CDE指导原则化学药物抗高血压药物临床研究指导原则

指导原则编号: 【 】 抗高血压药物临床试验技术指导原则 （第二稿） 二○○七年三月 目录 3一、概述 4二、抗高血压药物临床研究一般考虑 4（一）、临床药理学研究 41、耐受性研究 42、药代动力学研究 43、药效动力学研究 5（二）、探索性和确证性临床试验 51、研究人群 62、试验和研究周期 63、和其他抗高血压药物的联合应用 64、与其他药物的相互作用 7三、有效性评价 7（一）、有效性评价的一般原则 7（二）、有效性评价的指标和 71、血压 82、靶器官保护 93、心血管并发症的发生率和死亡率 9（三）、有效性的研究策略 91、药效动力学研究 92、量效关系 103、抗高血压绝对疗效的研究 104、抗高血压相对疗效的研究 11四、安全性评价 12（一）、低血压和血压反跳 12（二）、影响心率（律）的作用 12（三）、对靶器官损伤的作用 12（四）、对伴随疾病的作用 13（五）、对伴随危险因素的作用 13五、固定剂量复方制剂 13（一）、剂量探索（Dose-finding）研究 13（二）确证性临床研究 抗高血压药物临床试验技术指导原则 一、概述 本文件提供了抗高血压新药临床评价的一般原则。抗高血压新药临床研究首先要遵循药品临床研究的一般原则，同时也要遵循业已发布的其它相关临床研究技术指导原则，如：《化学药物临床药代动力学研究技术指导原则》、《化学药物和生物制品临床试验的生物统计学技术指导原则》、《化学药物临床试验报告的结构与内容技术指导原则》等。固定剂量复方抗高血压药物制剂的详细内容请参见《复方抗高血压药物的临床研究指导原则》。 本指导原则从抗高血压药物临床研究一般考虑、有效性评价、安全性评价、固定复方抗高血压制剂等方面进行阐述。本文说明了抗高血压药物临床研究主要考虑的相关问题，在有效性评价上主要涉及一般原则，评价指标和标准，证明有效性的研究策略，在安全性评价上提出了除常规药物的临床安全性研究外，强调了高血压药物需要特别关注的主要安全性观察和评价内容，最后介绍了复方抗高血压制剂的有关内容。 本指导原则是建议性的，不是新药上市注册的强制性要求。 二、抗高血压药物临床研究一般考虑 （一）、临床药理学研究 1、耐受性研究 应该进行单次和多次给药的人体耐受性研究，研究中可以同时观察试验药物的降压效应、主要不良反应的类型和程度等，试验中需要制定明确的终止标准。 2、药代动力学研究 应该进行详细的人体药代研究，抗高血压药物常用于老年人，因此要对老年人进行特殊研究，对于不同程度的肝肾功能不全患者也应进行特殊研究。高血压药物常与其他药物合并使用，应该进行相关药物的药代相互作用研究。同时进行药代/药效研究，可以提供额外的信息。 3、药效动力学研究 应描述抗高血压药物的药效动力学特点。药效动力学研究一般应包括下列内容：作用时间、血流动力学参数（如血压、心搏出量、体循环血管阻力）、心率和心律（心电图、24小时动态心电图）、神经体液参数（如肾素－血管紧张素－醛固酮系统、交感神经系统等）及肾功能。根据药物作用机制，对以下参数可能有影响的需要进行进一步研究：心脏收缩及舒张功能、冲动形成及传导、心肌耗氧量等。通常这些研究采用安慰剂对照。 （二）、探索性和确证性临床试验 应该进行探索性试验，探索药物的疗效强度和剂量范围等，随后对药物的疗效和不良反应在确证性临床研究中进行确认，并进行获益/风险的评估。在探索性和确证性临床试验中需要特别注意以下问题： 1、研究人群 参加抗高血压新药研究的应为各种程度的原发性高血压患者。早期试验中大多数应为轻中度高血压患者，参与研究的患者最好同时患有收缩期高血压和舒张期高血压。在后期的试验中，患有伴随疾病（糖尿病和冠心病等）的患者应参与研究，除非他们所服用的药物干扰疗效的评价（如：心衰患者的标准治疗需服用一或几种能影响血压，产生能与研究药物相似药理效应的药物）。重度高血压患者在有些情况下也可参与研究。 通常，患有高血压所引起的继发性靶器官损害者不入选以安慰剂为对照的试验，除非是极短期的试验；但是这些患者可入选阳性药对照试验。 应在不同的人群中进行研究，包括不同性别、年龄、人种或种族等。也可选择高龄患者（＞75岁）进行研究。为了方便在相同的环境下进行人群亚组的比较，通常在同一试验中应尽可能涵盖全部的亚组人群，而不是仅在亚组中进行研究。 如果要了解药物对继发性高血压，单纯收缩期高血压，妊娠高血压和儿童高血压患者的作用，则应分别进行相应单独研究。 2、试验设计和研究周期 在疗效的探索性试验中，常在两周至四周的清洗期后，采用随机、双盲和对照药进行比较研究。试验的时间应该根据各自药物的特点决定，一般降血压的作用在4-8周发挥。在剂量递增试验中，对于每一个剂量水平，治疗时间都要足够长，每种剂量至少持续四周。以估计出此剂量的效果。研究可采用新药单一治疗，也可与基础治疗相结合。 　　在确证性临床研究中，药物治疗至少应持续两至三个月，以确认抗高血压的疗效，在以比较药物的长期不良反应为目的的试验中，使用对照药进行研究应持续至少六个月。 3、和其他抗高血压药物的联合应用 由于抗高血压治疗常需联合用药，所以研究抗高血压新药在此情况下的疗效和安全性也是很重要的。联合用药的信息可通过正规的析因研究或在长期或短期的临床研究中联合用药来获得。 对使用其他药物未能很好控制血压的患者，加入（add on）试验可提供试验药物作用的信息。使用试验药时加入其他的药物以达到治疗目的也是有用的。 4、与其他药物的相互作用 应注意新药与治疗中可能合并应用的其他药物之间潜在的相互作用。如在非临床研究中提示药代动力学和药效动力学特征上存在可能相互作用，或临床试验中出现了可疑的相互作用问题，就应进行药代和药效动力学上有关相互作用的特殊研究。 三、有效性评价 （一）、有效性评价的一般原则 抗高血压治疗旨在降低由血压升高引起的心血管并发症的发病率和死亡率升高。通常将降压作用作为抗高血压药物有效性的主要疗效指标，有效性评价的基本内容是药物对收缩压和舒张压的作用。同时，靶器官的保护作用是抗高血压药物重要的评价内容，而对包括死亡率、心脑血管并发症、终末期肾病等临床终点的研究和评价对于新的抗高血压药物有着十分重要的意义。 （二）、有效性评价的指标和标准 1、血压 血压增高会导致心血管疾病的危险性增加。收缩压增高和舒张压增高都会增加非致命性或致命性冠心病、中风、充血性心力衰竭等心血管疾病的危险性，还会导致肾脏疾病发病率和死亡率升高。过去大多数药物研究的主要终点是舒张压,但近年的研究认为单一的收缩压增高或以收缩压增高为主的高血压是重要的危险因素，因此需要在评价舒张压的同时，明确评价药物对收缩压的作用。 评价降压作用的主要指标是与基础血压相比，给药间隔末（谷值时）血压的降低幅度，血压的降低幅度与对照组进行比较，必须具有统计学意义和临床意义。通常，研究结束时血压的降低幅度是最主要的终点指标，但研究过程中降压作用的时程变化也很有意义，这可以通过检查每周或每两周的血压变化来获知。 评价降压作用的次要指标包括有效率、谷峰比等，这些指标的评价标准可以事先定义。一般认为，有效病例是指血压达到正常（收缩压/舒张压<140/90mmHg）或收缩压降低大于20 mmHg和/或舒张压降低大于10 mmHg的病人。 血压的测量存在一定的系统误差，因此除采用严格的随机、盲法等试验方法外，血压测量方法学和仪器设备的标准化也非常重要。一般推荐使用经过校准的汞柱血压计测量血压，可以采取仰卧或/和坐位，体位变换而引起的血压变化可以通过比较站位和仰卧或/和坐位的血压变化来评估。动态血压监测（ABPM）对于日常活动中血压的变化提供更全面的结果，重点关注在较长的给药间隔内，给药间隔末期是否对血压仍有足够的控制，而在峰值时没有对血压产生过度的降低，同时可以对谷/峰比值进行评价，抗高血压新药的临床试验中必须在一定病例数的患者中开展ABPM的研究。自测血压是血压测量的辅助手段，但所应用的设备必须是校准过的。 2、靶器官保护 观察药物对心、脑、肾、血管等靶器官的损伤是否具有保护作用，监测主要脏器和组织损伤的进展和恢复程度，可提供该药物疗效的更多信息，提倡在高血压药物的长期临床研究中应该进行靶器官保护的考察。心脏超声、胸部放射性检查、血管多普勒超声法和血管造影、心肌核素显像（ECT）、肌酐清除率和尿蛋白（微量白蛋白）排泄，眼底检查等均成为靶器官保护的重要评价方法。靶器官保护的评价手段正在不断地发展，药物研究中所采用的新的手段和方法要能被临床所认可和接受，并具有可评价性。 3、心血管并发症的发生率和死亡率 即使试验药物的降血压效应已经证实，对心血管并发症发生率和死亡率方面的益处仍然需要进一步研究。目前以心血管并发症的发生率和死亡率为临床终点的临床研究对抗高血压药物在上市前不是常规要求，但随着循证医学的发展，这种技术要求可能会随之调整。需要注意的是，若药物有可能对死亡率和/或心血管并发症的发生率有不利影响，则需在上市前完成这种研究。 （三）、有效性的研究策略 1、药效动力学研究 参见本文第二部分“临床药理学研究”内容。 2、量效关系 量效关系可以通过平行的固定剂量组设计，也可采用剂量调整（滴定）的方法。在试验中经常采用随机、平行组、固定剂量设计以很好地描述抗高血压药物有益作用（降压）和不利作用的量效关系(D/R)。一般至少应采用三个剂量分组（除安慰剂组外）。通过量效关系研究应明确量效关系曲线的关键部分，以此了解无效剂量、产生疗效的最小剂量、量效关系曲线斜坡部分的剂量、最大作用剂量。如果量效关系存在正相关，则即使未使用安慰剂，该量效关系研究也能有力地证明药物的降压效应，只是对较低剂量提供的信息较少（需要进一步的研究）。如果所有剂量的作用都相同，则该量效关系研究不能提供有用的信息。 3、抗高血压绝对疗效的研究 观察抗高血压的绝对疗效，通常通过安慰剂对照的短期研究（4-12周）来了解，在这些观察绝对疗效的安慰剂对照试验中如果同时采用阳性对照药进行比较，可以提供更多的信息，如果研究药物的降压作用比较弱（与安慰剂相比），这种研究有助于了解发生这种现象的原因，是与研究人群，或其他的试验因素有关（试验药和阳性对照药与安慰剂相比，作用均很弱），还是与药物本身有关（与安慰剂相比，阳性对照药的作用比试验药的作用强很多）。 4、抗高血压相对疗效的研究 对新药与现行标准治疗药之间的比较研究，可以观察到与现有药物相比，新药的相对疗效和特点，这种研究一定要采用合适的方法分析试验的敏感性。 有多种办法可以帮助分析试验的敏感性，如在用于观察有效性的长期研究（也可了解长期用药的安全性）中，在给药末期可采用安慰剂对照的随机撤药研究以了解试验的敏感性，并评价可能的撤药反应。另一种办法为阳性药对照的长时间试验在开始时即将患者随机分为三组进行治疗（试验药、阳性对照药和安慰剂），这种有安慰剂对照的试验也可支持试验敏感性，但安慰剂通常只使用较短时间（如一个月）。 为了明确长期用药是否有效及药物的撤药效应，一般应该进行长期研究（≥6个月），长期研究中常采用阳性对照药。长时间的开放研究接着进行安慰剂对照的随机撤药试验也有助于观察药物的长期疗效。 四、安全性评价 一般而言，对于长期用药，通常至少需要500－1500名受试者(其中应该包括300-600个患者6个月, 100个患者1年)的安全性数据，但是对于大量无症状的高血压人群长期用药，则该数据量可能太小。除了常用的安全性评价指标外，还应特别关注血压的过度下降（低血压）及反弹现象，对于某些药物，还应研究其对心脏的节律、心脏传导、冠脉窃血效应、心血管疾病的危险因子（如血糖、血脂、尿酸）及靶器官损伤的作用。对新发糖尿病、新发房颤、男性性功能的影响也受到越来越多的关注。应特别着重研究该药物由于作用机制而可能发生的潜在副作用或不良反应。 对于危险性高的病人组，如老年病人、肾功能不全、心力衰竭和冠心病患者，应特别关注安全性的问题。 （一）、低血压和血压反跳 低血压，尤其是体位性低血压是抗高血压药物较为常见的不良反应。应对血压反跳的情况进行专门研究。 （二）、影响心率（律）的作用 观察药物对于正常心率/律和心律失常的影响。根据药效学特征，在研究中应定期监测心率、记录心电图（包括24小时动态心电图），注意观察药物对心肌复极的影响，评价药物是否有延长QT及致心律失常作用。 （三）、对靶器官损伤的作用 　　须提供参加研究前后与靶器官损伤有关的血液生化分析、尿样分析和其它主要实验室检验的资料。特别要重视研究肾功能，左心室肥厚和对中枢神经系统功能的影响，尤其是老年人。若怀疑有眼部副作用，则应在整个研究过程中作眼科检查。必要时需要研究药物对主要器官系统，特别是心、肾、脑的局部灌流的影响。 （四）、对伴随疾病的作用 　　常见的伴随疾病包括糖尿病、肾病、缺血性心脏病、心力衰竭、脑血管病及少见的周围动脉闭塞性疾病。临床试验中入选合并上述伴随疾病的高血压病人，有利于观察药物对于并发症的作用，必要时，应该开展合并症患者的专门研究。 （五）、对伴随危险因素的作用 由于伴随而来的危险因素往往是同时出现的，应对葡萄糖代谢、脂质代谢、尿酸代谢及水电解质平衡进行特别研究。 五、固定剂量复方制剂 此部分内容请参见《复方抗高血压药物临床研究技术指导原则》 （一）、剂量探索（Dose-finding）研究 为确定组成各成分的最适比例和剂量，一般应按照析因分析设计进行临床研究，以同时比较不同剂量单药、不同比例组成的复方和各自单药、安慰剂的疗效和安全性。应根据析因研究结果，选择合理配比制成复方。本指导原则中的剂量探索研究既包括单药不同比例的探索，同时也包括单药不同剂量的探索。可以通过疗效不明显的病人的反应来验证复方逐渐增加的剂量。 （二）确证性临床研究 对适应症的描述必须十分清楚，要明确该复方是用于高血压一线治疗还是二线治疗， 应该根据剂量摸索研究的结果，确定复方合适的目标治疗人群。复方是用于高血压治疗的初始治疗还是单药治疗效果不满意或出现不良反应的病人的治疗，必须在拟申报适应症中进行清楚的阐述，依据所申报的适应症来设计临床试验。 对于适用人群为“单药治疗不能满意控制的高血压患者或单药治疗出现了不良反应而复方可以降低该种不良反应的高血压患者”的常规治疗剂量复方，临床研究中至少必须包括一个在单药不能满意控制血压或者出现不良反应的病人中进行复方治疗的核心临床试验。 对于适用人群为“起始治疗的高血压患者“的亚临床治疗剂量组成的复方，临床研究中必须证明复方的血压降低程度优于安慰剂且非劣效于每一单药成分的最低治疗剂量，而且与单药最小治疗剂量相比，复方应该显示具有更好的安全性和反应控制率的趋势。 六、参考文献 1、 ICH：Principles for Clinical Evaluation of New antihypertensive Drugs；Signed as a principle document on 2 march 2000 by the ICH steering committee. 2、 EMEA: CPMP: Note for Guidance on Clinical Investigation of Medical Products in the Treatment of Hypertension. 3、 FDA: Proposed Guidelines for the Clinical Evaluation of Antihypertensive Drugs. 4、 MHW: Guideline for the Clinical Evaluation of Antihypertensive Agents. 5、 JNC 7 Express : The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention , Detection , Evaluation , and treatment of High Blood Pressure. U. S. National Institute of Health - National Heart , Lung , and Blood Institute ,NIH Publication No. 03 - 5233 , May 2003. 6、 中国高血压防治指南起草委员会.中国高血压防治指南. 2004 ,8 :1032112. PAGE 3