2009抗病毒药物综述

2009抗病毒药物综述     病毒感染引起多种疾病,严重危害人类的健康和生命。据不完全统计, 60% ～65%流行性传染病是由病毒感染引起, 国际病毒分类委员会(International Committee on Taxonomy of Viruses, ICTV)于2005 年7 月发的第8 份病毒分类报告,将已发现的并得到 ICTV承认的5 450多种病毒归属为3个目, 73科, 9个亚科, 289属及1 950 种。其中使人类致病的病毒有 1 200多种,若包括病毒亚型及病毒变异株,其总数已超过1万多个。随着艾滋病、乙型肝炎、丙型肝炎等危害性大、发病率高、难于治愈的病毒性疾病在全球广泛蔓延,以及流感病毒、冠状病毒等呼吸道病毒基因的变异所出现新的变种病毒或病毒变异株,多次暴发全球局部区域大范围流行,迫切需要新的预防和治疗药物。对病毒性疾病的治疗,目前仍缺乏专属性强的药物。临床上常用的药物有: ①抑制病毒复制的抗病毒药; ②增强机体免疫功能的免疫调节药; ③针对临床症状的止咳、镇痛、退热和抗炎等对症治疗药; ④防止继发感染的抗病毒和抗感染药; ⑤预防病毒感染的疫苗; ⑥阻断病毒传播的消毒药等。其中,抗病毒药和免疫调节药能直接干预病毒的复制,是治疗病毒性疾病的研究重点;但在众多使人类致病的病毒中,此类药物为数甚少。     抗病毒药在某种意义上说只是病毒抑制药 (Virustatic agentis),不能直接杀灭病毒和破坏病毒体, 否则也会损伤宿主细胞。其次,病毒侵入人体后,机体的免疫系统将对病毒感染产生免疫应答,若病毒繁殖的数量和引起组织损伤超过某一限度,将发生疾病。抗病毒药的作用在于抑制病毒的繁殖,使宿主免疫系统能抵御病毒侵袭,修复被破坏的组织,或者缓和病情使之不出现临床症状。至今,某些甲类病毒性传染疾病如脊髓灰质炎、狂犬病和埃博拉出血热等还没有抗病毒治疗药,必须事先用疫苗或抗病毒血清预防,一旦错过防疫期,后果十分严重。     1　国外抗病毒药物的研究现状　　　     自1963年6月28日美国食品药品管理局(FDA) 首次批准碘苷滴眼液用于治疗单纯疱疹病毒(HSV) 角膜炎以来,至2008年6月底,经世界各国批准使用的抗病毒药共有61个品种,其中广谱抗病毒药1个, 抗人类免疫缺陷病毒(HIV)药25个, 5个HIV核苷、核苷酸逆转录酶抑制药的复方制剂,抗疱疹病毒药20 个(不包括我国自主研制的4个品种),抗人乳头瘤状病毒药3个,抗呼吸道病毒药5个,抗乙型肝炎病毒药 5个(另有2个由抗HIV药扩大适应证),抗丙型肝炎病毒药没有单独的品种,由广谱抗病毒药利巴韦林扩大适应证,与4个重组基因干扰素联用进行治疗,其他类别2个。因毒性太大,疗效不佳而撤出市场品种4 个:抗疱疹病毒1个(索利夫定)、抗HIV药1个(扎西他滨),其他抗病毒药2个(盐酸吗啉胍和美替沙腙); 此外,有8个抗疱疹病毒药仅限于局部用药,已陷于停产或年产不足5 kg。     2　近5年来抗病毒药的研究进展情况　　　     病毒是一类极小的致病性病原体,没有核糖体、线粒体或其他细胞器,不能在无生命的培养基中繁殖,必须依赖于宿主细胞的代谢系统复制自身的核酸,合成蛋白质并装配成完整的病毒颗粒。病毒这一特性为抗病毒新药的研制增加很高的难度,能够在临床广泛应用的抗病毒药必须具备高效、低毒、选择性强及不易产生耐药性等特点的品种,这也造成从1963年至今,世界各国投入大量人力和资金,但只有60多个抗病毒药获准上市,而经得起临床应用考验的常用药不到30个品种。　　     据世界20多家制药公司2007年度报告统计,居世界前10位的制药公司, 2007年的药品销售总额为 3 553.92亿美元, 其新药的研究与开发费用累计为 535.28亿美元,平均为其销售收入的15.09%;构成比最低为拜耳制药公司35.32 亿美元,占销售收入的 7.96%;构成比最高为默克公司,为48.83亿美元,占销售收入的20.18% (见表1)。　　　     *公司统计年报以所在国的货币如英镑、欧元、瑞士法郎货币统计,按美联储提供年均比价折算为美元。2007年英镑、欧元、瑞士法郎对美元的比价分别为1z 2.00, 1.37, 0.832 5 2007～2008年6月底,国外正在研制的抗病毒药总数373个,其中抗HIV药129个,其他抗病毒药244 个,进入Ⅲ期临床研究的药物分别为16 和7 个。在 2～3 a内有望批准上市的新药可能只有3或4 个品种。据报道, 2003～2007年,全世界首次批准上市的新化学实体和生物制品,统称新活性物质(NAS)共计 165个,其中, 2003年30个, 2004年23个, 2005年41 个, 2006年41个, 2007年30个。其中抗病毒药物有 11个品种: 2003 年4 个, 2005 年1个, 2006 年3 个, 2007年3个。此外, 2008年上半年又批准2个抗病毒新药上市。近5 a来新批准上市的药物中在作用机制、克服原有药物的耐药性和改善理化性能、提高口服生物利用度及临床疗效等方面出现某些新的突破, 如2007年默克公司的拉替拉韦(raltegravir),是首次上市的HIV整合酶抑制药,可阻止病毒HIV DNA插入人体细胞的DNA,限制HIV的复制及削弱其侵袭宿主细胞的能力; 辉瑞公司的马拉韦罗(maraviroc)是 HIV趋化因子受体CCR5抑制药,其作用机制属HIV 侵入抑制药,能阻止HIV进入人体细胞,与其他抗逆转录病毒药物联用,用于治疗成人嗜HIV21 CCR5的艾滋病患者,对曾经接受过其他抗逆转录病毒药物治疗无效或已产生耐药性的HIV患者有较好的疗效;此外, 2006年美国FDA批准的赛儿茶素(sinecatechins)是首次从天然植物“绿茶”提取儿茶素的混合物,至少含有6 种儿茶素的衍生物,主成分>50%,制成15%外用乳膏, 用于治疗人乳头瘤病毒感染引起的生殖器疣和肛周疣, 类似于1997年批准上市的咪喹莫特(imiquimod),属免疫调节药,可自我治疗,不良反应轻微。     3　近5 年来国外上市新药在我国的知识产权状态　近5 a来新批准上市的13个抗病毒新药,按其疗效划分,抗HIV药有9个,另有3个HIV核苷、核苷酸逆转录酶抑制药的复方制剂,抗乙型肝炎病毒药4个 (其中1个由抗HIV药扩大适应证治疗HBV感染); 抗人乳头瘤状病毒1个;而抗呼吸道病毒药及抗疱疹病毒药分别有8和10 a无新药批准上市。     3.1　抗HIV药　     3.1.1　恩曲他滨(emtricitabine, FTC, Emtriva)　由美国Gilead Sci.公司研制,是拉米夫定的52氟取代衍生物,其作用机制与拉米夫定相似,与其他抗逆转录病毒药合用治疗HIV-1感染者。美国FDA于2003年7月 2日批准胶囊剂(200 mg)上市, 2005年9月28日批准口服液制剂(10 mg·mL-2)上市,至今已在日本和欧盟的16个国家批准销售。FTC未在我国申请产品专利, 制备工艺专利ZL92101981.5, ZL95109814.4 和 ZL98108905.4于2012年2月22日期满。FTC成人治疗剂量为200 mg, qd;低于拉米夫定的150 mg, bid或 300 mg, qd。     3.1.2 　硫酸阿扎那韦(atazanavir sulfate, ATV, Reyataz)　第2代氮杂多肽类HIV蛋白酶抑制药,由百时美施贵宝(BMS)公司研制, 2003年6月20日首次在美国FDA 批准上市,有4 种规格的胶囊(100, 150, 200和300 mg,均以碱基计),与其他抗逆转录病毒药联用治疗HIV-1感染者,加服抑制HIV蛋白酶增强剂利托那韦(ritonavir, RTV)可增强其疗效,未接受过抗逆转录病毒药治疗的成人患者,口服300 mg, qd; 曾用抗逆转录病毒药治疗的成人患者,剂量为400 mg, qd,均在进餐时服用。ATV至今已在日本,瑞士, 泰国、韩国和中国香港批准上市。BMS公司在我国申请进口许可证已获准,为3种规格的胶囊(100, 150和 200 mg),有效期至2010年5月9日。在我国的品种专利ZL97194025.8, ZL01103494.7于2017年4月14 日期满;硫酸氢盐专利ZL98812741.5于2018年12月 22日期满。     3.1.3 　福山那韦钙(fosamp renavir calcium, FPV, Lexiiva)　它是HIV 蛋白酶抑制药安普那韦 (amp renavir,APV,Agenerase)的前体药,由葛兰素史克 (GSK)公司与Vertex制药公司合作开发,将APV磷酸化再制成钙盐, 其在25 ℃水中溶解度由0.04 mg·mL-2提高至100 mg·mL-2,便于胃肠道吸收,迅速转化为ATV。2003年10月20日美国FDA批准片剂 700 mg(不计钙盐)上市, 2007年6月14日批准混悬口服液50 mg·mL-2(不计钙盐)。未经治疗的成人患者,口服FPV 1 400 mg, bid,或FPV 1400 mg加服RTV 200 mg, qd; 有治疗史的患者, FPV 1400 mg加RTV 200 mg, bid。FPV至今已在欧盟、南美和非洲30多个国家批准上市。品种专利ZL99810838.3于2019年7 月15日期满。     3.1.4　替拉那韦(tip ranavir, TPV,Ap tivus)　由德国勃林格殷格瀚(Boehringr Ingelheim Pharma GmbH & Co)属下的Pharmacia&Up john公司研制,是第1个非肽类HIV蛋白酶抑制药,对多种HIV蛋白酶抑制药产生耐药性的HIV患者仍有很强抑制作用, 2005年6月 22日美国FDA批准上市软胶囊(250 mg),这是用自乳化工艺制成的纳米制剂。成人患者推荐剂量为口服 TPV 500 mg加RTV 200 mg, bid。TPV 与RTV 联用, 与致死性和非致死性颅内出血有关。FDA于2007年 5月14日要求更改TPV的安全性说明,对可能影响人体血小板聚集的不良反应发出警示。品种专利 ZL95193553.4, ZL200410034680.5 于2015 年5 月4 日期满, 自乳化软胶囊制剂专利ZL98806772.2, ZL98806771.4 和ZL98806770.6于2018年7月27日期满。TPV在欧盟成员国也批准销售。     3.1.5　达芦那韦(darunavir ethanolate,DRV, Prezista) 　     由美国强生公司属下的Tibotec公司研制,是第1 代非肽类HIV蛋白酶抑制药,以乙醇合物的形式存在, 体内外实验对已产生耐药性的HIV仍有很强的抗病毒活性,而病毒对DRV 产生耐药的倾向较低。美国 FDA于2006年3月23日批准300 mg片剂(不计结晶醇,下同)上市,其后,在欧盟27个成员国和日本相继上市;为方便患者服药,美国于2008年2月25日批准 600 mg片剂上市。成人患者推荐剂量为600 mg,与 RTV 100 mg联用, bid,随食物口服。DRV未在我国申请专利。     3.1.6 　恩福韦肽(enfuvirtide, Fuzeon)　由瑞士罗氏公司和Trimeris公司合作开发,是第1个用于抗HIV 与受体细胞CD+4融合的抑制药。本品为含36个氨基酸的多肽,通过与病毒被膜糖蛋白gp41亚单元的HR1 (first hep tad2repeat)结合,阻止HIV 和受体细胞膜融合所需的构象变化,从而抑制HIV进入细胞;恩福韦肽不能减少经无保护性接触、共用注射针头或血液接触将HIV传播给他人的机会;它也不能治愈HIV感染或艾滋病,必需作为抗逆转录病毒联用疗法的一部分, 用于经抗逆转录病毒药治疗后仍存有HIV 复制的患者。美国于2003年3月13日批准上市,随后,欧盟27 个成员国也相继批准上市,制剂为混悬注射液(每瓶 90 mg)。成人患者的推荐剂量为90 mg, bid,在上臂、前大腿或腹部皮下注射。此品种未申请我国专利,联合用药专利CN1192688在公开后被驳回。     3.1.7　马拉韦罗(maraviroc, Selzentry)　由辉瑞公司研制,是HIV趋化因子受体CCR5抑制药,通过阻止病毒进入细胞的CCR5复合受体来阻断病毒感染人体健康细胞,与其他抗逆转录病毒药物联用,用于曾接受抗逆转录病毒药物治疗和血中病毒载量升高的成人嗜 HIV-1 CCR5的感染者和艾滋病患者。2007年8月6 日获FDA 批准上市,有2 种规格的片剂(150 和300 mg); 2007年9月24日在欧盟批准上市,商品名改为 Celsentri。与具有强抑制CYP3A 作用的其他蛋白酶 (除TPV/RTV外)及NNRTI地拉韦啶联用,推荐剂量为口服150 mg, bid; 与NRTIs, TPV /RTV, 奈韦拉平 (nevirap ine)和其他非CYP3A 强抑制药和诱导剂联用,口服300 mg, bid; 与CYP3A 诱导剂,如依非韦伦 (efavirenz)联用, 口服600 mg, bid。品种专利 ZL99814981.0 于2019 年12 月1 日期满,制备工艺 ZL01808828.7及ZL200510006815.1于2021年5月9 日期满。     3.1.8　拉替拉韦钾(raltegravir potassium, Isentress)　由默克公司研制, HIV整合酶是HIV pol基因3′端编码的32 000蛋白质,整合酶催化了病毒复制的基本步骤,使HIV病毒的双链DNA整合到宿主DNA的过程, 至今尚未在人体内发现整合酶的类似物,抑制HIV整合酶是抗HIV的理想靶点,拉替拉韦钾对多种抗逆转录病毒药物产生耐药的HIV病毒株有很强抑制作用。美国FDA 于2007 年10 月12 日批准拉替拉韦钾上市,制剂为片剂400 mg (不计钾盐); 2008年1月欧盟和日本相继批准上市。对已接受过抗逆转录病毒药治疗无效的成人,推荐剂量为口服400 mg, bid,与其他抗逆转录病毒药联用; <18岁的青少年及未经治疗过的患者正在临床评价中,暂不推荐使用。默克公司在我国的分公司于2008年1月向国家食品药品监督管理局(SFDA)提出进口许可证申请,正在审理中,品种专利ZL02825765.0于2022年10月21日期满。     3.1.9 　依曲韦林(etrivine, ETV, Intelence)　由美国强生公司属下的Tibotec公司研制,这是时隔10 a后研制成功的新一代非核苷类逆转录酶抑制药 (NNRTI),不同于以往批准的3个NNRTI, ETV对HIV 逆转录酶的作用位点不同,产生耐药性的发生率较低。美国FDA于2008年1月18日批准上市,制剂为片剂 100 mg。对已接受过抗逆转录病毒药治疗无效的成人,推荐剂量为口服200 mg, bid,与其他抗逆转录病毒药联用;已使用过含NNRTI的抗逆转录病毒药治疗, 证实病毒学无效的患者,不能单用ETV加NRTI再进行治疗。在我国的品种专利ZL99811918.0于2019年 9月24日期满。     3.1.10　Epzicom*　它由GSK公司开发, 系含硫酸阿巴卡韦(abacavir sulfate, ABC)和拉米夫定(lamivu- dine, 3TC)固定剂量的复方制剂, 2004年8月2日批准上市的片剂内含ABC 600 mg 和3TC 300 mg。 Epzicom*　未单独申请专利,其知识产权法律状态取决于各主要成分所申请的专利(下同)。3TC的制备工艺专利ZL90100612.2于2010年2月8日期满;药用组合物专利ZL98805122.2于2018年3月20日期满; ABC的品种专利ZL91100671.0于2010年12月21日期满; ABC半硫酸盐专利ZL98807073.1,于2018年5 月14日期满; 1999年2月4日申请的药物组合物专利CN1411380A在公开后已撤销。     3.1.11　Truvada*　它由美国Gilead Sci.公司开发, 系含恩曲他滨(FTC)和富马酸泰诺福韦酯(TFV DP) 的复方制剂。2004年8月2日批准上市的片剂内含 FTC 200 mg和TFV DP 300 mg。FTC的制备工艺专利 ZL92101981.5, ZL95109814.4 和ZL98108905.4 于 2012年2月22日期满; TFV DP的合成方法及组合物专利ZL200410046290.X于2018年7月23日期满。 3.1.12　Atrip la*　它由美国Gilead Sci.公司开发,系含依非韦伦(efavirenz, EFV), FTC和TFV DP 3 种组分。2006 年7 月12 日批准上市的片剂内含EFV 600 mg, FTC 200 mg和TFV DP 300 mg。EFV的品种及与其他抗HIV 药物合用的专利ZL93117660.3, ZL98121309.X和ZL99118108.5于2013年8月6 日期满, 添加新崩解剂的制剂专利ZL99804801.1 于 2019年4月1日期满。FTC和TFV DP在我国的知识产权状态参见Truvada*。     3.2　抗乙型肝炎病毒药　     3.2.1 　恩替卡韦(entecavir, ETV, Baraclude)　由 BMS公司开发, 系碳环核苷类似物, 体内外试验对 HBV有很强的抑制作用,且不容易产生耐药性;在人肝癌细胞系HepG2.2.15 转染乙肝病毒(HBV)野生株, ETV的抗病毒指数高达8 000,对3TC HBV耐药株也有抑制作用,但其敏感性有不同程度下降,M204 I变异病毒株下降约471倍,其他变异株下降在37～164 倍。美国FDA于2005年3月29日批准上市,有片剂 (0.5, 1.0 mg)和口服液(0.05 mg·mL-1)两种制剂。其后相继在澳大利亚、日本、泰国、马来西亚、菲律宾、新加坡和韩国等20多个亚太地区国家批准上市;该公司在我国的中美上海施贵宝制药**于2005年 11月15日以一类新药获得SFDA批准生产0.5 mg片剂的批准文号(国药准字H20052237)。2005年11月 9日向SFDA药品行政保护办公室提出申请片剂及其活性成分ETV的行政保护,因不符合条件,已被退回; 爱尔兰Swords Lab获得SFDA进口原料药许可证,有效期至2010年11月17日(可连续申请延期)。BMS公司在美国申请的US5206244至2010年10月18日期满, 按美国有关规定,新药上市后其专利保护期不足5 a者, 可申请延长专利期, FDA已将其延至2015年2月21 日。我国专利法尚无延长专利期的条款, ETV在我国无品种专利,工艺专利ZL89101971.5至2009年3月30日期满; ZL91110831.9至2011年10月18日期满;另一份有17种方法,包括9条新工艺路线,制备中间体及ETV 的工艺专利ZL200380105614.6至2023年12月10日期满。成人或16岁以上的青少年慢性HBV感染者,以往未用核苷类抗病毒药治疗过,推荐剂量为口服0.5 mg, qd;有HBV病毒血症史,服用过3TC或已知已对3TC产生耐药性的患者,口服1.0 mg, qd,在餐前或餐后2 h空腹服药。     3.2.2　替比夫定(telbivudine, TBV, Tyzeka)　它是天然胸腺嘧啶的L-构型对映体,由美国Novirio制药公司重组后的Idenix公司和法国国家科学研究中心共同研制,瑞士诺华制药公司获得在中国及世界其他地区的销售经营权。TBV是通过抑制HBV前基因组RNA的逆转录过程而抑制HBV复制;对3TC有交叉耐药性, 在人肝癌细胞系HepG2.2.15中对HBV野生株的半数抑制浓度(IC50)为0.25μmol,而对rtL180M耐药株的IC50高10倍,对rtM204 I或rtL180M+rtM204V突变株的IC50>300倍。美国FDA于2006年10月25日批准上市,仅600 mg片剂一种制剂。至今已在欧盟、亚洲、南美洲30多个国家批准上市;北京诺华制药**于2007年2月14日获得SFDA的片剂生产批准文号(国药准字H20070028),诺华在英国的分公司获得SFDA进口原料药许可证,有效期至2012年2月 13日。TBV无品种专利,治疗乙肝适应证和制备工艺专利ZL99809553.2 及分案申请的专利 ZL200410002863.9均于2019年8月10日期满,另有 2份分案申请的专利CN1478483 和CN101120947 已办理专利权转让,正在实审中,若授权,专利权也在 2019年8月10日期满。成人或16岁以上的青少年慢性乙肝病毒感染者,推荐剂量为口服600 mg, qd。     3.2.3　克来夫定(clevudine, L-FMAU, Levovir)　它是合成的L2构型含氟核苷类似物,由美国佐治亚州大学研究基金会和耶鲁大学于1994 年1月28日首先报道,并申请专利,用于治疗B 型肝炎病毒和非洲淋巴细胞瘤病毒(EBV)感染。韩国富光(Bukwang)药品株式会社和美国Triangle药物公司联合开发。L-FMAU 是HBV DNA聚合酶抑制药,体内外试验对HBV均有很强的抑制作用,在人肝癌细胞系HepG2.2.15转染 HBV野生株,L2FMAU的抗病毒指数>1000,治疗土拨鼠肝炎病毒(WHV)感染, 经口给药, 剂量为0.3 mg·kg-1, qd,有治疗作用。10 mg·kg-1剂量可抑制 WHV 共价闭合环状DNA(cccDNA),停药后不反跳。 2006年11月13日经韩国食品和药品管理局批准上市,制剂为胶囊剂(10和30 mg)。美国Pharmasset公司取得美洲、欧洲和其他地区开发销售权,日本卫才制药获得除中、韩两国以外亚洲的销售许可。韩国富光药品公司分别于2007年1月12日及2007年3月5 日向SFDA提出进口克来夫定胶囊的申请,正在审理中。L-FMAU 在我国的品种和适应证专利 ZL95191415.4于2015年1月30日期满;制备工艺专利ZL97116278和02810644.X分别于2019年1月27 日和2022 年3 月29 日期满; 联合用药专利 ZL99814147.X于2019年11月2日期满。富光药品公司2007年申请的制备工艺专利CN101117346尚在实审中。成人或16岁以上的青少年慢性乙肝病毒感染者,推荐剂量为口服30 mg, qd。     3.2.4 　富马酸泰诺福韦酯(tenofovir disop roxil fumarate, TFV DP,Viread)　它是美国Gilead公司开发的核苷酸类抗HIV逆转录酶抑制药,于2001年10月 26日首次在美国批准上市,至今已在欧盟、日本、南美 40多个国家批准临床使用。TFV DP也是HBV NDA 聚合酶强抑制药,体内外试验,对耐3TC多种HBV病毒株和耐阿德福韦酯(adefovir dip ivoxil, AFV-DP)的 HBV变异株rt1233V仍然敏感,可显著降低HBV-DNA 水平,两组与AFV-DP的临床对照试验, TFV DP用药组的疗效明显高于AFV-DP组,肝组织学改善率和丙氨酸氨基转移酶(ALT)复常率两组相似。TFV DP的耐受性良好,严重不良反应的发生率低于AFV-DP组。对HBV感染引起的代赏性肝硬化患者, TFV DP抑制 HBV DNA 的活性也优于AFV-DP。欧洲医药局于 2008年4月27日批准TFV DP扩大适应证,用于治疗慢性乙型肝炎,将在欧盟27个成员国上市。TFV DP 未申请治疗HBV适应证专利,在我国的知识产权法律状态参见Truvada。成人或16岁以上的青少年慢性乙肝病毒感染者,推荐剂量为口服300 mg, qd。     3.3　抗人乳头瘤状病毒药　赛儿茶素 (sinecatechins, Veregen)是从绿茶中提取的儿茶素混合物,至少含有 6种儿茶素的衍生物,主成分>50%,制成15%外用乳膏,用于治疗人乳头瘤病毒(HPV)感染引起的生殖器疣和肛周疣,由德国MediGene AG公司开发, 2006 年 10月31日获FDA批准,美国Bradley制药公司获得许可,于2007年12月在美国上市。美国FDA批准本产品上市所引用的美国专利US5795911 和US5968973 及相应的我国专利ZL97122670.9都是我国医科院肿瘤研究所和日本三井农林株式会社共同申请的,名称是“治疗尖锐湿疣的组合物”,分别于2017年4月10 日及2017年11月17日期满,而德国麦迪金股份公司 (MediGene AG),申请的专利ZL02822750.6,名称是 “治疗病毒性皮肤和肿瘤疾病的药物”,专利要求是对有效成分的适应证保护。未查到专利权转让及在我国和日本上市此品种的信息。     4　我国抗病毒药物的研究现状　     我国抗病毒药物的研发起步较晚,除抗流感病毒药磷酸奥司他韦是从罗氏公司许可的品种外,绝大多数投产的抗病毒药都是在1993年专利法修改前,不保护品种专利时研制的产品,或从其他类别药物扩大适应证用于治疗病毒性感染,至今获得生产批文的抗病毒药有30个,其中广谱抗病毒药1个,抗HIV药9个 (拉米夫定只有原料药),抗疱疹病毒药11个,抗人乳头瘤状病毒药2个,抗呼吸道病毒药4个,抗肝炎病毒药1个,其他类别3个。自主研制的4个品种中,阿糖胞苷及其前药安西他滨(环胞苷)是用抗癌药开发成滴眼剂治疗单疱病毒角膜炎,现已停产;酞丁安是化工产品增光素,研制成软膏和搽剂治疗疱疹病毒感染;聚肌胞国外至今未上市,我国用于治疗乙型肝炎及呼吸道病毒感染等。而盐酸利巴韦林(吗啉胍)国外早已淘汰,我国作为广谱抗病毒药用于治疗呼吸道病毒感染,年产曾超过千吨。　　     近5 a来,我国投产的抗病毒药只有8个,其中抗 HIV药4个:恩曲他滨原料药及胶囊和片剂;甲磺酸沙奎那韦及胶囊;利托那韦及口服溶液;硫酸茚地那韦及胶囊和片剂。抗乙肝病毒药1个:阿德福韦酯及片剂。抗呼吸道病毒药2个:盐酸阿比朵尔原料药及胶囊和颗粒剂。抗人乳头瘤状病毒药1个:咪喹莫特及乳膏。此外,开发有自主知识产权的新制剂有5个品种:抗疱疹病毒药盐酸伐昔洛韦分散片ZL03125292.3 (2023 年8月19日期满);更昔洛韦钠水合物及制备方法和应用ZL01133524.6 (2021年9月30日期满);更昔洛韦分散片ZL200410060998.0 (2024 年10 月26 日期满);更昔洛韦眼用药ZL200410060851.1(2024 年8 月26 日期满); 抗乙肝病毒药阿德福韦酯的晶型 ZL02137905.X(2022年7月8日期满),新结晶形态及制备方法ZL02148744.8(2022年11月19 日期满)。     5　国外抗病毒药物的研发趋向及对我国抗病毒新药研制的建议　　　     在抗病毒新药的研制中,国外仍着重针对病毒在宿主细胞内复制过程所依赖基因编码的生物酶,如 HIV的整合酶和丙肝病毒(HCV)的NS324A丝氨酸蛋白酶及根据新发现的病毒受体,如流感病毒表面的神经氨酸受体,通过高通量筛选,开发新的抑制药;在药物的化学结构上,则利用天然D2核苷合成其L2对映体,如替比夫定、克来夫定和即将上市的抗疱疹病毒药马立巴韦(maribavir)等;对已上市或在研的品种,若体内毒性大、水溶性差,口服生物利用度低,则着重开发其前体药物,如抗疱疹病毒药阿昔洛韦、喷昔洛韦和更昔洛韦已成功上市了新的的前体药盐酸伐昔洛韦、泛昔洛韦和缬更昔洛韦等。　　     新药的研发是高投入、高风险、长周期的行业, 从发现有开发前景的先导化合物后,需合成、筛选上万个衍生物,再经非临床试验研究, Ⅰ～Ⅲ期临床试验研究到批准上市,一般需10～12 a的时间,花费8～10亿美元,一旦开发成功,可以得到几十亿美元的回报,如 GSK公司研制的抗疱疹病毒药盐酸伐昔洛韦, 2007年的销售额达到10.41亿英镑,约20.8亿美元。我国是发展中国家,不可能照搬发达国家的做法。但可从下列几方面进行新药开发。①研制专利即将期满的通用名称药物是各国都提倡的做法,应密切注视有发展前景的抗病毒药物的知识产权动态,可在专利期满前4～ 5 a列项研制,到了专利期满后,立即可取得药政部门的批准,在市场上抢占先机。②应注意引进品种吸收与消化,充分利用我国的资源优势,进行工艺研究,取得有自主产权的产业化制备工艺,如抗乙型肝炎病毒药AFV DP,我国有多家企业申请制备工艺和晶型的专利,在与国外制药公司的专利纠纷中处于有利的地位。③我国研制药物新制剂已积累了较丰富的经验和技术,抗乙肝病毒新药ETV在我国的专利至2009年3 月30日期满,我国已申请了ETV的钠盐、软胶囊、分散片、滴丸、口腔崩解片和固体分散组合物等十多份专利,尽管尚处于实审阶段,已使国外在我国申请同类专利失去新颖性;目前我国申请的专利绝大多数没有走出国门,今后在提高技术含量的同时,应尽可能在优先权期内,向发达国家申请同等专利,以增加国际的竞争力。④利用抗病毒药物的活性结构进行官能团的修饰,有可能发现新的抗病毒药物,如抗呼吸道病毒药阿比朵尔是免疫调节药,经酯化后,新的衍生物具有抗乙肝病毒的活性,其中盐酸艾米多尔已向SFDA提出新药临床试验申请。