D_18_甲基炔诺酮及D_18_甲基二烯炔诺酮的全合成

© 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 第 卷 第 期 年 月 化 学 学 报 工 工 , 刊 , 一 一 甲基炔诺酮及 一 一甲 基二烯炔诺酮的全合成关 备 族 激 素 组釜 苦 中国科学院上海有机化学研究所 本文报导了采用微生物啤酒酵母菌 用 一甲基一 一 甲氧基一 , 一开环一 介“ , ‘ ’。‘ ‘’ 雌图四烯一 , 飞 一双酮 为原料进行不对称还原得到光学活性的 一甲基一 一甲氧基一 科 开环子 , 合, ‘ , , “‘ ’一雌留四烯一 口一经基一 一酮 , 用 按已知法分别合成了目的物 工和 工和 经药理试验证明其抗生育效果比两者的消旋化合物强一倍 消旋 一 甲基炔诺酮 , 和消旋 一 甲基二烯炔诺 酮“ , 是两种 已知的街体 口 服避孕药 消旋 甲基炔诺酮 具有较高的生物活性 , 它的黄体酮样作用比 炔 诺 酮 。 高 倍 「 , , 与少量 的炔雌醚 七 合并使用是一种常用的 口服避 孕药【“ , 消旋 一 甲基二烯炔诺酮 是一种抗着床的 口服避孕药 , 不需要每天服用 , 也 不需配伍雌激素 , 所 以不产生因含有雌激素避孕药所引起的副作用 本文报导用全合 成合成这两种光学活性的化合物 合成具有光学活性化合物的方法很多 , 而采用酶 或非酶的手征性试剂来达到目的的方法是一种经济和有效的方法 ’ 本工作系采用微生 物方法进行不对称还原 , 获得了较为满意的结果 钻 一服 ‘ 二抓 才 一 沪 厂 一户五长 年 月 日收到 ” 上海第九制药厂也参加了部分试制工作 费 价 原用消旋 一 甲基三烯炔诺酮之名 , 为避免命名上的混淆起见战改用现名 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 化 学 学 报 卷 冬甲基一 , 一开环 菌体物 中的两个拨基在应用微生物方法进行不 对 称 还 原 时 , 只有其中一个毅基立体专一性地还原成经基而不使 消旋化 , 所以只得到理论上的 四个光学异构体中的一个化合物 具有 罕 乙基和 月一经基的结构 , 这是天然 街体化合物的构型【 , 用葡萄汁酵母 召郎 洲呵 朋 。、 , 。 〔 使化合物 工 转化成化 合物 工 的得率是 多 , 熔点 肠 夕 , 〔司 十 “ 用粉 状 毕 赤 氏 酵母 初入协 衍如 〔 最佳的得率可达 形 , 但产物的熔点和 比旋均较低 , 其熔点为 肠 ℃, 〕。十 “ 用卡尔斯伯酵母 仓阴夕 ‘ ‘ 叼‘彻貂 〔 产率有 多 我们采 用啤酒酵母菌 训呵 日 嘛协。 得率 外, 分析样 品熔 点 , 〕梦 “ 二氧六圈 从这个光学活性化合物 就可以分别合 成光学活性的 目的物 和 是按已知方法合成的〔 , 但反应条件有所改变 , 同时若干 卿 步的得率也均有所提高 文献上 工 、 是分两步进行 , 即先用醋酥和毗吮使 二经基 乙 酞化 , 然后再用对一 甲苯磺酸一苯环化 , 而我们用一步反应 , 并省去毗陡 , 即将其在醋配二 、 对一 甲苯磺酸和苯中反应可获得相同的结果 , 但产率稍低 产率 界 文献上在用锤一液 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 期 卜 一甲基炔诺酮及 压 一甲基二烯炔诺酮的全合成 氨还原化合物 之前 , 先水解其 一 乙酞基 我们则直接将 用锉一液氨还原 , 亦得到相 同的结果 , 可能 一 乙酞基是在用 乙醇处理还原产物的过程中被醉解的 一 的 一酮 , 文献上是采用乙炔一 乙二胺一锉炔化 , 产物不分离 , 直接用盐酸一 甲醇水解得 目的物 , 两步 产率 界 我们改用乙炔一丁基铿炔化 , 亦不分离 , 产物直接用盐酸一 甲醇水解 , 得率为 多 若用 乙炔一氢氧化钾炔化 , 粗品直接用盐酸一 甲醇水解 , 产率是 界 从 一 甲基 开环化合物 经 步反应 , 若最后一步用 乙炔一丁基锉炔化总得率为 界 若用 乙 炔一氢氧化钾炔化 , 总得率是 多 一 一 甲基一二烯炔诺酮 是用合成 一 甲基炔 诺酮 的中间体 为原料 , 采用类似于合成 一 一 甲基二烯炔诺酮的方法 经 步 反应即 合成的 若从 甲基开环 化 合 物 算起 , 需经 步反应 , 其总收率约为 外 卜 一 甲基炔诺酮 和 卜 冬甲基二烯炔诺酮 经药理试验证明其抗生育活性比 两者的消旋化合物要强一倍 实 验 所有熔点均未校正 , 薄层层析用的硅胶板用硅胶 石膏 , 加 硅酸锌制成 , 以 乙酸 乙酷 苯 田为展开剂 , 在紫外光或碘蒸气中显色 比旋用 旋光仪测定 紫外光谱用上海分析仪器厂 型分光光度计测定 红外光谱用 一 型测定 , 一般用 石蜡油 核磁共振谱用 型及 一 型测定 , 以四甲基硅为 内 标 , 值 单 位 为 , 值为周 秒 质谱用 一 型仪测定 卜 乐甲基一冬甲扭基习 , 冬开环一矛 , ”, “‘ , ” , 一雌出四烯一 月一醇 一 牛酮 由葡萄糖 界、 玉米浆 外 、 磷酸氢二钾 界 、 磷酸二氢钾 多、 硝酸钠 多、 硫酸镁 多、 氯化钾 肠多 、 硫酸亚铁 多 配制成培养液共 立升 , 分 装于 只 立升三角瓶中 , 每瓶盛培养液 立升 , 灭菌后接入经 培 养 小 时 的 啤 酒 酵 母 菌 毫升 毫升三角瓶 , 在 振荡培养 小时后 , 每瓶加入含 克 一 甲 基 各甲氧基一 , 一开环刁 , “· ”‘ , · ”‘ 址雌街四烯一 , 一双酮 的 毫升 界 乙醇 溶液和 毫升 一 总计投料 克 , 在 ℃继续振摇 小时 反应后合并发酵 液 , 用 乙酸 乙醋提取三次 合并有机层 , 用水洗至中性 , 减压除去溶剂 , 共得 克油状物 乙酸 乙酷一石油醚重结晶得 克 , 熔点 母液得 克 , 熔点 , 此母液再经氧化铝层析 , 又得 奶 克 , 熔点 肠 ℃, 共 克 , 得率 界 立升发酵罐 , 按上述培养基配比 , 消毒和接种条件也与上述相同 配制 立 升发酵液 , 加入 于甲基一 甲氧基一 , 一开环一乎 ·“ , ” , 。 , 一雌 街四烯一 , 一双酮 , 克 , 得产物 , 克 , 熔点 , 〕犷 , 产率 界 , 分析样品熔点 , 梦 “ , , 二 氧 六 圆 文献〔 , 熔点 , 〕智 。 , 二氧六圈 紫外光谱 毫微米 。 , 红外光谱 〔 , 肠 二经基 , 一 酮 , 、 、 苯环 厘米 一 质谱 。加 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 化 学 学 报 卷 核磁共振 值〔 , , , 三重峰 , , , , 四重峰 , , 一 , 仇一 三重峰 , 一 , 二 三重峰 , 一 , 一 四重峰 , 。一 , 。 , 几一 二重峰 , 石 , 一 二重峰 , , 一 旋光色散〔 , 浓度 克 毫升 氯仿 必祺 一 必 肠 必‘ 必 分析 〕 几 。 计算值 , 实验值 , 冬甲基一冬甲氛基一乎 , ”, “ 儿“·工去一雌 幽五烯一 切 醉乙酸醋 克 甲基一争甲氧基一 , 伞开环一矛 , , “ 。 一雌街四烯一 户醇一 一酮 溶解在 毫升无水毗咤中 , 加入 毫升醋醉 , 放置 小时 , 减压除去大部分 溶剂 , 用 毫升苯提取 有机层用水 、 稀盐酸和 界 碳酸氢钠溶液洗 , 最后用水洗至中 性 苯液放入装有分水器的反应瓶中 , 蒸去含水苯 毫升 , 再加入千苯 毫升 和 克对一甲苯磺酸 , 搅拌回流 小时 , 冷却后 , 反应液用 多 碳酸氢钠溶液和水洗至 中性 , 减压除去溶剂 残留物用甲醇结晶得 克 , 熔点 ℃, 得率 界 克 一 一 甲 基一孚甲氧 基一 , 一开 环一乎 ·“ , ” 。 一雌 留一 月一经 基一 一酮 工 溶解在 毫升无水苯中 , 加入 毫升醋醉和 克对一甲苯磺酸 搅拌回流 小 时 , 同时分 出含水苯 , 按上法处理 , 得 克 , 熔点 ℃, 得率 多 分析样品 熔点 二氯甲烷一 甲醇 背一 , 二 氧六 圈 文 献〔 , 熔 点 , 智一 “ 文献 ￡ , 熔点 , 曹一 “ 二氧六圈 紫外光谱 毫微米 。 江洲刃 红外光谱 一 乙酸酷 , , , 厘米一 碳碳双键 质谱 件泊 分析 〕 仇。 。 。 计算值 , , 实验值 , , 卜 一 甲基一冬甲氛墓一乎 , ”·“ 一雌 幽四烯一 月一醇 乙酸醋 克 一 一 甲基一 一 甲氧基一乎 ·“ · ”《 , “· 一雌街五烯一 刀一醇 乙酸醋 溶解在 毫 升四氢吠喃中 将此溶液加入含有 克 多 闺 的 毫升苯和 毫升四氢吠 喃中 吸 克分子氢 , 滤去 , 滤渣用苯洗 合并有机层 , 用水洗至中性 , 干燥 , 减压除去溶剂 , 得残留物 , 经 甲醇结晶 , 得 克结晶产物 , 熔点 , 得率 多 , 分析样品熔点 甲醇 , 〕梦一 ” , 二氧六圈 文献‘ , 熔点 智一 “ 紫外光谱 毫微米 。 , 红外光谱 肠 一乙酸酷 , , 碳碳双键 厘米一 质谱 , ‘。 分析 , , 。 计算值 , , 实验值 , , 卜 冬甲基名一 甲氧墓一护 , “ 七雌宙二烯一 牛醇 在 立升三颈瓶中收集经钠干燥之液氨 毫升 , 搅拌时 , 加入小块的金属锉 克 , 搅拌 分钟 , 加入 毫升四氢吠喃和 毫升苯胺 , 随后加入 毫升四氢吠喃含 有 克 一 一 甲基 一 甲氧基一矛 , ”, “ “一雌 幽 四 烯一 庄醇 乙酸 醋 , 在 一 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 期 一 一甲基炔诺酮及 一甲基二烯炔诺酮的全合成 士 下搅拌反应 小时 反应结束后 , 仔细加入 乙醇 毫升 , 继续搅拌 小时 , 再加 入由 毫升醋酸和 印 毫升水配成之溶液 , 除去液氨 , 用氯仿提取残液 , 再用水洗至中 性 , 减压除去溶剂 残留物用甲醇结晶 , 得 克结晶产物 , 熔点 ℃, 自母液可 再得 克产物 , 熔点 总得率 外 分析样品熔点 甲醇 〔〕影, “ , 二氧六圈 〔文献〔 , 熔点 甲醇 〕智 。 〕 红外光谱 , 厘米一 一经基 质谱 十 分析 〕 。 计算值 , , 实验值 , , 卜 冬甲基一冬甲叙基一矛 , “ , ‘ 七雌出二烯一 一酮 克 一 子甲基一 甲氧基一护 · 址雌 街二烯 一 一醇 溶解于 毫升无 水 甲 苯和 毫升环 己酮中 , 加入 肠 毫升含有 克异丙醇铝的无水甲苯溶液 , 回流七小时 冷却后 , 反应液用 界 氢氧化钠溶液洗 , 再用水洗至中性 , 加水 , 减压除去环 己酮 , 冷却 , 有固体产物析出 , 过滤 , 固体产物用甲醇洗涤 , 干燥 , 得 克 , 熔点 ℃, 得率 沁 分析样品熔点 甲醇 〕甘 “ 肠 , 氯仿 文献‘ , 熔点 , 〔司智 “ 红外光谱 厘米一 一酮 质谱 十 卜 乐甲基一炔诺酮 乙炔担 法 在 印 毫升三颈瓶中加入 毫升无水乙醚 , 通氮气下 , 加入 克小块 铿 , 在 一 时搅拌 , 小心地加入 印 毫升含 肠 克嗅代正丁烷的无水 乙醚溶液 , 在 搅 拌反应 小时后 即可备用 在 毫升反应瓶中加入 毫升四氢吠喃 , 再加入上述制得 的 丁 基 铿 溶 液 , 在 一 左右通 乙炔气 , 搅拌反应 小时 反应毕 , 改通氮气 , 加入 毫升含 克 一 甲 基一冬甲氧基一矛 , “ 。 一雌菌二烯一 一酮 的四氢吠喃溶液 在 一 。 搅拌 小 时后 , 再在 反应 小时 , 加入饱和氯化钠水溶液 , 用 乙酸 乙醋提取 有机层用饱和抓 化钠溶液洗至中性 , 无水硫酸钠干燥 , 减压除去溶剂 , 得粗产物 此物溶解于 一 毫升含 有 毫升盐酸和 毫升水的甲醇中 , 回流反应 小时 , 冷却 , 用 多 碳酸氢钠溶液中和 , 减压除去甲醇 残留物加水 , 滤出不溶物 , 用氯仿一甲醇结晶得 克 , 熔点 , 得率 多 乙炔钾法 在 巧 毫升反应瓶中 , 加入 克 乙炔钾 从氢氧化钾制得 , 经测定 , 乙炔 钾含量为 外 左右 , 毫升四氢吠喃 , 毫升丙酮 , 通 乙炔搅拌 , 加入 克 卜 一 甲基 各甲氧基刁 , 。 一雌角二烯一 一酮 工 溶于 毫升四氢吠喃的溶液 , 在密闭系统中 , 在 搅拌下通 乙炔反应 肠 小时 , 加入饱和氯化钠水溶液 , 用 乙酸 乙醋提取 有机层 用饱和抓化钠溶液洗至中性 , 无水硫酸钠千燥 , 减压除去溶 剂 , 得 克 产 物 溶 点 ℃, 将此物溶解于 毫升含 毫升盐酸和 毫升水的甲醇中 , 加 热 回 流 了 小时 , 冷却 , 用 界 碳酸氢钠溶液中和 , 减压除去溶制 , 加水 , 滤 出固体 , 氯仿一 甲醇重结晶 得 克 , 熔点 , 得率 沁 分析样品熔点 丙酮 〕刀一 “ , 氯仿 文献〔 , 熔点 〕智一 。 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 化 学 学 报 卷 紫外光谱 毫微米 。 , 红外光谱 厘米一 一经基 厘米一 一 乙炔基 , 厘米 一 刁一 一酮 质谱 十 仍 核磁共振谱 值 , 三重峰 , , , 二 刃 , 四重峰 , 一 , 一 一 二 矛一 分析 , 计算值 , 实验值 , 奶 冬甲基刁‘ , , 一雌出二烯一 月 醉一冬酮 将 克卜 一 甲基一 一 甲氧基一矛 ·“ 儿雌街二烯一 一醇 克草酸 、 毫 升水和 毫升丙酮混合 , 在室温 犷 搅拌一小时半 溶液变清 , 冰水冷却 , 用饱和的碳 酸氢钠溶液中和至溶液呈碱性 , 滤出白色固体 , 滤液减压浓缩后又析出固体 , 滤出后水洗 至中性 , 固体合并干燥得 克 此物溶解于 毫升无水毗吮中 , 在 ℃滴加 克 过嗅化毗咤澳氢酸盐 卿 溶于 毫升的无水毗吮溶液 , 搅拌反应一小时后 , 升温至反应温度 士 , 搅拌反应半小时 , 冷却 , 滤出残渣 , 残渣用少量毗吮洗 次 , 合并有机溶剂 , 减压除去毗吮 , 倒入水中 , 乙酸乙醋提取 有机层用水 、 拓 盐酸溶液 、 沁 碳酸氢钠溶液洗 , 再用水洗至中性 , 无水硫酸钠干燥 , 减压除去溶剂 , 得 克 , 熔点 、 , 得率 沁 分析样品熔点 丙酮一石油醚 〔。 犷一 ” , 甲醇 文献〔 , 熔点 【 誉一 士 多 甲醇 〕 紫外光谱 毫微米 。 红外光谱 厂经基 、 厘米一 矛 , 。 一酮 质谱 仍 。 〔分析 〕 几 。 邓 计算值 , 实验值 , 冬甲基一 , ”一雌幽二烯一 , 一二翻 克 一 一 甲基一才 · 一雌二烯一 月一经基一 一酮 溶于 毫升丙酮中 , 在 滴加 才 , 试剂 毫升 , 铬酸醉 克 , 浓硫酸 毫升 , 用水稀释到 毫升 温 度控制在 之间 , 搅拌反应 分钟 , 加入 毫升异丙醇 , 终止反应 溶液呈绿色 , 减压除去大部分溶剂 , 加水 , 静置后 , 滤出固体物得 克 , 熔点 ℃, 得率 外 分析样品熔点 〔 犷一 。 , 氯 仿 〔文 献〔 , 熔点 〔“ 〕一 “ 士 “ , 甲醇 紫外光谱 毫微米 。 , 红外光谱 一酮 、 弱 厘米一 矛 ·。一 一酮 质谱 。 。 分析 , ‘ , 计算值 , 实验值 , 正 卜甲基一 。 一雌幽二烯刁 , 对一二酮一 , 冬双甲醚 劝 克 一 一 甲基一矛 · , 一雌肖二烯一 , 一二酮 溶于新鲜处理过的 毫升无水甲 醇中 , 在 士 下加入含 克氯化氢气休的无水甲醇 毫升 新鲜处理过 反应 分钟后加 甲醇钠中和至碱性 , 减压除去溶剂 , 倒入冰水中 , 乙酸 乙醋提取 乙酸 乙醋提 取液用水洗至中性 , 无水硫酸钠千燥 , 减压除去溶剂 , 得油状物 克 薄板层析主要为一 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 期 卜 冬甲基炔诺酮及 一 一甲基二烯炔诺酮的全合成 点 , 直接可用于下一步反应 卜甲基一 切一经基一 一 乙炔基一 」从 。 七雌出二烯一冬砚 经钠干燥之液氨 毫升 , 收集于 立升反应瓶中在通氮气搅拌下 , 加入 克金属 钾 , 停止氮气再通 乙炔气 小时至反应物由蓝色变白色 , 滴加 克上得油状物 的 毫升四氢吠喃溶液 , 在 一 土 通 乙炔气 , 搅拌反应 小时 , 仔细地加入 毫升 乙 醇和含 克氯化钱的 毫升水溶液 除去氨后 , 乙酸 乙醋提取 , 用草酸水溶液 、 沁 碳酸氢钠水溶液洗 , 用水洗至中性 , 减压除去溶剂 , 得油状物 印 克 将此物溶于 毫 升丙酮中 , 加入 毫升含 克丙二酸水溶液 , 通氮气 , 室温搅拌反应 小时 反应液 用碳酸氢钠中和至偏碱性 , 减压除去大部分溶剂后倒入水中 , 用乙酸 乙酷提取 有机层用 水洗至中性 , 加无水硫酸钠干燥 , 减压除去溶剂 , 得 克油状物 薄板层析主要为一点 , 可直接用于下一步反应 卜 冬甲基一二烯炔诺酮 上述 克油状物 班 溶解于 毫升无水 乙酸 乙醋和 毫升无水苯中 , 加入 邱 克二氛二氰苯醒 , 在氮气下 , 室温搅拌反应 小时 , 反应液加 乙酸 乙醋稀释 , 碳酸氢钠 水溶液洗至碱水层基本无色 , 有机层用水洗至中性 , 无水硫酸钠干燥 , 减压除去溶剂 , 得 克粗产物 , 用 乙酸 乙醋一 己烷纯化 , 得 克产物 , 再经 乙酸 乙醋结晶 得 克 , 熔点 母液经氧化铝柱层分离 , 又得产物 克 , 熔点 , 共得 克 三步总得率 叶 外 分析样品熔点 、 努 肠 , 乙 醇 文献〔 , 熔点 , 司 , 乙醇 紫外光谱 毫微米 。 , 毫微米 。 , 〕 〕 文献 , , 紫外光谱 毫微米 。 , 毫微米 。 红外光谱 肠 、 厘米一 一 、 、 厘米一 刁‘ , ”, 主 质谱 。 。 核磁共振谱 占值 , 三重峰 , , 一 , , 四 重 峰 , , , 二 一 刁仁 交 二重峰 、 , 一 二重峰 , , 一 分析 , 。 计算值 , 实验值 , 肠 参 考 文 献 〕 〔 , “ 叭的“夕娜 彻 ‘触栩撼心 伽 ” 加 疏云夕夕 , , 团 日 , 加 , , , , 尸即亡汤 ” 习亡即而公夕 ‘ , 灼皮嫂别介夕召 公 望从心 玩 即朴。艺 正 洲夕犷己召晋 。” 御叨伽了及改面北 · ” , 功咖 凡 周维善 , 化学通报 , 中国科学院上海有机化学研究所街族激素组 , 化学通报 , , , 段 , 五幼洲夕 。。 为巴 , , 佣 , 肛 , , 王工 , 五咬 匆合 介 ” 肠 钧 , 皿 , 刀 , , , 二 , , 。。 , , , 〔, , 。 ,月︸勺,曰‘曰尸‘﹄胜卜卜工 © 1994-2010 China Academic Journal Electronic Publishing House. All rights reserved. http://www.cnki.net 化 学 学 报 邵 卷 如 中国科学院上海有机化学研究所山族激素组 、 上海第九制药厂 化 学学报 , 盯 〕 中国科学院上海实验生物研究所 未发 〕 , 肠 艺群面由 , 【 〕 矶野正雄 , 高桥健 , 山崎义雄 , 三木卓一 , 日本专利 昭和 〕 , , , , , 〕 , , 由 , 认州 , 由 , , , , 〕 班拍 一 , , , 咬 , 刁 , 〕 川 , 比 , , , , 成 , 驰 〔卜 一 一 ” 坛 ”柑喻 份 几初 口加机初加岑 , 仪砚劝 公 名俪咐山 江 朋 碱 一 一 七 一 , 一韶 刁 , “, “‘ , · 。‘ , , , 一 七 习 , 翎呵 口 日公落吕协 桩 仿 协 扣 一 笋 争 七 桩 切 咖 一 一 俪 , 恤 娜 界 , 死 七