12 钙通道阻滞药物-2011-10-12

null钙通道阻滞药 Calcium channel blockers钙通道阻滞药 Calcium channel blockers陈小平Email: chenxp74@hotmail.com钙通道阻滞药物：钙通道阻滞药物： 一类通过干扰细胞膜上钙离子通道的活性，阻断钙离子内流，从而降低细胞胞浆中钙离子浓度的药物。Ca2+离子的生理作用Ca2+离子的生理作用血管平滑肌张力维持 心肌收缩 维持心脏自律性和传导性其他: 细胞增殖、腺体分泌、细胞移行、递质释放、凝血等。细胞内游离钙离子的来源细胞内游离钙离子的来源胞外内流: 通过钙离子通道 肌浆网和线粒体释放钙通道的分类钙通道的分类 电压依赖性Ca2+通道（VDC）: 膜去极化时开放； Six subtypes: T, L, N, P, Q, R 受体操纵Ca2+通道（ROC）: 激动剂如catecholamines (儿茶酚胺)可激动 对膜去极化不敏感L-亚型Ca2+通道的特性及药物作用机制L-亚型Ca2+通道的特性及药物作用机制1. 组成与结构： 组成: 1、2、、和 亚单位 功能亚单位: 1nullDHP: Dihydropyridine; PAA: Phenylalkylamines2. 通道状态与药物作用机制2. 通道状态与药物作用机制II. 药理作用II. 药理作用1. 负性肌力作用（negative inotropic effect） 抑制2相Ca2+内流 收缩力  引起反射性心肌收缩力增强 BP   压力感受性反射敏感性  交感神经   收缩力 A. 对心脏的作用钙通道阻滞药对心脏及对血管作用的选择性钙通道阻滞药对心脏及对血管作用的选择性维拉帕米  heart  vascular SMC 硝苯地平  heart  vascular SMC 地尔硫卓  heart  vascular SMC2.负性频率作用及负性传导作用（negative chronotropic，negative conductive actions）2.负性频率作用及负性传导作用（negative chronotropic，negative conductive actions） 窦房结慢钙内流  自律性  房室结慢钙内流   传导速度引起反射性心率加快Nifedipine > Diltiazem > VerapamilB. 对血管平滑肌（vascular smooth muscle cells，VSMCs）的作用B. 对血管平滑肌（vascular smooth muscle cells，VSMCs）的作用舒张VSMCs, BP , 小动脉比小静脉更敏感 强烈舒张冠状动脉  变异型心绞痛首选 尼莫地平 、尼卡地平 具有脑血管选择性C. 其他平滑肌 舒张支气管、子宫及胃肠道SMCIII. 临床应用III. 临床应用心绞痛（angina） 变异型心绞痛（variant angina）: 舒张冠状动脉，首选 劳力型心绞痛（angina of effort）:  BP , 后负荷, 心肌耗氧量2. 室上性心动过速2. 室上性心动过速快速型室上性心动过速 维拉帕米为首选药物 折返引起的快速型室上性心动过速 维拉帕米为首选药物  80%恢复窦性节律使用/频率依赖性: 通道开放越频繁，药物对通道的阻滞作用就越强。null房扑和房颤 房室结传导速度  心室率  室性心动过速 冠状动脉痉挛所致 对其他室性心律失常无效3.高血压 (Hypertension)3.高血压 (Hypertension)降压效果与基础 BP相关，不影响正常人血压 优势:不影响心输出量 舒张肾血管   水钠排泄  无水钠储留 促进尿酸排泄 降低中风发生风险 阻止、逆转心血管肥厚和重构4.心肌梗死（myocardium infarction, MI）4.心肌梗死（myocardium infarction, MI）Ischemia  membrane stability , depolarization  calcium influx , overload activation of ATP consuming enzymes  energy tores  susceptibility to damage 动物实验:  心律失常发生,  MI梗死面积 人类: 不能阻止MI的发展，也不可降低其死亡率MI时存在钙超载:energy stores Ischemia5. 充血性心力衰竭（congestive heart failure）5. 充血性心力衰竭（congestive heart failure）临床应用存在争议 适应证: 伴心绞痛或高血压的心衰 对舒张功能障碍所致心衰效果较收缩功能障碍所致心衰好6. 肥厚型心肌病（hypertrophic myocardiopathy）禁忌证: 左心衰竭、病窦综合症、房室传导阻滞7. 动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）：阻止或逆转动脉粥样硬化的发生发展7. 动脉粥样硬化（atherosclerosis, AS）：阻止或逆转动脉粥样硬化的发生发展Decrease Ca2+ in cytoplasm Inhibit platelet aggregation Dilate vasculature Inhibit proliferation of vascular SMC8. 血管性疾病（vascular disease）8. 血管性疾病（vascular disease）脑血管痉挛和脑缺血: nimodipine (尼莫地平) 、nicardipine (尼卡地平) 朱网膜下腔出血: nimodipine (尼莫地平) 、flunarizin (氟桂嗪) 偏头痛: nimodipine (尼莫地平) 原发性肺动脉高压: 硝苯地平、地尔硫卓  CO , 缓解低氧 外周血管疾病:雷诺病IV. PharmacokineticsIV. Pharmacokinetics口服易吸收 ( > 90%) 首关消除明显 肝脏CYP450s (CYP3A4)代谢 多数半衰期短：3~8 h 肝功能异常注意调整剂量V. 不良反应与药物相互作用V. 不良反应与药物相互作用Adverse reactions 头痛、眩晕、乏力、心悸、便秘、踝关节水肿药物相互作用（drug interactions ）: Pharmacokinetics: 地高辛血药浓度; 西咪替丁 t1/2 ,奎尼丁血药浓度  Pharmacodynamics: 硝酸酯类及哌唑嗪降压效应 ,与 -AR阻断药合用易致房室传导阻滞VI. CCBs的分类VI. CCBs的分类苯烷胺类: 如维拉帕米（verapamil）和 阿尼帕米（anipamil） 二氢吡啶类：如硝苯地平（Nifedipine）、尼莫地平（nomodipine）、尼卡地平（nicardipine）、非洛地平（felodipine）和氨氯地平（amlodipine ） 地尔硫 类、: 如地尔硫 （diltiazem）Nifedipine (硝苯地平)Nifedipine (硝苯地平)Reflexedi sympathetic activity   myocardium contractility A. Actions 扩张血管（vasodilation） Peripheral and lung resistant vessel beds Coronary artery2. 正性肌力作用（positive inotropic effect） B. Therapeutics usesB. Therapeutics usesHypertension Variant angina Heart failure: acute left ventricular failure caused by ischemia or hypertension Others: pulmonary hypertension, Raynaud’s diseaseD. ContraindicationsD. Contraindications低血压、肥厚性梗阻性心肌病、严重的主动脉狭窄C. Adverse reactions：Headache, hypotension, flush, peripheral edema, tachycardiaBe Cautious in HF and unstable angina Nitrendipine (尼群地平)Nitrendipine (尼群地平)Vasodilation activity 6-fold higher than nifedipine Inhibit secretion of aldosterone Long-acting, t1/2 = 7 ~ 8 hours Therapeutic use: hypertension and anginaNisodipine (尼索地平)The strongest CCB Highly selective for coronary artery Rapidly absorbed with low bioavailability Therapeutic use: hypertension and anginaNicardipine (尼卡地平)Nicardipine (尼卡地平)Selective for cerebral vessels and coronary artery Inhibits phosphodiesterase (磷酸二酯酶) Therapeutic use: hypertension, angina, cerebral vasospasm and ischemiaNimodipine (尼莫地平)Highly selective for cerebral vessels Preserves and promotes memory Therapeutic use: cerebral vasospasm and ischemia, subarachnoid hemorrhageAmlodipine (氨氯地平)Amlodipine (氨氯地平)Act slowly but lasting, t1/2 = 35 ~ 50 hours Bioavailability: 60% ~ 65% Therapeutic use: hypertension and anginaVerapamil (维拉帕米 / Isoptin, 异博定)Verapamil (维拉帕米 / Isoptin, 异博定)负性肌力作用 阻滞钙通道、激活磷酸二酯酶、抑制收缩蛋白的功能 负性频率作用 P-R 间期↑— 剂量依赖性 扩张血管 外周阻力血管与冠状动脉 反射性交感神经兴奋作用轻临床应用临床应用Supraventricular tachycardia Angia (variant) Hypertension Hypertrophic myocardiopathy不良反应Constipation, flush, headache, itch Large doses: atrioventricular blockade Most serious: hypotension (i.v)nullActions Negative inotropic effect Negative chronotropic effect Vasodilation of coronary artery and its branches, and peripheral resistant vessels Ameliorates myocardial metabolism and protects the function of mitochondriaDiltiazem (地尔硫 ) D. ContraindicationsD. ContraindicationsB. Therapeutics usesSupraventricular tachycardia Variant angina and angina of effort Hypertension Hypertrophic myocardiopathyC. Adverse reactionRash, constipation, headache, flushing, dizziness, angioneurotic edema (血管神经性水肿)The same as verapamil