人类基因组计划

nullnull Human Genome Project, HGP前言 前言 一. HGP概述 二. HGP的方法论理念 三. HGP的对人类的影响 四、人类基因组的伦理价值的思考 20世纪90年代，被誉为生命科学“登月计划”的伟大科学工程—“人类基因组计划”(Human Genome Project，HGP)正式启动，近二十年来科学家们所走过的是一条充满艰辛的路，同时也是一条谱写辉煌的路。回顾这段将在人类历史上永载史册的光辉历程，相信对每一位科学殿堂里的探索者都会大有启迪. 一、人类基因组计划概述 一、人类基因组计划概述 全球共有，国际合作，即时公布，免费共享1、与基因组有关的基本知识 2、HGP大事记 3、HGP的科学目标 4、 HGP的科学精神1、与基因组有关的知识1、与基因组有关的知识生命的最小功能单位—细胞 遗传物质的载体—染色体 遗传信息的载体—DNA 遗传信息的基本单位—基因(gene) 遗传信息的总和—基因组 遗传信息的表达—蛋白质组  遗传信息传递的传递规律—中心法则生命的最小功能单位—细胞生命的最小功能单位—细胞遗传物质的载体—染色体(chromosome)遗传物质的载体—染色体(chromosome) 染色体是遗传物质的载体。人类每个体细胞内有46条(23对)染色体，其中44条(22对)为常染色体(男女共有)，2条(1对)为性染色体，其与性别有关，男性为ｘｙ,女性为ｘｘ.每条染色体由两条染色单体组成，彼此借一个着丝粒相连。 每条染色单体由一个DNA(脱氧核糖核酸)分子和相关蛋白质组成。人类染色体图示人类染色体图示DNA的双螺旋结构的形成DNA的双螺旋结构的形成真核生物染色体DNA组装不同层次的结构 真核生物染色体DNA组装不同层次的结构 DNA （2nm）核小体链（ 11nm，每个核小体200bp）纤丝（ 30nm，每圈6个核小体）突环（ 150nm，每个突环大约75000bp）玫瑰花结（ 300nm ，6个突环）螺旋圈（ 700nm，每圈30个玫瑰花）染色体（ 1400nm， 每个染色体含10个玫瑰花200bp）DNA遗传功能的证明—肺炎球菌转化实验图解DNA遗传功能的证明—肺炎球菌转化实验图解III S型细胞（有毒）II R型细胞（无毒）破碎细胞II R型细胞接受III S型DNA大多数仍为II R型少数II R型细胞被转化产生III S型荚膜S（光滑）SRR（粗糙）+DNAnull S型 肺炎球菌 R型 肺炎球菌加热 杀死混合老鼠死老鼠活老鼠活老鼠死 S型 肺炎球菌 R型 肺炎球菌null 35S标记蛋白质外壳 32P标记DNAnull把TMV在水和苯酚中震荡病毒的RNA病毒的蛋白质分开分开完整的病毒病毒的RNA病毒的蛋白质RNA和蛋白质 重新组合出现病斑出现少量病斑出现病斑没出现病斑感染感染感染感染遗传信息的基本单位—基因（gene）遗传信息的基本单位—基因（gene） 基因是在染色体上占有一定位置的遗传单位，从分子水平看，基因是DNA分子的一个片段。其储存有遗传信息，可以准确的复制，也可发生突变，并可经过转录和翻译控制蛋白质的合成，从而表达各种遗传性状。 在一种细胞内存在的全部蛋白质称为蛋白质组。在特定时间、特定环境和实验条件下基因组活跃表达的蛋白质为功能蛋白质组(Functiond Proteome)，蛋白质组和功能蛋白质组是生命科学的新的研究内容(对象)。基因组(genemo)蛋白质组（proteome） 基因组是指人体所有遗传信息的总和，携带有细胞或生物机体的一整套遗传指令的核酸量称为基因组。遗传信息传递的中心法则 （central-dogma）遗传信息传递的中心法则 （central-dogma） 中心法则总结了生物体内遗传信息的流动规律，揭示遗传的分子基础，不仅使人们对细胞的生长、发育、遗传、变异等生命现象有了更深刻的认识，而且以这方面的理论和技术为基础发展了基因工程，给人类的生产和生活带来了深刻的革命。多肽链蛋白质mRNADNADNA转录复制翻译翻译后加工DNA序列和遗传信息 DNA序列和遗传信息 规定各种蛋白质和RNA结构的信息规定各种基因选择性表达的信息 DNA的核苷酸序列通过mRNA规定蛋白质的氨基酸序列，同时信息的转换还要通过蛋白质以外的因子,如tRNA、核糖体等来完成 储存在DNA的精细结构中，直接表现为特定的空间结构，即“密码结构域”，通过DNA有关序列形成特异性结构与有关蛋白质因子结合来体现 顺式行为元件反式行为元件2、HGP大事记 2、HGP大事记  1985年：美国能源部(Department of Energy，DOE)在加州大学圣克鲁滋会议上第一次对人类基因组全部测序进行可行性论证形成“人类基因组计划”草案  1986年： 著名的诺贝尔奖获得者Dulbecco在Science上发表文章，高瞻远瞩地率先向世界公开提出人类基因组计划，并倡导全世界有能力的科学家共同完成这一国际性大课题。  1990年：NRC（美国国家科学研究委员会）和DOE宣布这年的10月1日为人类基因组计划正式启动时间。  1992年：美国和法国的两支研究队伍分别完成了人类Ｙ染色体和第21条染色体的第一张物理图谱；随后又分别完成了鼠和人的遗传图谱。  1993年： 位于英国剑桥的Sanger中心加入人类基因组计划，并成为一个重要的测序中心。  1994年：美国与法国完成了人类基因组中的第一个完整遗传连接图谱  1996年： 各国科学家聚集在百慕大群岛，讨论并通过了充分体现HGP精神 （全球共有，国际合作，即时公布，免费共享）的百慕大原则。  1997年：大肠杆菌基因组（5Mb）全部测序完成，毛细管测序仪上市  1998年： Venter宣布成立Celera公司，并宣称将采用“全基因组鸟枪法”完成人类基因组的全部测序。从此，人类基因组测序在“公” “私”之间展开了激烈竞争； 同年，线虫基因组测序完成。  1999年：中国获准参加HGP，承担测定人类基因组1%测序任务；英国日本和美国共同完成了第一条人染色体—第22条染色体的全部测序工作。 2000年： 6月26日，HGP与Celera公司的领导人在白宫的庆祝仪式上共同宣布了人类基因组工作框架图的完成，并约定将双方的研究成果同时发表; Celera公司完成了果蝇基因组(180Ｍｂ)的全部测序工作，证明了“全基因组鸟枪法”的可行性；德国和日本的科学家公布了人类第21条染色体的测序结果；第一个植物基因组—拟南芥基因组（125Mb）被全部测序。　　  2001年： HGP将人类基因组工作框架图发表在《Nature》; Celera公司则将其成果发表在《Science》上。“工作框架图”已能覆盖人类基因组的97%，其中至少92%的序列已组装得准确无误，并显示其中只有3万到3.5万个编码蛋白质的基因，这是人类基因组研究的一个重要里程碑。HGP大事记(续)null 2001年2月12日，六国科学家联合在学术期刊上发表人类基因组“工作框架图”及初步分析结果。 2001年8月26日，人类基因组“中国卷”的绘制工作宣告完成。 2003年4月14日，中、美、日、德、法、英等6国科学家宣布人类基因组序列图绘制成功，人类基因组计划的所有目标全部实现。 2004年10月，人类基因组完成图公布。 2005年3月，人类X染色体测序工作基本完成，并公布了该染色体基因草图。HGP大事记(续)null人类基因组“中国卷”大事记 1995年，杨焕明等人呼吁参与国际人类基因组计划。 1998年6月，中国科学院遗传所人类基因组中心挂牌成立，宣布开展大规模测序和建设相关技术平台的发展计划，由4位美国科学院院士及一位诺贝尔奖得主组成国际顾问组，引起国际社会广泛关注。 1998年10月，国际人类基因组计划协作组宣布加快工作速度，将人类基因组计划提前到2003年完成，遗传所人类基因组中心获得中科院资助。 1999年4月，遗传所人类基因组中心开始进行人类基因组测序，在中国实现零的突破。5月，开始嗜热菌的全基因组测序，开始大规模基因组测序的技术平台建设。null人类基因组“中国卷”大事记 1999年9月1日，杨焕明在第五次伦敦国际人类基因组战略讨论会上介绍情况。会议正式接受中国加入国际合作，划定了测序区域，正式承担1％的测序任务。 1999年11月12日，科技部、中科院组成联合评审小组，通过并确立了支持1％项目的决定，这一项目正式成为国家支持的重点项目。国家人类基因组南方中心和北方中心正式加盟，参与大规模测序工作. 2000年6月26日，包括中国在内的六国科学家共同宣布，人类有史以来第一个基因组“工作框架图”绘制完成，这是人类历史上值得“载入史册的一天。”　　　　null　　人类基因组“中国卷”大事记 2000年6月28日，国家主席江泽民就人类基因组“工作框架图”完成发表重要讲话。 2000年7月3日，中科院遗传所人类基因组中心完成“工作框架图”员工嘉奖大会暨华大曙光生物信息学联合实验室挂牌、中国-丹麦家猪基因组计划启动仪式 2001年4月1日，随着运算速度超千亿次的曙光3000超级计算机正式落户杭州华大基因研究中心，“华大基因”的测序能力名列世界第六，从而标志着一个完整的世界级基因组信息学中心在我国诞生。 2001年8月26日，人类基因组计划中国部分测序项目汇报及联合验收会在京召开，标志人类基因组“中国卷”通过国家验收。 null 1999 年 12 月用“逐个克隆法”获得第一条人类染色体 —22号染色体完成序列null 2000 年3 月用“全基因组鸟枪法”获得果蝇全基因组序列。 null2000年6月公共领域测序计划工作框架图null 2000 年 12 月美、英等国科学家宣布绘出拟南芥基因组的完整图谱，这是人类首次全部破译出一种植物的基因序列。nullnull六国科学家公布人类基因组细节研究成果 一、基因数量少得惊人。一些研究人员曾经预测人类约有14万个基因，但塞莱拉公司将人类基因总数定在2.6383万—3.9114万个之间。如果最终确定出的基因数在这个范围内，比如3万个左右，那么，人类只比果蝇多大约1.3万个基因。塞莱拉公司的科学家测出的序列准确地覆盖了基因组的95%，并已经确定了所有基因的2／3，平均测序精度为99.96%。 二、人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠”。人类基因组序列中所谓的“荒漠”就是包含极少或根本不包含基因的部分，基因组上大约1／4的区域是长长的、没有基因的片段。基因密度在第17、第19和第22号染色体上最高，在X染色体、第4、第18号和Y染色体上相对贫瘠。 三、35.3%的基因组包含重复的序列。这意味着所有这些重复序列，即原来被认为的“垃圾DNA”应该被进一步研究。事实上，第19号染色体57%是重复的。除了重复片段，科学家还鉴定了210万个人与人之间不同的基因序列，这些序列被称为“单核苷酸多态性”，它们通常是无害的。 四、地球上人与人之间99.99%的基因密码是相同的。研究发现，来自不同人种的人比来自同一人种的人在基因上更为相似。在整个基因组序列中，人与人之间的变异仅为万分之一。null6国科学家组成的国家人类基因组中心主要研究比例是这样的： 美国，WASH＆MIT等7家研究中心，占所有国家研究的国家贡献率为54％。 英国，SANGER一家研究中心，国家贡献率为33％。 日本，RIKEN等两家研究中心，国家贡献率为7％。 法国，GENOSCOPE研究中心，国家贡献率为2.8％。 德国，IMB等3家研究中心，国家贡献率为2.2％。 中国，北京华大研究中心、国家南北方基因研究中心等三家，国家贡献率为1％。3、HGP的科学目标 3、HGP的科学目标 基本目标与任务 在制图的基础上测序，最后获得四张图谱（遗传图、物理图、转录图、序列图），这四张图组成人类不同层次的、分子水平的“第二张解剖图”，成为人类认识自我的新的知识源泉。  遗传图  物理图  转录图  序列图 后基因组时 人类基因组计划基本目标与任务只是一个以测序为主的结构基因组学研究，随着该目标的实现，“生物信息学”、“功能基因组学”、“蛋白质组学”兴起，HGP研究的重心逐步由结构向功能转移，即基因组功能信息的提取、鉴定和开发利用，以及与此相关的数据资料和技术手段的储存和使用。null人体解剖图遗传图 遗传图 以具有遗传多态性的遗传标记为路标,以遗传学距离为图距绘制的基因组图。此处的遗传多态性定义为在某个遗传位点上具有一个以上的等位基因,且其在群体中出现的频率均高于1%。而遗传学距离则是指在减数分裂事件中,两个位点之间进行交换、重组的百分率,并规定1%的重组率为1ｃＭ。 多态性标志 第一代： 限制性酶切片段长度多态性（restriction fragment length polymophism，RFLP） 第二代：简单序列长度多态性（simple sequence length polymophism，SSLP） 第三代：单个核苷酸多态性（sequence tagged site，SNP）物理图物理图 以一段已知核苷酸序列的DNA片段为标记,以Mb或Kb作为图距绘制的基因组图。该DNA片段称序列标记位置(sequence tagged site，STS)。 物理图的意义在于STS可把经典遗传学与细胞遗传学的位点信息转化为基因组位点的物理信息，基于STS位点信息的相连片段群又提供了研究区域的实验材料，以这些片段的材料便可进行该区域的基因组研究或在该区域寻找新基因。转录图 转录图 把mRNA先分离、定位，再转录成cDNA，这就构成一张人类基因的转录图，cDNA片段又称表达序列标签(exprossed sequence tag，EST)，因此转录图也称为表达序列图。 由于cDNA具有组织、生理与发育阶段的特异性，因此EST除提供序列信息外，同时也提供了该基因表达的组织、生理状况与发育阶段的信息。序列图 序列图 人类基因组核苷酸序列图即是分子水平的最高层次的、最详尽的物理图，由总长度为1ｍ左右、约由31亿核苷酸组成。当前人类基因组全序列图实际上是一个“代表性人类个体”的序列图，因为所有人类基因个体的基因位点都是相同的,不同族种、不同个体的基因差异,以及“正常”与“致病”基因的差异,只是同一位点上的等位基因的差异。3、HGP对生命科学与生物产业发展的的导向性意义3、HGP对生命科学与生物产业发展的的导向性意义规模化 序列化 信息化 产业化 医学化 人文化二、人类基因组计划的方法论理念 二、人类基因组计划的方法论理念 1. HGP技术路线的整体性 2. HGP价值目标的开放性 3. HGP组织的协同性 4. 复杂性系统研究的意义 回顾“人类基因组计划”的提出、目标的制定、组织的策略，我们发现，HGP中蕴含了整体性、开放性、协同性等方法论理念，这是以生命科学为代表的当代科学发展所体现的一种系统思维，是科学观念从强调还原论、追求简单性到关注系统性、探索复杂性的体现。人类基因组计划技术路线的整体性人类基因组计划技术路线的整体性 人类基因组计划不仅深刻地反映了当代生命科学研究对象所具有的整体性和复杂性，而且体现了科学发展的一种内在整体性。因此，在生命科学的研究中，分析和还原作为一种科学的研究方法是有效的，科学本身的进一步分化和微观领域的深入，仍是科学发展的一个重要方向。但生命复杂系统的研究更需要一种处理复杂性的方法，科学发展的整体化、综合化已日益显著并成为当代科学发展的新趋势，系统整体性将成为未来科学研究中一种重要的方法论理念。人类基因组计划价值目标的开放性人类基因组计划价值目标的开放性 “为科学而科学”的时代已经过去。科学不再是一个封闭的系统，只有开放才能发展。科学的开放性主要体现在两个方面：科学的国际性，科学的社会性。 1、HGP从实施开始，就伴随着市场的强大驱动和商业的激烈竞争，从而引发了一场世纪的“抢基因”大战; 2、 HGP研究的对象是人类这个物种自身，是人类要对自己的生命进行根本的“解剖”。因此，人类基因组计划虽是一项伟大的科学工程，但其研究却直接关涉人类物种的生存与进化、人类的价值与意义，其价值目标已远远超出了自然科学领域，对社会产生巨大的影响和强烈的震动。 3、HGP从一开始就包含了一个重要项目—研究人类基因组计划的伦理、法律和社会问题 (ethical ,legal andｌsocial implication，ELSI)。 HGP的目标系统既有“定时、定质、定量”的科学目标，又包括了具有强烈的人文关怀的社会价值目标。这种科学研究与人文关照的交融，是当代科学开放性的显著表现，也是科学发展的一个必然趋势。 人类基因组计划组织的协同性人类基因组计划组织的协同性 人类基因组计划除了各国政府的参与和支持外，其不言而喻的科学意义和巨大的经济价值，也使许多私人公司积极加入到人类基因组的研究行列。经过科学的辩论，激烈的竞争，最终达成了共识与合作。这是世界范围内的科学大协作，是一个真正的国际性科学工程。 它所倡导的“全球共有，国际合作，即时公布，免费共享”的科学精神将成为科学普遍性、公有性、无私利性、协作性等科学精神的新典范。复杂性系统的研究意义复杂性系统的研究意义 人类基因组计划,这个跨世纪的、国际性的伟大科学工程，使生命科学进入了一个新的时代，也对人类思维产生了重要影响。可以预料，一种系统的方法论理念和思维方式，将随着当代科学技术的发展以及系统复杂性研究的进展，而不断体现和完善。 复杂性研究极有可能成为21世纪科学研究的前沿和富有挑战性的重大课题；也极有可能成为人类思维的一个新范式；人们期待并坚信；复杂性研究将取得突破性的进展。三、HGP对人类的影响 三、HGP对人类的影响 人类基因组计划与“蔓哈顿”原子弹计划、“阿波罗”登月计划，并称为自然科学史上的三大计划，但是人类基因组计划对人类自身的影响将远远超过另两项计划。因为人类基因蕴涵有人类生、老、病、死的绝大多数遗传信息，破译它将为疾病的诊断、新药物的研究开发和新的疾病治疗方法的探索带来革命性的变革，所以解码人类基因组又被喻为生物的“圣杯” 。 但是，科学是一柄双刃剑，科学既可以为人类造福，也可能为人类带来灾难，尤其象人类基因组计划这样对人类本身影响重大的科学项目，已经比任何科学研究计划引出了更多对法律、伦理、国家安全的挑战。null人类科学史上的三大工程 阿波罗登月计划 人类基因组计划曼哈顿原子计划HGP将给人类带来的好处 HGP将给人类带来的好处 1、将带动一场医学革命 用基因图谱看病 基因药物治病 基因检测预防隐患 基因治疗疾病2、获取了操纵生命的工具 控制生命的孕育—优生优育 延长人的寿命 选择最佳生活环境3、得以进行精确的个体鉴定 基因身份证 生物考古4、将带来巨大的商机 生物制药 器官培植HGP 可能给人类带来的隐患 HGP 可能给人类带来的隐患  社会平等与基因歧视  科技进步与基因技术滥用  社会公正与基因成果利益的均等分配  技术的不确定性和基因安全四、人类基因组计划的伦理价值思考 四、人类基因组计划的伦理价值思考 HGP以其深远的社会影响而备受关注。就它作为纯粹工具理性而言,并不显现或包含特定的道德价值。但它作为一项重要的研究行为，是人类认知世界和改造世界的社会活动的一部分，是研究者主观的目的性行为，其中必定渗透着某种价值判断和取舍，它具有极强的伦理负载。因此，应加强基因伦理研究,引入基因工作者的责任机制,形成基因研究的基本伦理规范和原则,以保证人类基因组研究的正确方向。研究与基因组相关的伦理、法律和社会问题—ELSI项目成为HGP的重要组成部分。 重视基因伦理的研究，形成基本的伦理原则和规范  明确科学工作者的责任，建立合理的科学责任ELSI研究的问题及目标ELSI研究的问题及目标研究问题： (1)基因差异问题； (2)公平性问题； (3)基因隐私问题 ； (4)临床问题 ； (5)基因产品的商业化问题；　 (6)对人类责任有关的概念和哲学蕴含的问题　 目标:(1998年—2003年) （1）检查与人类基因组序列完成有关的问题以及关于人类基因多样性的问题； （2）审查把基因技术和信息运用到卫生保健和公众健康活动中所出现的问题； （3）检查把基因组学和基因-环境相互作用的知识运用到非临床情况提出的问题； （4）探索新的基因知识与哲学、神学和伦理学观点相互影响的问题； （5）探索种族的、文化传统的和社会经济学的因素如何影响基因信息的使用、理解和解释问题，基因服务的利用以及政策的发展问题。课堂辩论题目课堂辩论题目正方观点： 人类基因组计划对人类利大于弊反方观点： 人类基因组计划对人类弊大于利课堂作业课堂作业1、写出人类基因组计划的英文全称和缩写符号。 2、人类基因组计划的主要目标是什么？目前已进入什么阶段？ 3、人类基因组计划的精神是什么？ 4、人类基因组计划会对人类社会带来什么样的影响？利大于弊还是弊大于利？请阐述你的观点。 5、请你对本期“生命科学概论”课程作一个评价，有那些和建议？注意：请在答题纸上写上你的姓名、专业、学号和班号。课堂作业课堂作业答案1、 写出人类基因组计划的英文全称和缩写符号。 Human Genome Project，HGP 2、人类基因组计划的基本目标与任务是什么？目前进入到什么阶段？ 在制图的基础上测序，最后获得四张图谱（遗传图、物理图、转录图、序列图）。这四张图组成人类不同层次的、分子水平的“第二张解剖图”，成为人类认识自我的新的知识源泉。 上述基本任务和目标已经完成，目前已进入后基因组时代（功能基因组学、蛋白质组学、药物基因组学……） 3、人类基因组计划的精神是什么？ 全球共有，国际合作，即时公布，免费共享