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溶血栓治疗和溶血栓监测
C——hineseJournalo—f—T—hrom—b—o—sisandHemo—s—tasis20—0—1Vol7No4
王鸿利
关键词溶血栓药治疗监测
[中图分类号]R973.05[文献标识码]C[文章编号]1009—6213(2001)04—0—0
使已形成的血栓发生溶解的药物称为溶血栓药,应用溶血
栓药溶解已形成的血栓称为溶血栓治疗。溶血栓治疗可提高
患者的生存率,并改善其预后。但溶血栓治疗可并发出血,必
须作实验室监测,现就此作出介绍。
1 溶血栓药物及其溶血栓机制
根据发现的先后和研究的结果,可将溶血栓药物分为以下
三代制剂:
1.1第一代制剂
1.1.1链激酶(streptokinase,SK)SK1955年开始用于临床。
它是从阻溶血性链球菌培养液中提取的一种非酶性单链蛋白,
相对分子质量(MW)为48000,目前已用基因
技术制备重
组链激酶(斌)。SK激活纤溶酶原(PLG)的机制是间接的。
分为三步:①SK与PLG以1:1的比率结合形成SK—PLG复合
物;②该复合物中PLG的构型发生变化,形成SK.纤溶酶SK.
PL复合物;③SK-PL复合物结合于纤维蛋白(Fb)
面和游离
状态下的PLG,生成PL。因此,SK的活性不依赖于Fb的存
在,而且SK-PLG复合物的活性也不受a2.抗纤溶酶(屹.AP)的
抑制;然而,血液中游离状态的PL,可被血液中的a2.AP所灭活
(图1)。SK具有抗原性,可引起过敏反应。
SK
———-缸液
Sak
S艇K含-P物L娑必活
l'l乞斗I,L—.血液/,血拴纤溶澉话l'lG—+I’L—呻血疆m性芋l掰取硒
PI.——’溶血栓
图1 Sl【/saI【溶血栓机制示意图
作者单位:上海第二医科大学瑞金医院 上海血液学研究所(上海,
210000)
1.1.2尿激酶(umkinase,UI<)UK是从人尿或肾细胞组织
培养液中提取的一种丝氨酸蛋白酶,属双链尿激酶型纤溶酶原
活化剂(tcu—PA),其MW为55000或33000。目前已有重组的
u((fUI()。u(无抗原性,故无过敏反应。
UK可以直接裂解PLG的精氨酸(560)一缬氨酸(561)肽键,
使无活性的单链PLG转变为有活性的双链PL。PL可裂解凝
血块表面上的Fb,也可裂解游离于血液中的Fbg,故UK对Fb
也无选择性。进入血液中的Ul(,可被循环中的纤溶酶原活化
剂抑制物(plamfinogenactivatorinhibitor,PAI)所中和,生成的
PL也可被血液中的a2.AP所灭活;只有大量应用UK和大量生
成纤溶酶,使PAl和a2一AP耗尽,才能发挥UK和PL的溶栓作
用(图2)。
1.2第二代制剂
1.2.1组织型纤溶酶原活化剂(tissuetypeplasminogenactiva—
tot,t-PA)最初是从人黑色素瘤细胞培养液中提取的,目前已
有用基因工程技术制备的重组t-PA(rt.PA)。它是一种由517
个氨基酸组成的单链丝氨酸蛋白酶,MW66000~72000。
由于t.PA的结构中含两个环饼状结构(Ⅺ、K2),尤其K2
对Fb有特异性的亲和力,故可选择性地激活血凝块上的PLG,
且生成大量PL,致使t-PA有较强的局部溶栓作用。血凝块上,
由于PLG的赖氨酸结合部位及其活性中心已被Fb所占据,故
a2-AP只能缓慢地使PL灭活。但是进入血循环的t-PA可被
PAl所灭活,只有用量较大。使PAl耗尽才能发挥t-PA的作用
(图2)。
■LmL液
卜I’、
IlL液I’.、l L K/t—I-^‘,
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tK/t—P^
艘火活
LK/t—I,^“ LK/t-I’A .血液(全牙)
P16艇奔物_+‘,f'1复余物一纤溶激活
LK/t—P^——’t'1.G—+P1.—+血栓溶解
图2 UK/t-PA溶血栓机制示意图
1.2.2乙酰化纤溶酶原一链激酶活化剂复合物(acylatedplas—
minogen-streptokinaseactivatorcomplex,N腻)是一种经过化
学
处理SK-PLG复合物后获得的改良型溶栓剂。进入血
液的川粼,其化学中心被乙酰基封闭,并弥散到血栓部位,通
艏呲i一[
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万方数据
堂壁兰止堕堂2螋!生箜!鲞筮§塑
过PLG的赖氨酸结合部位结合到Fb表面;此时原被封闭的乙
酰基逐渐去乙酰化,从而激活结合在Fb表面的PLG,使PLG
活化成PL,达到溶解血栓的目的。
川踟是Fb选择性的溶栓剂,很少导致全身性纤溶活性
的增强,故出血副作用少。但因含SK,故具抗原性,可致过敏
反应。
1.2.3单链尿激酶型纤溶酶原活化剂(singlechainurokinase
typelasminogenactivator,SCU—PA)SCU—PA亦称单链尿激酶
(singlechainurokinase,SC—UK)或前尿激酶(pmurkinase,pro-
UK)。沁U<有从人尿、血液或某些条件培养液中提取的,近年
来也有重组812一UK(r-Uk)。它是含411个氨基酸的单链糖蛋
白。se—UK对结合的Fb凝块上的赖氨酸PLG具有高度的亲和
力,通过赖氨酸(158)一异亮氨酸(159)肽键的水解,使sc—UK转
变为双链UK(twochainUK,tc-u(),后者使PLG转化为PL,
从而发挥溶栓作用。与t-PA相同,在血凝块上生成的PL,由于
其赖氨酸结合部位和其活性中心已被Fb所占据,故它很少被
a2一AP所灭活。但是游离在血液中的SC—UK仍可被PAI所中
和。本品有较强的溶栓作用,也可致出血并发症,不具抗原性,
无过敏反应。
1.3第三代溶栓剂第三代溶栓剂是在开发或研制中的溶栓
剂,其目的是通过基因工程技术,改良天然溶血栓药物的结构,
提高它们的选择性溶血栓效果,延长其半衰期,减少用药剂量
和副作用。
1.3.1改造自然型t-PA的分子结构例如去掉t-PA的指状
结构(F),保留其环饼状结构(K2),制备出t-PAFK2制品。该
制品的溶血栓活性较单纯天然型t-PA增强了3.5倍,半衰期由
4分钟延长到25分钟。个别氨基酸被取代,如将甘氨酸取代t.
PA的脯氨酸(47),门冬氨酸取代谷酰胺氨酸(42)和谷氨酸取
代组氨酸(44)等,较天然型t-PA的半衰期延长4~5倍。
1.3.2组建嵌合型溶血栓剂主要是将t-PA和sc-UK二级结
构中的区域部分通过基因工程技术重组成“杂交型”的PLG活
化剂。例如,由t-PA的丝氨酸(1).谷酰胺氨酸(3)和门冬氨酸
(217).苯丙氨酸(274)与Sc—UK的丝氨酸(133).亮氨酸(411)组
成的嵌合体t-PA(chimericalplamfinogenactivator),其在体内的
溶血栓效果较天然的sc-UK明显增强,已引起关注。
1.3.3单抗体导向溶血栓剂例如,C7E3嵌合型抗体是血小
板膜糖蛋白lIb/Ilia的单抗,能特异地阻断Fbg介导的血小板
聚集,可抑制血栓形成,对防止溶血栓后再梗塞极为有用。用
C7E3治疗47例经皮冠脉成型术患者,结果仅2例(4.3%)发生
冠脉再闭塞。59D8是Fbg8链N端的单抗,应用59D8单抗与
t-PA制备成的59C8-t.PA和59E8与sc-UK制血成的59138一SO-
UK,对Fb有高度亲和力。59138.sc—UK的纤溶活性较自然型
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sc-UK提高了10--50倍。这些研究为开展单抗导向溶血栓治
疗提供了良好的前景。
1.3.4葡萄球菌激酶(staphylokinase,Sak)1948年由Lack
首先从金黄色葡萄球菌的培养液中发现,它具有类似的溶栓作
用。Sak由163个氨基酸残基(AA)组成,不含二硫键和胱氨
酸。但含Lys占18%,Pro占10.8%,Thr占10.7%,Val占
10.4%。整个Sak分子由两个同样的折叠部分组成,呈长哑铃
型,二者之间距为3.7nln。参与螺旋结构的AA占20%。Sak
的MW为16500~18000。
Sak溶血栓机制与SK相同,即Sak与PLG按1:1的比例
形成Sak—PLG复合物。该复合物导致PLG分子中活性部位暴
露,使PLG在Arg(560)一Val(561)肽断裂,形成PL。然而,一旦
Sak与PL结合形成Sak—PL复合物,后者再次使PLG转变为
PL。当Sak—PL形成时,会立即被啦一AP所抑制,只有在Fb表
面的Sak-PL复合物才能逃脱a2一AP的抑制。因此,Sak具有特
异的溶血栓作用,而不引起全身性纤溶状态(图1)。但是Sak
具有抗原性,可致过敏反应。
2 溶血栓治疗的临床应用
原则上,血栓形成或血栓栓塞性疾病可应用溶血栓治疗,
现仅简述急性心肌梗死(AMI)、脑梗死和深静脉血栓形成
(DVT)的溶血栓治疗。
2.1急性心肌梗死(—蝴1)现知,80%~90%的AMI与冠状
动脉(冠脉)血栓栓塞有关,故溶血栓治疗是近年来发展的重要
治疗方法之一。AMI患者发病后0.5~6小时行溶血栓治疗效
果最佳。国际GUSTO研究组报道,在AMI发病后1/2小时内
给予静注rt-PA或APSAC,可使45%~75%的患者冠脉雩通;
若在冠脉造影监护下,于冠脉闭塞区直接灌注溶血栓药,测血
管再通率可达70%~90%,AMI的病死率较常规治疗组下降
35%;若在AMI发病后7~12小时行溶血栓治疗,AMI的病死
率可降低14%~15%;若超过12小时,则病死率无明显改善。
因此,溶血栓治疗应抓住时机,愈快愈好。
目前,用于临床的溶血栓治疗的主要药物是SK或rt.PA。
GUSTO研究组推荐rt.PA的方法是:0.75rng/k4;,静注30分钟
后,再以0.15mg/k嘻静滴60分钟,并加用肝素1000u/h静滴
维持。结果治疗有效率为70%~80%,随访1个月时因AMI
相关病死率为6.3%,发生脑出血的发生率为0.72%。采用SK
的方法是:25万u/h静滴维持2小时。结果治疗有效率为50%
~60%。随访1个月时病死率为4%,出血并发率为0.49%。新
近,CollenD报道,采用重组Sak(rsak)治疗AMI,剂量为10
mg,静注30分钟,结果90%冠脉再通,效果更为理想(表1)。
万方数据
ChineseJournalofThrombosisandHemostasis2001Vol7No4
表1各作者的静脉溶血栓治疗AMI病死率的比较
2.2脑梗死利用溶血栓药物及时溶解脑血栓和恢复脑血液
供应,防止脑组织缺血或坏死,以挽救病人生命或防止后遗症。
应用静滴SK5~15×105u,UK6~34×105L1,rt—PA10~
100mg。若以脑动脉穿刺插管先行造影术,后在闭塞血管近端
或直接插入血栓内给药,药物剂量是:SK0.06~2.5×105u,
UK1.8~12×105u,rt—PA10~100rng。务必在确诊后6--8小
时,最好在1.5小时内进行治疗,效果最佳;若时间延长,缺血
脑组织已发生坏死,疗效则明显降低。
关于疗效,吣ard等对23例急性脑梗死患者,发病后5
~6小时内静滴rt—PA100ml/h,并以脑血管造影证实:再通率
为88%。Fitt等经造影于动脉内注射SK25万L1治疗30例患
者,5例(39%)在48小时内出现大脑中动脉完全或部分再通。
Brott和Hakey等应用rt-PA治疗94例患者,其中74例于90分
钟内用20~100mg静滴1小时,结果治疗后2小时,30%病例
功能恢复,46%病例在24小时内功能恢复,但11%的病例功能
反而恶化;经3个月随访,完全恢复占24%,显著进步45%,恶
化3%,病死率16%。1.5~3.0小时内给药20例,2小时出现
部分恢复占25%,病死率为30%。
2.3深静脉血栓形成(DvT)溶血栓治疗不仅可以使血管再
通,而且可以有效地保护静脉瓣的功能,因此它是DvT的重要
治疗方法之一。
溶血栓药,SK25万U静注,然后以10万u/kg静滴持续3
天;UK4400u/kg静注,然后以每小时4400u/kg静滴持续3
天,对老年患者可延至10~14天。一般有效率达55%--85%。
在DvT发病后2周内给药疗效仍较好,但超过4周则疗效降
低。新近,有作者采用rt-PA治疗DvT,方法是持续静滴每小
时0.5~1.76nag,持续24小时后加用肝素,首剂5000I.I静注,
并以每小时18u/kg持续静滴2~10天。有人采用血管造影术
局部血管内灌注溶血栓药治疗,GariaAA等在造影导管内注射
rt—PA0.1mg/kg共3小时,在33例患者中,22例(66.7%)血管
完全再通,9例(27.3%)部分再通,总有效率为94.O%(31/33)。
3 溶血栓治疗的并发症
3.1再灌注损伤经溶血栓治疗后闭塞的血管出现再通,其
组织损害加重称为再灌注损伤。再灌注损伤的机制:(1)缺血
组织细胞变性,在血管再通后不能有效地利用氧,致氧自由基
积累,损伤周围缺血组织;(2)溶血栓后血管及闭塞部位远端血
管仍无血流流通,称“无复流现象”,导致组织供血不足。
在AMI,可见室性心率失常,暂时性胸痛;脑梗死,可使神
经功能的缺损加重。
3.2出血并发症依不同情况而定。一般而言,进行溶血栓
治疗—蝴I轻微出血的发生率在非介入性研究中为5%~10%,
在介入性检查时为15%~30%,严重的脑出血为0.5%~
1.1%。据六大试验组的统计,总出血率为24.8%~82%,其中
大出血为3.7%--28.6%,出血死亡率为0%~3.7%,切口出血
率为14.9%~63.6%,需输血率为3.7%~27.3%,因出血而终
止溶血栓治疗率为0%~10%。
3.3过敏并发症过敏并发症见于SK和m)sAC。据ISIS-3
报道13607例患者中发生率为3.6%,严重过敏反应(休克)<
0.5%。该药在体内产生抗体(IgG),可持续1~4年。预防措
施是给药前应用类固醇。并在首次用药后5天~2年内避免再
次给药。
目前常用溶血栓药物的药理和临床特征,见表2。
万方数据
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表2现时常用溶血栓药的药理和临床特征
4 溶血栓治疗的辅助抗凝治疗
4.1阿司匹林和抵克力得(ticlopidine)ISIS-2研究结果表明,
—蝴I后单用阿司匹林可使发病6周内的因心血管病的死亡率
降低23%,非致命性梗死率下降49%;与SK合用可使病死率
下降42%。AMI后长期服用阿司匹林(80~325mg/d)能使心
血管病死率和病残率下降25%。
4.2.肝素 溶栓治疗辅以肝素治疗,其效果尚有争议。TA—
MI一3试验将AMI患者随机分成t-PA加即刻静脉肝素(1万u)
组和对照组,溶血栓后90分钟冠脉造影显示两组的血管再通
率相同(79%)。HART试验将接受t—PA溶血栓的患者随机分
成即刻静脉肝素组和阿司匹林组,溶血栓后18小时冠脉造影
显示肝素组的再通率为82%,阿司匹林组为52%(P<
0.0001)。ISIS-3和ISIS-2试验分别于溶血栓后4小时和12小
时皮下注射肝素(12500U,2次/a),结果病死率前组降低5%,
后组降低4%;再梗死率前组降低3%,后组降低1%;出血并发
率前组增加4%,后组增加5%;脑出血率前组增加2%,后组增
加1%。
5 溶血栓治疗的实验室监测
溶血栓治疗的出血发生率较高,临床上必须对溶血栓治疗
是否会发生出血及有无溶栓效果进行实验室监测。
5.1
溶血栓治疗可能会发生出血的监测指标
5.1.1开始治疗的数小时后,血浆Fbg含量低于1.09/L。
5.1.2治疗3日后,血小板计数低于50×109/L。
5.1.3APTT延长至正常对照值的2.0倍以上。
5.2提示溶血栓治疗有效的监测指标
5.2.1血浆Fbg含量为1.2--1.5g/L。
5.2.2凝血酶时间(TT)是正常对照值的1.5~2.5倍。
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s.2.3纤维蛋白(原)降解产物(FDP)明显上升,可达300~
400mg/L。
5.2.4血浆D二聚体(DD)含量明显升高后,又逐渐降低。
5.2.5屹一抗纤溶酶活性(啦一AP)降低至参考值的30%以下。
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(20010220收稿)
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