干细胞研究领域的牛人

干细胞科研领域牛人 来源：生物谷 http://www.bioon.com/ 作者：石桂来（sglswjs@163.com） 榜样的力量是无穷的。每个领域都有取得杰出成就的成功人士，他们也是后生崇拜学习的偶 像。科研领域也不例外。作为目前最热门的研究领域--干细胞，该领域的大牛都有谁？他们 都在做什么？笔者了一下这个领域的牛人，分为国际篇、华人篇和国内篇三部分介绍。 本文仅代表笔者的个人观点，欢迎补充。 一 、国际篇 山中伸弥 （Shinya Yamanaka） http://www.gladstone.ucsf.edu/gladstone/site/yamanaka/ 5 年前，提起 Shinya Yamanaka，可能只有做胚胎干细胞的人略有耳 闻，而现在他的名字在科研领域可谓是家喻户晓。虽然在 iPS 之前， 他也做出了一些重要的工作，如发现 Nanog 和 Eras 在小鼠胚胎干细 胞中的作用(2003，cell；2003，Nature)，但这些跟 iPS 相比，再好 的工作光芒都会被掩盖，即使是 CNS（Cell，Nature，Science）级 别的工作。传统的观点认为核移植是获得个体特异的多能干细胞的主 要途径，但该方法技术难度高，成功率低，至今没有获得人的核移植 胚胎干细胞。笔者至今仍记得 2007 年初（刚进）看到 Shinya Yamanaka 于 2006 年发表在 Cell 上关于 iPS 的论文时的兴奋心情。我立刻意识到这项工作的重要性，虽然他 们最初的结果并不完美，当时获得的 iPS 细胞按现在的标准只能算是半成品，因此部分人对 这项工作的看法是半信半疑。直到一年后，Shinya Yamanaka 和 Rudolf Jaenisch 同时在 Nature 上报道获得可以生殖系传递的 iPS 细胞，基本上打消了人们对这个发现的质疑，而 随后越来越多的工作进一步证实这个发现。虽然这两年内他的产出不多（2010 年有分量的 工作只有一篇 PNAS），但仅凭 2006 年那篇论文已经使他成为诺贝尔奖最热门的候选人。 Rudolf Jaenisch http://www.wi.mit.edu/research/faculty/jaenisch.html 提到 Rudolf Jaenisch，在干细胞领域可谓是人尽皆知。1967 年从德国 慕尼黑大学获得博士学位，现就职于美国麻省理工学院（MIT）的 whitehead 研究所，他是该研究所的创始人之一。Rudolf Jaenisch 在 一系列领域都做出了有影响的工作，包括基因敲除小鼠、表观遗传学研 究、核移植、iPS 等，并将这些领域的几乎所有的重要问题都解决，唯 一的遗憾是自己开创的领域不多。笔者有幸听过一次他的讲座，也同他 有过简短的交谈，给人总体印象是一个典型的德国人，比较严肃。他曾经担任过国际干细胞 学会的主席。 他的许多学生都成为优秀的科学家，如诺华（中国）生物医学研究有限公司的副总裁李恩； 近年内的学生有哈佛大学的Konrad Hochedlinger (http://www.hsci.harvard.edu/people/konrad-hochedlinger-phd)、Alex Meissner (http://www.hsci.harvard.edu/people/alex-meissner-phd) 和Kevin Eggan (http://www.mcb.harvard.edu/Faculty/faculty_profile.php?f=kevin-eggan)、斯坦福大 学的Marius Wernig （http://stemcell.stanford.edu/about/Laboratories/wernig/index.html）以及即将去 以色列任职的Jacob Hanna等。他的学生无疑是最成功的“牛二代”。 Austin Smith http://www.cscr.cam.ac.uk/research/smith/smith.html Austin Smith 于 1982-1986 年在爱丁堡大学获得博士学位，之后在 牛津大学完成博士后训练。1990 年，他在爱丁堡大学基因组研究中 心获得职位，1996 年成为该中心主任，并将该中心发展成英国第一 个干细胞研究所。2006 年，他前往剑桥大学。目前是威尔卡姆干细 胞研究信托中心（Wellcome Trust Centre for Stem Cell Research） 主任。Austin Smith 在小鼠胚胎干细胞领域做出一系列杰出的工作， 如阐明 Oct4 在维持胚胎干细胞多能性中的作用（1998，cell；2000， Nat Genet）；和 Yamanaka 同时发现 Nanog 在维持胚胎干细胞多 能性中的作用（2003，cell）；阐明 Lif/Stat3 和 BMP/Id 通路在维持胚胎干细胞多能性中的 作用；提出多能性的 ground state 理论（2008，Nature）并应用其首次建立大鼠的胚胎 干细胞系（2008，cell）。 和Rudolf Jaenisch一样，他的许多学生都成为优秀的科学家，如日本RIKEN发育生物学中 心的 Hitoshi Niwa （http://www.cdb.riken.go.jp/en/02_research/0207_strategic02.html)、南加州大学的 应其龙（http://www.usc.edu/programs/pibbs/site/faculty/ying_q.htm）、威尔卡姆干 细胞研究信托中心的Jennifer Nichols （http://www.cscr.cam.ac.uk/research/nichols/nichols.html）和José Silva （http://www.cscr.cam.ac.uk/research/silva/silva.html）等。小鼠胚胎干细胞领域的 Austin Smith和人胚胎干细胞领域的James A Thomson是胚胎干细胞领域公认的两位大 牛，Austin Smith在小鼠胚胎干细胞领域的成就至今无出其右者。奇怪的是，他的研究领 域只涉及小鼠胚胎干细胞。笔者曾有幸听过一次他的关于ground state理论的讲座，该理 论也是他的得意之作。如果该理论能在啮齿类以外的物种得到证实，笔者认为他应该获得诺 尔奖。 http://www.anatomy. 贝 James A Thomson wisc.edu/faculty_thomson.html 少林和武当是武侠小说里武学的至高境界的象征。如果 Austin Smith 在小鼠胚胎干细胞领域的造诣使其成为“少林方丈”的话， James A Thomson 在人胚胎干细胞领域的成就使其成为当之无愧 的“武当掌门”。1981 年 Martin Evans 和 Gail Martin 分别建立了 小鼠胚胎干细胞系，而该项成果也让 Martin Evans 和另外两位科 家获得了 2007 年的诺贝尔奖。1995 年和 1998 年，James A Thomson 分别在世界上首次建立猴和人的胚胎干细胞系（1995， PNAS；1998，Science），而正是由于人胚胎干细胞系的建立才产 生了再生医学的概念，使干细胞研究这么热门。笔者认为人胚胎干细胞能够广泛应用到临床 之日，便是 James A Thomson 获得诺贝尔奖之时。在建立人胚胎干细胞系之后，James A Thomson 在人胚胎干细胞 学 培养体系的优化、遗传操作、维持多能性及分化的分子机制等领 域做出了开创性的工作。 他比较成功的学生有贝勒医学院的Thomas Paul Zwaka （http://www.bcm.edu/genetics/index.cfm?pmid=11232）；研发出著名的成分明确、 无饲养层人胚胎干细胞培养基（TeSR/mTeSR）的威斯康星大学的Tenneille E. Ludwig （http://stemcells.wisc.edu/faculty/ludwig.html），康涅狄克大学健康中心（University ml)，人iPS细胞最早建立者之一的俞君英以 l of Connecticut Health Center）的Xu Ren He(http://grad.uchc.edu/faculty/bios/xu.ht 及中科院广州生物医药与健康研究院的潘光锦 (http://sourcedb.gibh.cas.cn/zw/zjrc/201010/t20101029_2998766.htm )和中科院生物物理研究 所的马跃(http://159.226.118.206/detailt.aspx?newsno=8830)等。 t. Richard Young http://web.wi.mi edu/young/young.html 当下生物医学研究的一个重要特点是技术手段的革新非常快，人类基因 组完成后，组学水平的研究使从整体水平认识生命过程成为可能。 Richard Young在这方面尤其是利用组学工具研究干细胞做出重要贡 献。早在 2005 年，他的实验室在Cell上首次报 维持多能性的重要基因Oct4，Sox2 和Nanog 况，揭示这三个基因协同作用维持胚胎干细胞 多能性的分子机制，并提出核心转录因子调控 网络的概念，突破了研究单个基 从整体水平了解干细胞复杂调控机制的新时代。他的比较出色的学 道人胚胎干细胞中 全基因组上的结合 三个 在 情 因在干细胞中作用的限制，开创了 有MIT的Laurie A. Boyer t.edu/biology/www/facultyareas/facresearch/boyer.html 生 （http://web.mi ）等。 s Janet Rossant http://www.sickkid .ca/aboutsickkids/directory/people/r/janet-rossant.html 生命如何从一个受精卵发育成具有复杂结构的个体这个问题一直吸引 着众多科学家。目前对哺乳动物发育过程的了解最清楚的要算早期发 育，而 Janet Rossant 在这方面做出的贡献有目共睹，该领域最好的 述也都出自她手。她首次建立滋养层干细胞，对小鼠早期发育中的 谱系建立、体轴形成、循环系统的发育等作出重要贡献。 li m 综 ng i.org/research/investigators/spradling.html Allan C. Sprad http://www.hh 干细胞的特性由细胞内特定表达的基因和胞外信号共同 围的细胞及其分泌的信号分子构成了干细胞的微环境 Spradling的实验室利用果蝇的生殖干细胞作为模型， 详细阐述了其微环境，加深了对干细胞复杂调控的认 识。此外，Allan Spradling也是卵细 威，尤其是果蝇和小鼠这两种重要模式生物 调控，而干细胞周 niche）。Allan （ 胞发育领域的权 卵细胞的 育。他比较出色的学生有Stowers研究所的Ting Xie .stowers-institute.org/labs/xieLab.asp 发 (http://www ) 等。 research.ca/researchers/profile.php?lookup=12091 Gordon Keller http://www.uhn 干细胞要应用到临床，首先必须分化成功多能细胞， Gordon Keller 是这 方面的专家，该领域最好的综述基本上都是他写的。Gordon Keller 在多 能干细胞的定向分化（尤其是血细胞）及该过程中的信号通路调控做出杰 出的贡献，提出体外分化要遵循体内发育机制的原则。Gordon Keller 于 -2006 年担任国际干细胞学会主席。 f 2005 Irving Weissman http://med.stan ord.edu/profiles/Irving_Weissman/ 造血干细胞是研究的最清楚的一类干细胞，干细胞的概念最初也源自对 造血干细胞的研究。Irving Weissman 是该领域的先驱者，在阐明造血 细胞如何分化成成熟血细胞及该过程中的分子调控机制方面作出重要 贡献。Irving Weissman 曾担任国际干细胞学会的主席。 干 Douglas A. Melton http://www.mcb.harvard.edu/melton/ Douglas Melton 是胰腺发育领域无可争议的权威，在阐明胰腺发育的分 机制及多能干细胞向胰腺β细胞分化做出重要贡献，继 iPS 之后首次报 胞转分化为β细胞，掀起转分化研究的浪潮。 u 子 道直接将胰腺α细 Azim Surani http://www.g rdon.cam.ac.uk/surani.html 原始生殖细胞是一类特殊的细胞，它是精子和卵细胞的前体细胞，同时原 始生殖细胞在特定条件下可以重编程为具有多能性的胚胎生殖细胞。 Gurd n 研究所的 Azim Surani 是原始生殖细胞研究领域的权威，在该领 出重要贡献，如阐明 Blimp1/Prdm1 在原始 o 域做 生殖细胞发生过程中的作 用等。 George Q. Daely http://www.hsci.harvard.edu/node/700 哈佛医学院的 George Daely 在多能干细胞维持全能性的分子机制研究、 能干细胞向造血细胞分化等领域都作出重要贡献。其实验室是最早建 立人 iPS 细胞 ge Daely 于 2007-2008 年 多 及病人来源 iPS 细胞的实验室之一。Geor 担任国际干细胞学会主席。 Sean J. Morrison http://www.lsi.umich.edu/facultyresearch/labs/morrison/pi son 在造血干细胞和神经干细胞领域做出了重要贡献。 Sean Morri Konrad Hochedlinger http://www.hsci.harvard.edu/people/konrad-hochedlinger-phd Konrad Hochedlinger 无疑是国际干细胞界最耀眼的新星，被国际干 细胞学会评为 2009 年度杰出年轻科学家。当他是 Rudolf Jaenisch 的 学生时，就在核移植领域做出重要贡献，如从终末分化的血细胞克隆小 鼠。自己做导师后，在 iPS 这一新兴领域做出一系列重要贡献，如优化 得到 iPS 的方法（减少重编程因子，使用非整合载体）；阐明 p53 在重 程中的重要作用；发现 iPS 细胞中印迹基因异常沉默跟其发育潜能的 Daely 的实验室同时揭示来源细胞影响得到的 iPS 细胞的特性，提出表观 传记忆的概念。 学界占有重要地位，在干细胞研究领域也不例外。许多科学家在他们 威。下面列举一些代表性人物。 ie i. 编 关系；与 George 遗 二、华人篇 当今，华人科学家在科 的领域取得重要成果，有些甚至是该领域的权 Kenneth R. Ch http://www.hsc n harvard.edu/node/698 心血管疾病在各种致死因素中排在第一位，因此关于它的发病机制及治疗 手段的研究一直是热点。Kenneth Chien 是该领域最出色的科学家之一， 也是许多该领域最好的综述的作者。他的贡献包括发现 isl1+细胞是心肌 胞的前体细胞，阐明心肌细胞发育的分子调控机制等。目前是哈佛大学 ） w 细 心血管研究中心的主任。 解亭（Xie ting http://www.sto ers-institute.org/labs/xieLab.asp 解亭博士在干细胞 niche 领域做出杰出的贡献。在 Allan Spradling 的实 验室作博士后期间，首次通过实验手段证实果蝇卵巢中存在生殖干细胞的 niche。目前任职于著名的 Stowers 研究所，在揭示生殖干细胞 niche 的 成、参与调控的信号分子等方面做出重要的贡献。北京生命科学研 在解亭的实验室作过博士后。 结构组 究所的袭荣文博士就曾经 丁胜（Ding sheng） http://www.scripps.edu/chem/ding/ 干细胞研究中很重要的一个方向是开发可以调控干细胞特性的小分子， 而丁胜博士是该领域做的最好的科学家。在北大读了两年后去了加州理 工学院完成本科学习，之后在著名的加州 Scripps 研究所获得博士学位， 博士毕业后直接在 Scripps 研究所建立自己的实验室。他实验室的工作 分子，利用小分子提高重编程的效率， i m 研究所，在胚胎干细胞 维持多能性的分子机制方面做出重要贡献，包括发现转录因子 Klf2，Klf4 组蛋白甲基转移酶 Eset，组蛋白去甲基酶 Jmjd1a 和 Jmjd2c 等在 合 e w abs/lilab.asp 李林衡博士目前任职于著名的 Stowers 研究所，研究领域主要是造血干 肠干细胞。他的贡献包括阐明造血干细胞 niche 的结构，静息态 信号通路在小肠干细 s 有筛选维持胚胎干细胞多能性的小 首次建立大鼠 iPS 细胞系，首次通过蛋白获得小鼠 iPS 细胞等。 ed.nus.edu.sg/bioweb/huck.html Ng Huck Hui 博士目前任职于著名的新加坡基因组 Ng Huck Hu http://www. 和 Klf5， 胚胎干细胞特性维持中的作用，研究胚胎干细胞中关键因子在基因组上的结 位点，发现 Esrrb 和 Nr5a2 在重编程中的作用。 ng） ers-institute.org/l 李林衡（Li linh http://www.sto 细胞和小 和激活态造血干细胞的分子调控机制，BMP 和 Wnt 胞调控中的作用等。 qilong） c.edu/programs/pibbs/site/faculty/ying_q.htm 应其龙（Ying http://www.u 应其龙博士目前任职于南加州大学。在 Austin Smith 实验室作博士后期间， 他作出许多重要工作，如阐明 BMP 通路维持小鼠胚胎干细胞多能性的分子 鼠胚胎干细胞神经分化的单层法 protocal 等。近期内主要的 的 ground state，在国际上首次建立 h m 机制，建立小 工作有证实多能性是小鼠胚胎干细胞 大鼠胚胎干细胞系，首次获得基因敲除大鼠。 ang suchun） cells.wisc.edu/faculty/zhang.html 张素春（Z http://ste 张素春博士目前任职于威斯康星大学，是著名的 WiCell 研究所创始人之一。 他的实验室主要研究胚胎干细胞（尤其是人胚胎干细胞）的神经分化，是该领 验室。他的贡献包括首次将人胚胎干细胞分化成神经前体细 质细胞，研究关键基因（如 Pax6 域做的最好的实 胞，将胚胎干细胞分化成各种类型神经元及胶 等）在神经系 程临钊（Che http://www.h 统 n o 发育中的作用等。 linzhao） pkins-ice.org/stem/int/cheng.html 程临钊博士目前就职于约翰霍普金斯大学，研究方向主要为胚胎干细胞维持 血细胞分化的分子机制，近期内代表性的研究成果有： 变 基因，人胚胎干细胞向滋养层分化的分子调控机制等。 esearch.mednet.ucla.edu/institution/personnel?personnel 多能性及向 建立血细 能干细胞中的突胞来源的造血系统疾病的 iPS 细胞系，利用锌指酶修复多 范国平（Fan guoping） http://r _id=45766 职于 UCLA，研究方向主要为 DNA 甲基化和染色质重 经干细胞分化中的 i .mrrc.npi.ucla.edu/ysun/index.htm 范国平博士目前就 构在调控神经发育相关基因表达、神经元的功能及神 作用。 孙毅（Sun y http://www ） 孙毅博士目前就职于 UCLA，研究方向主要为 DNA 甲基化，组蛋白修饰，非 控神经干细胞向神经元或胶质细胞分化中的作用。值得一提的 夫妻档。 int/song.html 洪军博士目前就职于约翰霍普金斯大学，研究方向主要为哺乳动物 神经发生的分子机制，包括神经干细胞分化成神经 ，神经元轴突/树突的发育、导向和突触整合及可塑性，利用成体神 然近年内国家对科研投入（尤其是新兴的干细胞研究）的力度加大，国内实验室也取得一 在国际上有影响力的研究成果，总的来说国内与国际顶尖的实验室还有较大差距，尤其是 原创性领域的开创这方面。下面列举国内在干细胞这块做的相对较好的实验室。 编码 RNA 在调 是，范国平和孙毅还是夫妇，是不多见的 宋洪军（Song hongjun） http://www.hopkins-ice.org/neuro/ 宋 成体神经干细胞及 元 经发生作为模型研究神经系统疾病。 三、 国内篇 虽 些 周琪 http://sourcedb.ioz.cas.cn/zw/zjrc/200907/t20090716_208 8445.html 周琪博士目前任职于中科院动物研究所，主要研究方向为核移植 成 国际上首次成功克隆大鼠，首次通过四倍体实验证实小 ， 裴端卿 0 和重编程。代表性的研究 鼠 iPS 细胞的发育多能性 果有：在 发现决定小鼠 iPS 细胞多能性的关键基因决定簇等。 http://sourcedb.gibh.cas.cn/zw/zjrc/200907/t20090711_2 65033.html 裴端卿博士目前是中国科学院广州生物医药与健康研究院的院 长，主要研究方向有胚胎干细胞维持多能性的分子机制及重编程的研究。近期内代表性的研 成果有：发现维生素 C 可以显着提高重编程的效率，阐明间充质表皮转换对重编程的发 细胞的培养基，建立疾病的 iPS 模型等。 究 化建立 iPS生是必需的，优 高绍荣 http://www.nibs.ac.cn/index.php?act=view&id=417 高绍荣博士目前是北京生命科学研究所的高级研究员，主要研究方向为核 移植和重编程。代表性的研究成果有：通过四倍体实验证实小鼠 iPS 细胞 能性，建立疾病的 iPS 模型等。 的发育多 袭荣文 http://www.nibs.ac.cn/index.php?act=view&id=570 袭荣文博士目前是北京生命科学研究所的研究员，主要研究方向为成 体干细胞特性维持的分子调控机制，近期内代表性的研究成果有：阐 明 Wingless 信号通路参与调控果蝇小肠干细胞的自我更新，Psc 和 u(z)2 通过调控 Wnt 信号通路抑制毛囊干细胞自我更新，TSC1/2 通 化维持果蝇生殖干细胞等。 u S 过抑制分 邓宏魁 http://www.bio.pku.ed .cn/faculty/denghk/ 邓宏魁博士目前任职于北京大学生命科学学院，主要研究方向为 胚胎干细胞的定向分化和重编程，近期内代表性的研究成果有： 首次建立猕猴的 iPS 细胞系，发现抑制 p53 可以显着提高重编程 的效率，建立胚胎干细胞向胰岛细胞、肝细胞、造血细胞等分化 的 protocal 等。 金颖 http://www.ihs.ac.cn/cPI.asp?id=29 金颖博士目前是中科院干细胞重点实验室主任、健康科学研究 所的研究员，主要研究方向有胚胎干细胞维持多能性的分子机 制及向神经细胞分化、重编程等，近期内代表性的研究成果有： 首次发现维持多能性核心转录因子 Oct4 的泛素连接酶 wp2，阐明 Oct4 下游基因 Stk40 通过激活 Erk 通路促进胚 向原始内胚层分化，发现 Calcineurin-NFAT 信号通 等。 c W 胎干细胞 路在小鼠胚胎干细胞分化及早期发育中的作用，发现羊水细胞可以被高效重编程 徐国彤 http://bkzs.tongji.edu. n/Admissions_tongji/Medicine/info.asp?Id=922 徐国彤博士现任同济大学医学院常务副院长，主要研究领域是老 年性与代谢性眼病、眼科药理学及干细胞治疗眼病的研究，同时 负责牵头建立我国的干细胞库，近期内代表性的研究成果有：发 现促红细胞生成素（EPO）能够保护糖尿病视网膜病变（糖网病） 等。 肖磊 http://www.cas.zju.edu.cn/dky2008/in/prodetail.php?id=4109&sort=111&sort_pid =73 肖 iPS 细胞技 立大鼠和猪的 iPS 细胞等。 磊博士目前任职于浙江大学动物科学学院，主要研究方向为 术，近期内代表性的研究成果有：在国际上首次建 P 杨黄恬 http://www.ihs.ac.cn/c I.asp?id=31 杨黄恬博士目前是健康科学研究所的研究员，主要研究方向为心 脏收缩功能调控和缺血后心力衰竭发生发展的分子机理，近期内 主要研究成果有胚胎干细胞的心肌分化，揭示了由胚胎干细胞分 化的心肌细胞不同发育期的基因表达和胞浆 控机Ca2+信号的调 制等。 时玉舫 http://www.ihs.ac.cn/cPI.asp?id=90 时玉舫博士目前是健康科学研究所的所长，主要研究方向为骨 间充质干细胞的免疫抑制等，近期内主要研究成果有阐明骨 髓间充质干细胞通过分泌细胞因子和一氧化氮发挥免疫抑制 http://www.ihs.ac.cn/cPI.asp?id=23 髓 作用等。 戴尅戎 戴尅戎院士目前是健康科学研究所的研究员， 细胞结合生物材料治疗骨损 果。 长期致力于骨科临床和基础 伤方面取得重要成研究，在利用间充质干 景乃禾 http://www.sibcb.ac.cn/PI.asp?id=10 景乃禾博士目前是中科院生化细胞所的常务副所长，主要研究方向 为干细胞与神经发育，近期内主要研究成果有阐明 FGF、BMP 和 Bioon.com） 究进展盘点 WNT 信号通路在神经发育中的作用等。(生物谷 生物谷推荐阅读 2010 年度国内干细胞研 http://www.bioon.com/biology/cell/468167.shtml 细胞之春——生物谷盘点 2009 国内干细胞研究进展干 http://www.bioon.com/biology/cell/426371.shtml 生物谷干细胞专题资讯