玻璃酸钠在妇产科领域的应用

1 玻璃酸钠在妇产科领域的应用 侯骏骥 张天民 牛桂 珍 1934年Meyer和Palmer首次从牛眼的玻璃体组织中分离出玻璃酸及其钠盐, 以 后将玻璃酸及其与反离子所生成的离子对或盐统称为hyaluronan(HA)。20世纪80 年代Balazs等研制出了交联的HA衍生物hylan，并对它的生理特性和临床应用进行 了探索。研究发现，hylan具有和天然HA相同的生物相容性，启发了人们在临床 上用于预防创伤或手术后组织粘连以及软组织的修复。其临床价值已经在眼科和 外科的临床应用中得到了验证。经过几十年的研究，对HA的结构、特性有了更进 一步的了解，并在临床应用方面积累了丰富的经验。本文就其在妇产科临床上的 应用做一概述。 1 腹腔镜、宫腔镜及其他宫腔操作术后的应用 HA通过其分子的网状结构所含大量羟基和羧基，与水分子形成氢键而结合大 量的水，故有很强的保水作用[1]。同时它具有黏弹性，在体内构成多种基质、调 节渗透压、参与大分子物质的转运，在细胞周围形成物理屏障以及调节细胞功能 等作用[2]。妇产科临床上腹腔镜、宫腔镜的使用逐渐增多，且逐渐在基层普及。 在医学实践中我们得知，生殖腔内的流动体液即宫腔液和输卵管液，对生殖腔道 内正常的生理功能和营养支持有着重要的维持和保障作用。腹腔液体、宫腔液和 输卵管液之中的HA含量在很大程度上决定着腹腔、子宫和输卵管正常的生理功 能，液体的黏弹性影响着女性生殖道的生理功能和自身的防御能力。液体的优劣、 多少又取决于溶液中HA的分子量及浓度。腹腔镜、宫腔镜的使用会使腹腔液体或 者宫腔液成分流失或者冲淡，也可能会出现HA的一时性“真空间隙”。手术时产生 的局部创伤、出血和渗出会使子宫的内环境紊乱。创面的出血和渗出会使白细胞 释放大量的炎症介质，导致周围的软组织反应性水肿，使得女性生殖腔道和黏膜 的功能受到不同程度的影响。这些因素的相互作用会产生腹内脏器之间和子宫腔 内以及两侧输卵管黏膜的部分粘连，使得腹内部分脏器、子宫腔或输卵管腔黏膜 的局部变性、坏死和功能受限，导致器官的功能受到影响或者不孕以及其他的后 果。Hylan B凝胶是一种高黏弹性、不溶的HA衍生物，其多糖链通过二乙烯基砜 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com 2 交联在一起，是一种良好的软组织填充材料[3]。因此在腹腔镜、宫腔镜的使用之 中，Hylan B凝胶可以作为镜头的操作介质隔开组织暴露视野，既利用HA加速了 创伤表面的修复，加速了HA的合成量[6]；又不影响手术视野，便于操作，减少了 术后可能发生的阻塞和粘连的并发症。这种作用已经在外科使用有效，可用于治 疗关节疾病，预防粘连，软组织损伤修复等，并积累了一定的临床试验。HA独特 的理化生物特性使其在预防组织粘连和软组织的修复方面发展前景良好[8]，因此 可以在妇产科的腹腔镜、宫腔镜的操作中使用。 2 妇产科手术预防术后粘连的应用 妇女盆腔粘连的主要原因是手术、感染和子宫内膜异位。美国1993年的统计 数据显示，用于治疗腹、盆腔粘连方面的费用达1.2亿美元。妇产科手术后的粘连 常见于普通的腹腔、盆腔手术之后，通常发生于创伤的组织表面黏附在一起时的 组织修复过程中。1971年，Balazs等人报道了HA预防肌键和键鞘、结膜和虹膜之 间粘连形成的作用，他们发现高黏弹性、高分子量的HA溶液和HA膜片可以减少 粘连的发生率，且对伤口愈合无不良影响[10]。据报道50%～100%的腹、盆腔手术 可以导致不同程度的组织粘连[11]，局部的粘连将会导致严重的临床并发症，包括 肠梗阻、不孕症和慢性盆腔疼痛。 大量的动物实验和临床应用表明[5,6]，HA在预防和减少手术造成的粘连方面 是一种安全、有效的理想物质。其机制可能是：（1）HA在液体中形成连续的三维 空间网络，起到机械的阻隔屏障作用，将受伤的组织与正常组织分隔开；（2）高 分子量的HA有良好的润滑作用，减少伤口愈合过程中的摩擦，并减少血纤蛋白的 渗出和沉积；（3）减少成纤维细胞的数量，限制其细胞内粗面内质网和高尔基体 的数量,并降低其分泌胶原的功能，从而抑制纤维性粘连的形成，促进创伤的愈合； （4）减轻局部炎症反应和炎性细胞的浸润，减轻及抑制出血和渗出，减少形成 永久性粘连骨架的血块数量，抑制血纤蛋白的沉积；（5）在浆膜上形成保护膜， 并且保留较长的时间，从而使器官表面覆盖的浆膜得到较好的修复[7,8]。 1996年，美国的Genzyme公司已推出几种HA制剂用于防止术后粘连：（1） HA磷酸盐生理盐水（Sepracoat），手术过程中用以保护腹膜表面免受手术损伤， 称为“组织预覆盖剂”（tissue precoating）。动物实验结果表明，该溶液可有效地减 少浆膜的损伤、炎症反应和术后粘连。临床试验也证实了其可以明显降低手术创 伤产生粘连的发生率和严重程度。（2）HA-羧甲基纤维素钠（HA-CMC）生物可 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com 3 吸收膜（Seprafilm），无毒，无免疫原性，具有良好的生物相溶性。手术后将该膜 覆盖于创伤组织表面，28d内由体内吸除，不需缝合，出血时仍然有效。这种 HA-CMC隔离剂也可有效地减少术后粘连的发生率和粘连程度。（3）HA凝胶剂 （Sepragel）在腹腔镜手术和其他的腹腔、盆腔手术中应用。借助于上述临床验 证得到的经验，我们可以开展HA在妇产科临床上的应用（见表1）。 表1 可用于妇产科临床预防术后粘连的HA制剂 商品名 组成 开发情况 制造商 HAL-C(Sepracoat) HA 衍生物 溶液，已上市 Genzyme HAL-F(Seprafilm) HA 衍生物 膜剂，已上市 Genzyme HAL-G(Sepragel) HA 衍生物 凝胶剂，已上市 Genzyme SH-S(Spray) HA+右旋糖苷 粉雾剂，研制中 C.P.Freda SH-C(Coat) HA 溶液，已上市 C.P.Freda 3 HA在输卵管操作术中的应用 HA可加速创面的愈合。创伤早期的局部HA浓度明显增高，可能是局部合成 纤维细胞、巨噬细胞等在炎性细胞释放的生长因子刺激下，加大了HA的合成量。 成人在损伤修复后新生的组织含有大量的纤维，弹性差、硬度大、瘢痕明显，临 床上叫做“纤维性修复”；而婴幼儿的创伤修复之后的新生组织弹性如正常皮肤， 几乎无瘢痕，对此称为“再生性修复”。其原因就是婴幼儿的皮肤中含有高浓度、 高分子量的HA，具有较高的促愈合、调节成纤维细胞活性和抗炎等作用[9]。在输 卵管手术和操作所致创伤的早期即给予高浓度、高分子量HA，即可以使输卵管获 得较大面积的再生性修复。 多年来许多人致力于输卵管的复通、手术吻合、再造和各种不同类型的检查， 以恢复输卵管的润滑和通畅的功能。但在输卵管的操作中组织损伤和组织破坏不 可避免，利用HA的生物特性及已知的临床特点在手术中或手术后使用，既可达到 输卵管手术的目的，又可望保持输卵管的生理功能[10]。 4 HA在阴道内的应用 哺乳动物的输卵管及阴道组织内、黏膜的上皮细胞间均有HA的分泌和分布。 阴道上皮是复层鳞状上皮的结构，是性生活的器官和胎儿分娩的通道，受伤和破 损的机会较其它的组织为多。加之它又受体内激素水平的影响而周期性的变化， PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com 4 因此其细胞增生比较旺盛。实验发现低密度的细胞增生旺盛区域总伴随着HA的合 成增多。HA及其衍生物对药物具有控释作用。通过其物理增黏和膜亲和作用,或 者将药物镶嵌在网状结构中，通过控制药物的释放速率达到其控释效果。HA与药 物通过离子对或共价的方式形成结合物，对药物的控释作用更加明显。 基于上述原因，临床上在阴道用药中，可以利用HA保湿和润滑的性能、黏弹 性以及HA作为药物媒介的特点，使HA既可增加阴道内被破坏的自洁和润滑作用， 使局部的上皮细胞得到恢复，同时也将其媒介的药物缓缓释放到阴道内，持久地 发挥药理作用，恢复阴道的正常状态，治愈原有的疾病。 5 HA的安全性探讨 制剂中HA与内源性HA为同一物质，由于其无菌、无毒、无抗原性，不易引 起异物反应。临床应用显示HA具有良好的安全性，多数均表明HA易耐受，不良 反应的发生率为0～10%[11]。日本对HA制剂进行了全面的临床前及临床安全试验， 证明了其在临床使用中的安全、有效。常见的不良反应多为用药部位或注射部位 出现轻、中度的疼痛或肿胀，还有极个别的患者出现头痛和发热等症状。不良反 应常发生于用药后1～2d内，患者一般能够耐受，不需要处理，2d即可自行消失。 妇产科尤其是在阴道中的使用，吸收很少，HA的不良反应更少。目前，正在研究 的HA大分子交联膜剂及与其他防粘连药的复方制剂因其良好的安全性和控释作 用，在防治粘连方面有发展潜力。 6 HA制剂的延伸使用 创伤愈合是一个涉及多种细胞及其产物协同对细胞外基质进行重建和再生的 过程。到目前为止，已证实的HA在创伤愈合的过程中所发挥的作用有：﹙1﹚与 血纤蛋白在伤口愈合的过程中发挥构造功能；（2）促进粒细胞的吞噬活性调节炎 症反应；（3）降解产生的低分子量HA促进血管的生成；（4）调控胶原的合成。随 着胎儿外科学的发展，一种被称之为HA刺激因子（HASF）的糖蛋白越来越受到 关注，它可以显著提高创面基质中的HA含量，进而调节胶原的合成。这被认为是 胎儿创面愈合后不留瘢痕的重要因素。 HA作为天然保湿剂已被广泛应用于化妆品中。20世纪80年代以来，口服的HA 美容保健食品即于日本上市，既然妇产科需要使用HA，那就可以取代HA的口服 和其他的途径，在治疗如前所述疾病的同时，被吸收和降解的HA就可以发挥其使 PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com 5 皮肤饱满靓丽的优势，实现治疗与美容同时进行。 HA目前在临床上尚处于开发利用的初期阶段，已在临床上使用的HA制剂尚 有一些不足之处，如机体内存留时间较短等问题。随着对其基础研究的进一步深 入，相信在妇产科临床的应用会越来越广泛，HA的优越性会进一步得到发挥。 参考文献 1 贺艳丽，张霞，凌沛学，等.玻璃酸的生理功能，凌沛学.玻璃酸及其在外科中 的应用.北京：中国医药科技出版社，2003.16~18 2 凌沛学.透明质酸.北京:中国轻工业出版社，2000. 53~63 3 Piacquadio DJ, Larsen NE, Denlinger JL, et al. Hylan B gel (hylaform) as a soft tissue augmentation material . In: Klein AW, ed. Tissue-augmentation in clinical practice: procedures and techniques . New York: Marcel Dekker, 1998. 269~291 4 王韶进，史东平.玻璃酸钠在外科应用的研究进展.凌沛学.玻璃酸钠及其在外科 中的应用. 北京: 中国医药科技出版社, 2003. 19~23 5 李昕，王韶进，杨晓红.中国生化药物杂志，1998, 19 (5): 246 6 王韶进，戴国锋，李昕，等.中国修复重建外科杂志，2002，16 (1): 28 7 杨晓红，凌沛学，王风山.中国生化药物杂志，1998，19(5):205 8 杨新平，姜洪池.中国普外基础与临床杂志，2000，7 (1): 16 9 凌沛学，贺艳丽，刘爱华，等.玻璃酸及其衍生物的临床应用进展，凌沛学.玻 璃酸及其在外科中的应用. 北京：中国医药科技出版社，2003.19~23 10 李强，汤新华. 中国生化药物杂志，2000，21(3): 147 11 Brandt KD, Block JA, Michalski JP, et al. Orthovisc Study Group. Clin Orthop, 2001,385: 130 [原文发表于：中国生化药物杂志，2003，24（5）：262] PDF created with pdfFactory trial version www.pdffactory.com