细菌作用转变成乳酸和醋酸,使粪便酸化.乳果糖在小肠中极少被吸收,因此对胎儿无碍,如产科临床主要用于治疗妊娠期常见的便秘,一项多中心的研究结果表明,应用乳果糖1周后,习惯性便秘患者的大便次数及性状有明显改善,2周后可使大便习惯恢复正常,无明显不良反应. 4.2 酚酞 又称果导,FDA划分为C类. 基本作用刺激性缓泻药,服用后形成可溶性钠盐,刺激结肠黏膜,促使其蠕动,阻止肠液吸收.酚酞口服后约15%被吸收,大部分由尿排出.如尿为碱性则呈粉红色. 本品的分子量较小,推测能通过胎盘.妊娠期应用本品对胎儿无致畸影响. 4.3 液状石蜡 FDA划分为C类. 基本作用属润滑性轻泻药.口服后基本上不经胃肠吸收. 按推荐剂量应用,对孕妇和胎儿是安全的.长期服用本品,可干扰脂溶性维生素的吸收. 4.4 洛哌丁胺 又称咯哌胺,氯苯哌酰胺,易蒙停,FDA划分为,B类. 基本作用属非特异性止泻药.能直接作用于胃肠平滑肌,抑制其蠕动亢进,延长内容物在小肠内的停留时间,促进水,电解质,葡萄糖的吸收,对肠道过度分泌引起的腹泻有明显的抑制作用.本品不影响中枢神经系统. 妊娠期应用在动物实验中,未发现本品有致畸作用.有关人类的研究资料较局限,一项研究对105例来自5个致畸研究中心,孕期应用(其中89例在妊娠早期应用)洛哌丁胺的妇女作追踪研究,并以在年龄,吸烟,酒精摄入等方面相似,但未接触洛哌丁胺的妇女作为对照组,对其胎儿畸形率,自然流产,先兆流产及早产率,平均出生体重等指标进行观察.结果显示研究组及对照组间各项指标比较无统计学差异,然而在妊娠期全程应用洛哌丁胺的21例孕妇,其新生儿的体重比对照组低200g.结论妊娠期应用洛哌丁胺不会增加胎儿严重畸形的发生率,其对胎儿体重的影响则有待进一步的研究. 4.5 思密达 又称双八面体蒙脱石,暂未有FDA分类报告. 基本作用该药具有层纹状结构及非均匀性电荷分布.对消化道内的病毒,细菌及其产生的毒素有极强的固定,抑制作用,对消化道黏膜有很强的覆盖能力,能提高黏膜屏障对攻击因子的防御能力.不进入血液循环,不改变正常的肠蠕动. 妊娠期应用按推荐剂量应用,对孕妇和胎儿是安全的.少数患者应用时如出现便秘,应减少用量. 5,利胆药 5.1 熊去氧胆酸 又称脱氧胆酸,优思弗,FDA划分为B类. 基本作用口服本品能促使胆汁酸分泌和导致胆汁酸成分改变.本品为肝肠循环药物,口服后主要由回肠吸收,在肝内与甘氨酸或牛磺酸结合,从胆汁排入小肠,参与肝肠循环,仅有少量进入大循环.主要用于胆固醇型结石或原发性胆汁淤积性肝硬化,妊娠期主要用于治疗妊娠期肝内胆汁淤积症. 动物实验未发现本品有致畸作用,但有轻度的胚胎毒作用.在人类,近年来国内外已逐渐应用本品治疗妊娠期肝内胆汁淤积症,取得了比较满意的效果,大部分结果显示其能有效地改善母儿预后.目前的研究未发现其有致畸作用,或对胎儿及新生儿产生不良的影响. 5.2 腺苷蛋氨酸 又称思美泰,暂未有FDA分类报告. 基本作用本品是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子.在肝内,通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性,通过转硫基反应促进解毒过程中硫化产物的合成,有助于防止肝内胆汁郁积.动物实验未发现本品有致畸作用,但有研究显示其可致胎儿发育迟缓.在人类,有小样本研究将本品用于治疗妊娠期肝内胆汁淤积症,未发现对胎儿及新生儿有不良的影响.但有关的研究尚不充分,有待进一步的深入探讨. 第五讲抗凝药在妊娠期的应用 1,引言 血液凝固过程与凝血系统,纤维蛋白溶解系统及血小板聚集有关.抗凝药通过干扰凝血系统的某些环节产生抗凝血作用.妊娠期对抗凝药的选择可参照美国食物和药品管理局FDA颁布的药物对妊娠危险性的5类分级标准(A,B,C,D,X),危险性依次递增,详见第3讲,选用对胎儿影响最小的药物. 2,妊娠期采用抗凝治疗的适应证 妊娠期采用抗凝治疗的适应证可简单分为非产科因素和产科因素两大类. 2.1 非产科因素的适应证 包括⑴有血栓栓塞病史者;⑵心脏瓣膜病修补或置换术后;⑶二尖瓣病变伴有心房颤动;⑷遗传性抗凝血酶Ⅲ缺陷症;⑸遗传性蛋白C缺乏症. 孕妇既往患血栓栓塞性疾病,在妊娠期间复发率高达5-10%,故孕期进行抗凝治疗是有必要的,尤其孕前不久曾发病者,应在妊娠中期开始抗凝治疗.妊娠中晚期孕妇处于高凝状态,合并心脏病的患者,多以卧位休息为主,更易促进血栓的形成.因而妊娠合并心脏病的病人,尤其并发心房颤动时,更需注意抗凝治疗. 2.2 产科因素的适应证 主要是为产科因素如死胎综合征,重度妊娠高血压综合征,胎盘早期剥离,羊水栓塞,或感染性流产败血症,产前,产后出血性休克等原因所诱发的DIC. 3,抗凝药的应用 3.1 肝素 FDA划分为C类.肝素是一种硫酸黏多糖,分子量约20000左右.肝素在肥大细胞内合成,肺内尤为丰富.肝素药量多用单位U表示.美国药典肺组织提取的干燥肝素最小有效量为120umg.我国生产的干燥肝素1mg相当于125u的效价.肝素静脉注射后数分钟即产生抗凝作用,其半衰期为1小时2小时. 肝素的抗凝作用主要是强化和激活血浆中的抗凝血酶Ⅲ(ATⅢ),ATⅢ是机体血浆中的正常成分,它能与凝血因子Ⅱ,Ⅸ,Ⅺ,Ⅻ等的活化中心结合,使这些凝血因子失活. 肝素的分子量较大,一般不能通过胎盘,故对胎儿无不良影响.目前尚无因应用肝素而致胎儿畸形的报道.但有资料显示,肝素可能由于螯合钙的作用,可间接地引起胚胎及胎儿钙离子缺乏.也有文献报道孕妇长期应用肝素可发生骨质疏松,但是这种情况通常发生于肝素药量超过20000ud,疗程超过4个月的病人,故长期应用肝素的孕妇要注意补充钙剂和维生素D. 肝素的毒性虽低,但用量较难掌握,过量可引起自发性出血,包括黏膜,伤口,关节和脑出血,因此应定期进行监测调控.与长期应用肝素相关的并发症有⑴无菌性脓肿;⑵关节,脏器出血;⑶血小板减少;⑷骨质疏松和脱发.当有下列情况者,使用肝素要特别谨慎⑴胎盘早剥导致的DIC;⑵重度妊高征,平均动脉压超过18.7kpa()140mmHg;⑶DIC后期;⑷即将分娩的孕妇;⑸手术切口或创面尚未愈合;⑹原有严重出血者(包括肺咯血,溃疡病出血,脑出血等);⑺原有骨髓造血功能障碍;⑻血小板生成不良者. 肝素过量可用鱼精蛋白对抗.鱼精蛋白含有大量精氨酸的残基,与肝素通过离子键结合,使肝素失去活性.每1mg鱼精蛋白可中和1mg的肝素.由于肝素代谢很快,用药半小时后,如需用鱼精蛋白,用量应减半.肝素不能由乳汁排出,对乳儿无影响. 3.2 低分子肝素 低分子肝素是以非极分化肝素为原料通过分析,化学修饰或酶降解的方法制得,平均分子量为4000-5000.包括依诺肝素钠FDA划分为B类 ,达肝素钠(双肽肝素钠,法安明,FDA划分为B类) ,噻氯匹定(速避凝,FDA划分为B类).高分子肝素抗凝血酶活力强,与血小板结合力大,故抗凝作用显著,低分子肝素抗因子Ⅹa活性强,与内皮细胞结合力大,故抗血栓形成的作用明显. 依诺肝素钠虽属低分子肝素,但其实际分子量仍较大,平均为4500,故难以通过胎盘,多数文献报道本品对胎儿无致畸作用.有61例妇女因患各种血栓栓塞性疾病,在她们69次的妊娠中,均于妊娠前3个月应用了依诺肝素钠,其胎儿无发生畸形.长期应用低分子肝素是否导致骨质疏松尚不清楚,有文献报道,应用低分子肝素与应用未分离的肝素比较,前者较少引起骨质疏松.低分子肝素是否入乳不详,但由于本品分子量较大,一般很少入乳,且本品在胃肠道内无活性作用,故对乳儿不会造成不良影响. 3.3 香豆素类 本类药物以双香豆素为代表,口服后产生慢而持久的体内抗凝血作用,体外无效,同类药物还有双香豆乙酯(新双香豆素),华法林,醋硝香豆素(新抗凝)等.它们的基本结构相似,抗凝血原理相同,FDA均划分为X类.由于其化学结构与维生素K很相似,可能是通过和维生素K发生竞争性拮抗作用,妨碍了维生素K的利用,从而使肝中凝血酶原和凝血因子Ⅲ,Ⅸ,的合成受阻. 香豆素类药物能通过胎盘,在妊娠期间应用此类药物可引起胎儿畸形和出血.妊娠早期,尤其是在孕6周12周应用香豆素类药物可导致胎儿华法林综合征(FWS)的发生,其主要特征是鼻发育不良和点刻状骨骺,此外,还可出现中枢神经系统和眼球的缺陷.有学者收集文献资料总结了孕早期使用香豆素类药物的孕妇263例,分娩正常婴儿167名,自然流产41例, 死胎或新生儿死亡17例,FES27 例,中枢神经系统或其它畸形11例.胎儿流产和异常发生率高达37%.而在中期妊娠接触过该药的208例孕妇中,分娩正常婴儿175名占87%.香豆素类药物极少入乳,对乳儿无影响,美国儿科学会认为哺乳期妇女服用香豆素类药物可继续授乳. 3.4 茚满二酮类衍生物 茚满二酮类药物为口服长效抗凝药,其作用与香豆素类相似,此类药物有茴茚二酮和苯茚二酮等,FDA均划分为X类.苯茚二酮可产生严重的毒副作用(如粒细胞缺乏症,黄疸,肾病),有的甚至引起死亡,故现甚少使用,茴茚二酮亦具潜在危险.所以,仅适用于对香豆素类药物不能耐受者. 此类药物能通过胎盘,很可能对胎儿产生不良影响,有关胎儿安全性的资料十分缺乏,故孕期禁用.由于此类药物可以入乳,并使男婴发生广泛性阴囊血肿,美国儿科学会认为乳母使用本品应禁止哺乳. 总之,妊娠期应用抗凝治疗要掌握好指征,肝素对母婴均较安全,应列为首选,但肝素口服无效,故在妊娠期需长期预防性使用抗凝药的情况下,可于孕早期和临近孕足月时使用肝素,在孕14周-36周间服用香豆素类抗凝药,并与家属交待清楚可能出现的不良反应