2药物化学课件

第 三 章 第 三 章 第 三 章 第 三 章 麻 醉 药 麻 醉 药 麻 醉 药 麻 醉 药 浙 江 医 药 高 等 专 科 学 校 浙 江 医 药 高 等 专 科 学 校 浙 江 医 药 高 等 专 科 学 校 浙 江 医 药 高 等 专 科 学 校 药 物 化 学 教 研 室 药 物 化 学 教 研 室 药 物 化 学 教 研 室 药 物 化 学 教 研 室 药 物 化 学 药 物 化 学 药 物 化 学 药 物 化 学 M ed ic in al C he m is tr y 麻 醉 事 业 发 展 的 三 个 阶 段 麻 醉 事 业 发 展 的 三 个 阶 段 麻 醉 事 业 发 展 的 三 个 阶 段 麻 醉 事 业 发 展 的 三 个 阶 段 ： ：：： 初 级 阶 段 初 级 阶 段 初 级 阶 段 初 级 阶 段 ： ：：： 18 64 年 年年年 ， ，，， 乙 醚 成 功 应 用 乙 醚 成 功 应 用 乙 醚 成 功 应 用 乙 醚 成 功 应 用 ； ；；； （ （（（ 汉 代 汉 代 汉 代 汉 代 - 华 佗 华 佗 华 佗 华 佗 - “ 麻 沸 散 麻 沸 散 麻 沸 散 麻 沸 散 ” ） ））） 发 展 阶 段 发 展 阶 段 发 展 阶 段 发 展 阶 段 ： ：：： （ （（（ 临 床 麻 醉 临 床 麻 醉 临 床 麻 醉 临 床 麻 醉 ） ））） 19 40 – 19 69 年 年年年 ， ，，， 许 多 新 型 麻 醉 药 物 许 多 新 型 麻 醉 药 物 许 多 新 型 麻 醉 药 物 许 多 新 型 麻 醉 药 物 ； ；；； 现 代 麻 醉 学 现 代 麻 醉 学 现 代 麻 醉 学 现 代 麻 醉 学 ： ：：： （ （（（ 飞 跃 阶 段 飞 跃 阶 段 飞 跃 阶 段 飞 跃 阶 段 ） ））） 19 70 - 至 今 至 今 至 今 至 今 ， ，，， 19 85 年 成 立 年 成 立 年 成 立 年 成 立 “ 麻 醉 学 系 麻 醉 学 系 麻 醉 学 系 麻 醉 学 系 ” 。 。。。 麻 麻麻麻 醉 醉醉醉 常 常常常 用 用用用 药 药药药 麻 醉 药 麻 醉 药 麻 醉 药 麻 醉 药 麻 醉 辅 助 药 麻 醉 辅 助 药 麻 醉 辅 助 药 麻 醉 辅 助 药 全 身 麻 醉 药 全 身 麻 醉 药 全 身 麻 醉 药 全 身 麻 醉 药 （ （（（ 中 枢 神 经 系 统 中 枢 神 经 系 统 中 枢 神 经 系 统 中 枢 神 经 系 统 ） ））） 局 部 麻 醉 药 局 部 麻 醉 药 局 部 麻 醉 药 局 部 麻 醉 药 （ （（（ 外 周 神 经 系 统 外 周 神 经 系 统 外 周 神 经 系 统 外 周 神 经 系 统 ） ））） 吸 入 全 麻 药 吸 入 全 麻 药 吸 入 全 麻 药 吸 入 全 麻 药 静 脉 全 麻 药 静 脉 全 麻 药 静 脉 全 麻 药 静 脉 全 麻 药 麻 醉 性 镇 痛 药 麻 醉 性 镇 痛 药 麻 醉 性 镇 痛 药 麻 醉 性 镇 痛 药 镇 静 催 眠 与 安 定 药 镇 静 催 眠 与 安 定 药 镇 静 催 眠 与 安 定 药 镇 静 催 眠 与 安 定 药 骨 骼 肌 松 驰 药 骨 骼 肌 松 驰 药 骨 骼 肌 松 驰 药 骨 骼 肌 松 驰 药 控 制 性 降 压 药 控 制 性 降 压 药 控 制 性 降 压 药 控 制 性 降 压 药 • 经 呼 吸 道 吸 入 而 经 呼 吸 道 吸 入 而 经 呼 吸 道 吸 入 而 经 呼 吸 道 吸 入 而 产 生 全 麻 作 用 产 生 全 麻 作 用 产 生 全 麻 作 用 产 生 全 麻 作 用 • 经 静 脉 直 接 注 入 而 经 静 脉 直 接 注 入 而 经 静 脉 直 接 注 入 而 经 静 脉 直 接 注 入 而 产 生 全 麻 作 用 产 生 全 麻 作 用 产 生 全 麻 作 用 产 生 全 麻 作 用 � 第 一 节 第 一 节 第 一 节 第 一 节 全 身 麻 醉 药 全 身 麻 醉 药 全 身 麻 醉 药 全 身 麻 醉 药 吸 入 全 麻 吸 入 全 麻 吸 入 全 麻 吸 入 全 麻 ： ：：： 全 麻 药 经 呼 吸 道 吸 入 肺 内 全 麻 药 经 呼 吸 道 吸 入 肺 内 全 麻 药 经 呼 吸 道 吸 入 肺 内 全 麻 药 经 呼 吸 道 吸 入 肺 内 ， ，，， 经 肺 泡 进 入 经 肺 泡 进 入 经 肺 泡 进 入 经 肺 泡 进 入 体 内 循 环 体 内 循 环 体 内 循 环 体 内 循 环 ， ，，， 产 生 中 枢 神 经 系 统 抑 制 产 生 中 枢 神 经 系 统 抑 制 产 生 中 枢 神 经 系 统 抑 制 产 生 中 枢 神 经 系 统 抑 制 ， ，，， 发 挥 全 麻 作 用 发 挥 全 麻 作 用 发 挥 全 麻 作 用 发 挥 全 麻 作 用 。 。。。 吸 入 全 麻 醉 药 吸 入 全 麻 醉 药 吸 入 全 麻 醉 药 吸 入 全 麻 醉 药 ： ：：： 经 呼 吸 道 吸 入 肺 内 的 全 麻 药 经 呼 吸 道 吸 入 肺 内 的 全 麻 药 经 呼 吸 道 吸 入 肺 内 的 全 麻 药 经 呼 吸 道 吸 入 肺 内 的 全 麻 药 。 。。。 吸 入 全 麻 的 特 点 吸 入 全 麻 的 特 点 吸 入 全 麻 的 特 点 吸 入 全 麻 的 特 点 ： ：：： 易 控 制 易 控 制 易 控 制 易 控 制 优 点 优 点 优 点 优 点 苏 醒 快 苏 醒 快 苏 醒 快 苏 醒 快 安 全 有 效 安 全 有 效 安 全 有 效 安 全 有 效 空 气 污 染 空 气 污 染 空 气 污 染 空 气 污 染 缺 点 缺 点 缺 点 缺 点 易 燃 易 爆 易 燃 易 爆 易 燃 易 爆 易 燃 易 爆 呼 吸 道 刺 激 呼 吸 道 刺 激 呼 吸 道 刺 激 呼 吸 道 刺 激 全 全全全 身 身身身 麻 麻麻麻 醉 醉醉醉 � 一 一一一 、 、、、 吸 入 全 麻 药 吸 入 全 麻 药 吸 入 全 麻 药 吸 入 全 麻 药 氧 化 亚 氮 氧 化 亚 氮 氧 化 亚 氮 氧 化 亚 氮 氧 化 亚 氮 氧 化 亚 氮 氧 化 亚 氮 氧 化 亚 氮 n itr o u s o x id e n itr o u s o x id e ， ，，，， ，，， NN 22 OO ， ，，， 笑 气 笑 气 笑 气 笑 气 ， ，，， 笑 气 笑 气 笑 气 笑 气 � 理 化 性 质 理 化 性 质 理 化 性 质 理 化 性 质 ： ：：： – 无 色 无 色 无 色 无 色 、 、、、 甜 味 甜 味 甜 味 甜 味 、 、、、 无 刺 激 性 气 体 无 刺 激 性 气 体 无 刺 激 性 气 体 无 刺 激 性 气 体 ； ；；； – 无 燃 烧 无 燃 烧 无 燃 烧 无 燃 烧 ， ，，， 有 助 燃 性 有 助 燃 性 有 助 燃 性 有 助 燃 性 ； ；；； – 化 学 性 质 稳 定 化 学 性 质 稳 定 化 学 性 质 稳 定 化 学 性 质 稳 定 ， ，，， 低 毒 低 毒 低 毒 低 毒 ； ；；； – 麻 醉 作 用 较 弱 麻 醉 作 用 较 弱 麻 醉 作 用 较 弱 麻 醉 作 用 较 弱 。 。。。 氟 烷 氟 烷 氟 烷 氟 烷 化 学 名 化 学 名 化 学 名 化 学 名 ： ：：： 1, 1, 1- 三 氟 三 氟 三 氟 三 氟 - 2- 氯 氯氯氯 - 2- 溴 乙 烷 溴 乙 烷 溴 乙 烷 溴 乙 烷 ， ，，， 又 名 又 名 又 名 又 名 三 氟 三 氟 三 氟 三 氟 氯 溴 乙 烷 氯 溴 乙 烷 氯 溴 乙 烷 氯 溴 乙 烷 CF F F CCl Br H 理 化 性 质 理 化 性 质 理 化 性 质 理 化 性 质 ： ：：： 理 化 性 质 理 化 性 质 理 化 性 质 理 化 性 质 ： ：：： 无 色 透 明 液 体 无 色 透 明 液 体 无 色 透 明 液 体 无 色 透 明 液 体 ， ，，， 略 带 水 果 香 味 略 带 水 果 香 味 略 带 水 果 香 味 略 带 水 果 香 味 ， ，，， 无 刺 激 性 无 刺 激 性 无 刺 激 性 无 刺 激 性 ， ，，， 不 易 燃 不 易 燃 不 易 燃 不 易 燃 、 、、、 爆 爆爆爆 。 。。。 化 学 性 质 不 稳 定 化 学 性 质 不 稳 定 化 学 性 质 不 稳 定 化 学 性 质 不 稳 定 ： ：：： 遇 光 遇 光 遇 光 遇 光 、 、、、 热 热热热 、 、、、 湿 湿湿湿 ， ，，， 缓 慢 分 解 缓 慢 分 解 缓 慢 分 解 缓 慢 分 解 。 。。。 麻 醉 作 用 比 乙 醚 强 麻 醉 作 用 比 乙 醚 强 麻 醉 作 用 比 乙 醚 强 麻 醉 作 用 比 乙 醚 强 ， ，，， 对 粘 膜 无 刺 激 性 对 粘 膜 无 刺 激 性 对 粘 膜 无 刺 激 性 对 粘 膜 无 刺 激 性 ， ，，， 麻 麻麻麻 醉 诱 导 时 间 短 醉 诱 导 时 间 短 醉 诱 导 时 间 短 醉 诱 导 时 间 短 ， ，，， 不 易 引 起 分 泌 物 过 多 不 易 引 起 分 泌 物 过 多 不 易 引 起 分 泌 物 过 多 不 易 引 起 分 泌 物 过 多 、 、、、 咳 咳咳咳 嗽 嗽嗽嗽 、 、、、 喉 痉 挛 等 喉 痉 挛 等 喉 痉 挛 等 喉 痉 挛 等 。 。。。 用 于 全 身 麻 醉 及 麻 醉 诱 导 用 于 全 身 麻 醉 及 麻 醉 诱 导 用 于 全 身 麻 醉 及 麻 醉 诱 导 用 于 全 身 麻 醉 及 麻 醉 诱 导 。 。。。 用 途 用 途 用 途 用 途 ： ：：： 用 途 用 途 用 途 用 途 ： ：：： 恩 氟 烷 恩 氟 烷 恩 氟 烷 恩 氟 烷 化 学 名 化 学 名 化 学 名 化 学 名 ： ：：： 2- 氯 氯氯氯 - 1- (二 氟 甲 氧 基 二 氟 甲 氧 基 二 氟 甲 氧 基 二 氟 甲 氧 基 )-1 ,1 ,2 - 三 氟 烷 三 氟 烷 三 氟 烷 三 氟 烷 ， ，，， 又 名 安 氟 液 又 名 安 氟 液 又 名 安 氟 液 又 名 安 氟 液 、 、、、 安 氟 醚 安 氟 醚 安 氟 醚 安 氟 醚 、 、、、 安 利 醚 等 安 利 醚 等 安 利 醚 等 安 利 醚 等 CF H F O C C F F F H Cl 理 化 性 质 理 化 性 质 理 化 性 质 理 化 性 质 ： ：：： 理 化 性 质 理 化 性 质 理 化 性 质 理 化 性 质 ： ：：： 无 色 透 明 液 体 无 色 透 明 液 体 无 色 透 明 液 体 无 色 透 明 液 体 ， ，，， 略 带 香 味 略 带 香 味 略 带 香 味 略 带 香 味 ， ，，， 无 刺 激 性 无 刺 激 性 无 刺 激 性 无 刺 激 性 ， ，，， 不 易 不 易 不 易 不 易 燃 燃燃燃 、 、、、 爆 爆爆爆 ； ；；； 化 学 性 质 稳 定 化 学 性 质 稳 定 化 学 性 质 稳 定 化 学 性 质 稳 定 。 。。。 一 般 用 于 复 合 全 身 麻 醉 一 般 用 于 复 合 全 身 麻 醉 一 般 用 于 复 合 全 身 麻 醉 一 般 用 于 复 合 全 身 麻 醉 ， ，，， 可 与 多 种 静 脉 全 可 与 多 种 静 脉 全 可 与 多 种 静 脉 全 可 与 多 种 静 脉 全 身 麻 醉 药 和 全 身 麻 醉 辅 助 用 药 联 用 或 合 用 身 麻 醉 药 和 全 身 麻 醉 辅 助 用 药 联 用 或 合 用 身 麻 醉 药 和 全 身 麻 醉 辅 助 用 药 联 用 或 合 用 身 麻 醉 药 和 全 身 麻 醉 辅 助 用 药 联 用 或 合 用 。 。。。 毒 副 作 用 比 氟 烷 轻 毒 副 作 用 比 氟 烷 轻 毒 副 作 用 比 氟 烷 轻 毒 副 作 用 比 氟 烷 轻 用 途 用 途 用 途 用 途 ： ：：： 用 途 用 途 用 途 用 途 ： ：：： � 二 二二二 、 、、、 静 脉 全 麻 药 静 脉 全 麻 药 静 脉 全 麻 药 静 脉 全 麻 药 � 静 脉 全 身 麻 醉 静 脉 全 身 麻 醉 静 脉 全 身 麻 醉 静 脉 全 身 麻 醉 ： ：：： 将 药 物 经 静 脉 注 入 将 药 物 经 静 脉 注 入 将 药 物 经 静 脉 注 入 将 药 物 经 静 脉 注 入 ， ，，， 通 过 血 通 过 血 通 过 血 通 过 血 液 循 环 作 用 于 中 枢 神 经 系 统 而 产 生 全 身 麻 醉 液 循 环 作 用 于 中 枢 神 经 系 统 而 产 生 全 身 麻 醉 液 循 环 作 用 于 中 枢 神 经 系 统 而 产 生 全 身 麻 醉 液 循 环 作 用 于 中 枢 神 经 系 统 而 产 生 全 身 麻 醉 的 方 法 的 方 法 的 方 法 的 方 法 。 。。。 � 优 点 优 点 优 点 优 点 ： ：：： 诱 导 迅 速 诱 导 迅 速 诱 导 迅 速 诱 导 迅 速 、 、、、 对 呼 吸 道 无 刺 激 性 对 呼 吸 道 无 刺 激 性 对 呼 吸 道 无 刺 激 性 对 呼 吸 道 无 刺 激 性 、 、、、 病 人 病 人 病 人 病 人 舒 适 舒 适 舒 适 舒 适 、 、、、 苏 醒 较 快 苏 醒 较 快 苏 醒 较 快 苏 醒 较 快 、 、、、 无 污 染 以 及 操 作 方 便 无 污 染 以 及 操 作 方 便 无 污 染 以 及 操 作 方 便 无 污 染 以 及 操 作 方 便 。 。。。 � 缺 点 缺 点 缺 点 缺 点 ： ：：： 深 度 不 易 控 制 深 度 不 易 控 制 深 度 不 易 控 制 深 度 不 易 控 制 、 、、、 镇 痛 效 果 欠 佳 镇 痛 效 果 欠 佳 镇 痛 效 果 欠 佳 镇 痛 效 果 欠 佳 、 、、、 肌 松 肌 松 肌 松 肌 松 差 差差差 。 。。。 � 静 脉 全 身 麻 醉 方 法 可 分 为 静 脉 基 础 麻 醉 静 脉 全 身 麻 醉 方 法 可 分 为 静 脉 基 础 麻 醉 静 脉 全 身 麻 醉 方 法 可 分 为 静 脉 基 础 麻 醉 静 脉 全 身 麻 醉 方 法 可 分 为 静 脉 基 础 麻 醉 、 、、、 静 静静静 脉 诱 导 麻 醉 和 静 脉 维 持 麻 醉 脉 诱 导 麻 醉 和 静 脉 维 持 麻 醉 脉 诱 导 麻 醉 和 静 脉 维 持 麻 醉 脉 诱 导 麻 醉 和 静 脉 维 持 麻 醉 ， ，，， 及 与 其 他 吸 入 及 与 其 他 吸 入 及 与 其 他 吸 入 及 与 其 他 吸 入 麻 醉 药 合 用 麻 醉 药 合 用 麻 醉 药 合 用 麻 醉 药 合 用 。 。。。 NH O Cl CH 3 * . HC l 化 学 名 化 学 名 化 学 名 化 学 名 ： ：：： 2- (2- 氯 氯氯氯 苯 基 苯 基 苯 基 苯 基 )-2 - (甲 甲甲甲 氨 氨氨氨 基 基基基 )-环 己 环 己 环 己 环 己 酮 酮酮酮 ， ，，， 按 第 二 类 精 神 药 品 管 理 按 第 二 类 精 神 药 品 管 理 按 第 二 类 精 神 药 品 管 理 按 第 二 类 精 神 药 品 管 理 ， ，，， 俗 称 俗 称 俗 称 俗 称 “ K 粉 粉粉粉 ” 盐 酸 氯 胺 酮 盐 酸 氯 胺 酮 盐 酸 氯 胺 酮 盐 酸 氯 胺 酮 理 化 性 质 理 化 性 质 理 化 性 质 理 化 性 质 ： ：：： 理 化 性 质 理 化 性 质 理 化 性 质 理 化 性 质 ： ：：： 用 途 用 途 用 途 用 途 ： ：：： 用 途 用 途 用 途 用 途 ： ：：： 白 色 结 晶 性 粉 末 白 色 结 晶 性 粉 末 白 色 结 晶 性 粉 末 白 色 结 晶 性 粉 末 ， ，，， 无 臭 无 臭 无 臭 无 臭 ， ，，， 易 溶 于 水 易 溶 于 水 易 溶 于 水 易 溶 于 水 。 。。。 镇 痛 效 果 良 好 镇 痛 效 果 良 好 镇 痛 效 果 良 好 镇 痛 效 果 良 好 ， ，，， 应 用 广 泛 应 用 广 泛 应 用 广 泛 应 用 广 泛 ， ，，， 如 各 种 浅 如 各 种 浅 表 如 各 种 浅 表 如 各 种 浅 表 、 、、、 短 短短短 小 手 术 和 诊 断 性 检 查 的 麻 醉 小 手 术 和 诊 断 性 检 查 的 麻 醉 小 手 术 和 诊 断 性 检 查 的 麻 醉 小 手 术 和 诊 断 性 检 查 的 麻 醉 ； ；；； 基 础 麻 醉 如 对 基 础 麻 醉 如 对 基 础 麻 醉 如 对 基 础 麻 醉 如 对 小 儿 小 儿 小 儿 小 儿 ； ；；； 其 他 麻 醉 方 法 的 辅 助 麻 醉 其 他 麻 醉 方 法 的 辅 助 麻 醉 其 他 麻 醉 方 法 的 辅 助 麻 醉 其 他 麻 醉 方 法 的 辅 助 麻 醉 。 。。。 缺 点 是 麻 缺 点 是 麻 缺 点 是 麻 缺 点 是 麻 醉 中 肌 肉 紧 张 醉 中 肌 肉 紧 张 醉 中 肌 肉 紧 张 醉 中 肌 肉 紧 张 、 、、、 苏 醒 期 有 致 幻 等 不 良 反 应 苏 醒 期 有 致 幻 等 不 良 反 应 苏 醒 期 有 致 幻 等 不 良 反 应 苏 醒 期 有 致 幻 等 不 良 反 应 。 。。。 � 第 二 节 第 二 节 第 二 节 第 二 节 局 部 麻 醉 药 局 部 麻 醉 药 局 部 麻 醉 药 局 部 麻 醉 药 全 身 麻 醉 药 全 身 麻 醉 药 全 身 麻 醉 药 全 身 麻 醉 药 （ （（（ G e n er al A n e st he tic s ） ： ） ： ） ： ） ： 作 用 于 中 枢 神 经 系 统 作 用 于 中 枢 神 经 系 统 作 用 于 中 枢 神 经 系 统 作 用 于 中 枢 神 经 系 统 ， ，，， 使 其 意 识 使 其 意 识 使 其 意 识 使 其 意 识 、 、、、 感 觉 特 感 觉 特 感 觉 特 感 觉 特 是 痛 觉 和 反 射 消 失 是 痛 觉 和 反 射 消 失 是 痛 觉 和 反 射 消 失 是 痛 觉 和 反 射 消 失 ， ，，， 便 于 进 行 外 科 手 术 便 于 进 行 外 科 手 术 便 于 进 行 外 科 手 术 便 于 进 行 外 科 手 术 局 部 麻 醉 药 局 部 麻 醉 药 局 部 麻 醉 药 局 部 麻 醉 药 （ （（（ Lo c a l A n es th et ic s ） ： ） ： ） ： ） ： 作 作作作 用 于 神 经 末 梢 及 神 经 干 用 于 神 经 末 梢 及 神 经 干 用 于 神 经 末 梢 及 神 经 干 用 于 神 经 末 梢 及 神 经 干 ， ，，， 可 逆 性 地 阻 滞 神 可 逆 性 地 阻 滞 神 可 逆 性 地 阻 滞 神 可 逆 性 地 阻 滞 神 经 冲 动 的 传 导 经 冲 动 的 传 导 经 冲 动 的 传 导 经 冲 动 的 传 导 ， ，，， 使 局 部 的 感 觉 丧 失 使 局 部 的 感 觉 丧 失 使 局 部 的 感 觉 丧 失 使 局 部 的 感 觉 丧 失 ， ，，， 而 不 而 不 而 不 而 不 影 响 意 识 影 响 意 识 影 响 意 识 影 响 意 识 ， ，，， 便 于 进 行 便 于 进 行 便 于 进 行 便 于 进 行 局 部 的 手 术 和 治 疗 局 部 的 手 术 和 治 疗 局 部 的 手 术 和 治 疗 局 部 的 手 术 和 治 疗 。 。。。 在 口 腔 在 口 腔 在 口 腔 在 口 腔 、 、、、 眼 科 眼 科 眼 科 眼 科 、 、、、 妇 科 妇 科 妇 科 妇 科 和 外 科 小 手 术 中 暂 时 和 外 科 小 手 术 中 暂 时 和 外 科 小 手 术 中 暂 时 和 外 科 小 手 术 中 暂 时 解 除 疼 痛 解 除 疼 痛 解 除 疼 痛 解 除 疼 痛 一 一一一 、 、、、 局 部 麻 醉 药 的 发 展 局 部 麻 醉 药 的 发 展 局 部 麻 醉 药 的 发 展 局 部 麻 醉 药 的 发 展 D ev el o pm en t o f l o ca l an es th et ic s � 1. 对 可 卡 因 的 认 识 和 分 析 阶 段 对 可 卡 因 的 认 识 和 分 析 阶 段 对 可 卡 因 的 认 识 和 分 析 阶 段 对 可 卡 因 的 认 识 和 分 析 阶 段 � 2. 对 氨 基 苯 甲 酸 酯 的 合 成 和 研 究 阶 段 对 氨 基 苯 甲 酸 酯 的 合 成 和 研 究 阶 段 对 氨 基 苯 甲 酸 酯 的 合 成 和 研 究 阶 段 对 氨 基 苯 甲 酸 酯 的 合 成 和 研 究 阶 段 � 3. 普 鲁 卡 因 的 合 成 和 研 究 阶 段 普 鲁 卡 因 的 合 成 和 研 究 阶 段 普 鲁 卡 因 的 合 成 和 研 究 阶 段 普 鲁 卡 因 的 合 成 和 研 究 阶 段 � 4. 局 部 麻 醉 药 的 新 药 研 究 和 发 展 局 部 麻 醉 药 的 新 药 研 究 和 发 展 局 部 麻 醉 药 的 新 药 研 究 和 发 展 局 部 麻 醉 药 的 新 药 研 究 和 发 展 1. 对 可 卡 因 的 认 识 和 分 析 阶 段 对 可 卡 因 的 认 识 和 分 析 阶 段 对 可 卡 因 的 认 识 和 分 析 阶 段 对 可 卡 因 的 认 识 和 分 析 阶 段 ☆ ☆☆☆ 在 在在在 15 32 年 南 美 洲 的 秘 鲁 人 就 年 南 美 洲 的 秘 鲁 人 就 年 南 美 洲 的 秘 鲁 人 就 年 南 美 洲 的 秘 鲁 人 就 知 道 通 过 咀 嚼 古 柯 树 叶 来 止 痛 知 道 通 过 咀 嚼 古 柯 树 叶 来 止 痛 知 道 通 过 咀 嚼 古 柯 树 叶 来 止 痛 知 道 通 过 咀 嚼 古 柯 树 叶 来 止 痛 。 。。。 ☆ ☆☆☆ 18 60 年 年年年 N ie m a n n 从 古 柯 叶 中 提 从 古 柯 叶 中 提 从 古 柯 叶 中 提 从 古 柯 叶 中 提 取 到 一 种 生 物 碱 取 到 一 种 生 物 碱 取 到 一 种 生 物 碱 取 到 一 种 生 物 碱 ， ，，， 并 命 名 为 可 卡 因 并 命 名 为 可 卡 因 并 命 名 为 可 卡 因 并 命 名 为 可 卡 因 （ （（（ Co ca in e). ☆ ☆☆☆ 18 84 年 年年年 可 卡 因 可 卡 因 可 卡 因 可 卡 因 （ （（（ Co ca in e ， ，，， 古 柯 碱 古 柯 碱 古 柯 碱 古 柯 碱 ） ））） 作 为 局 麻 药 作 为 局 麻 药 作 为 局 麻 药 作 为 局 麻 药 正 式 应 用 于 临 床 正 式 应 用 于 临 床 正 式 应 用 于 临 床 正 式 应 用 于 临 床 。 。。。 Er yt hr o x yl o n co ca La m 南 美 古 柯 南 美 古 柯 南 美 古 柯 南 美 古 柯 提 提提提 取 取取取 可 卡 因 的 可 卡 因 的 可 卡 因 的 可 卡 因 的 缺 点 缺 点 缺 点 缺 点 � 毒 性 大 毒 性 大 毒 性 大 毒 性 大 ， ，，， 存 在 严 重 的 呼 吸 中 枢 存 在 严 重 的 呼 吸 中 枢 存 在 严 重 的 呼 吸 中 枢 存 在 严 重 的 呼 吸 中 枢 麻 痹 作 用 麻 痹 作 用 麻 痹 作 用 麻 痹 作 用 ， ，，， 可 致 死 亡 可 致 死 亡 可 致 死 亡 可 致 死 亡 。 。。。 � 不 良 反 应 多 不 良 反 应 多 不 良 反 应 多 不 良 反 应 多 ， ，，， 如 成 瘾 性 如 成 瘾 性 如 成 瘾 性 如 成 瘾 性 （ （（（ 毒 品 毒 品 毒 品 毒 品 ） 。 ） 。 ） 。 ） 。 � 不 稳 定 性 不 稳 定 性 不 稳 定 性 不 稳 定 性 ， ，，， 水 溶 液 易 水 解 失 活 水 溶 液 易 水 解 失 活 水 溶 液 易 水 解 失 活 水 溶 液 易 水 解 失 活 。 。。。 � 天 然 产 物 天 然 产 物 天 然 产 物 天 然 产 物 ， ，，， 来 源 有 限 来 源 有 限 来 源 有 限 来 源 有 限 。 。。。 结 构 简 化 结 构 简 化 结 构 简 化 结 构 简 化 ， ，，， 寻 找 更 好 寻 找 更 好 寻 找 更 好 寻 找 更 好 的 局 部 麻 醉 药 的 局 部 麻 醉 药 的 局 部 麻 醉 药 的 局 部 麻 醉 药 W ill st at te r确 定 了 确 定 了 确 定 了 确 定 了 Co ca in e 化 学 结 构 化 学 结 构 化 学 结 构 化 学 结 构 N H 3C O O CH 3 H O O 可 卡 因 的 结 构 剖 析 可 卡 因 的 结 构 剖 析 可 卡 因 的 结 构 剖 析 可 卡 因 的 结 构 剖 析 结 结结结 构 构构构 改 改改改 造 造造造 ： ：：： a aaa . ... 侧 侧侧侧 链 链链链 的 的的的 研 研研研 究 究究究 N H 3 C O O CH 3 H O O 水 水水水 解 解解解 N H 3 C CO O H H O H (-) 爱 爱爱爱 康 康康康 宁 宁宁宁 (-) Ec go n in e + CO O H + CH 3O H 无 麻 醉 作 用 无 麻 醉 作 用 无 麻 醉 作 用 无 麻 醉 作 用 19 15 年 年年年 No be l p riz e 水 解 得 爱 康 宁 水 解 得 爱 康 宁 水 解 得 爱 康 宁 水 解 得 爱 康 宁 （ （（（ Ec go n in e ） 、 ） 、 ） 、 ） 、 苯 甲 酸 及 甲 醇 苯 甲 酸 及 甲 醇 苯 甲 酸 及 甲 醇 苯 甲 酸 及 甲 醇 � 三 者 都 不 具 局 部 麻 醉 作 用 三 者 都 不 具 局 部 麻 醉 作 用 三 者 都 不 具 局 部 麻 醉 作 用 三 者 都 不 具 局 部 麻 醉 作 用 � ��� � 用 其 它 羧 酸 代 替 苯 甲 酸 成 酯 用 其 它 羧 酸 代 替 苯 甲 酸 成 酯 用 其 它 羧 酸 代 替 苯 甲 酸 成 酯 用 其 它 羧 酸 代 替 苯 甲 酸 成 酯 ， ，，， 麻 醉 作 用 降 低 或 麻 醉 作 用 降 低 或 麻 醉 作 用 降 低 或 麻 醉 作 用 降 低 或 完 全 消 失 完 全 消 失 完 全 消 失 完 全 消 失 √ √√√ × ××× 苯 甲 酸 酯 苯 甲 酸 酯 苯 甲 酸 酯 苯 甲 酸 酯 在 在在在 Co ca in e 的 局 部 麻 醉 的 局 部 麻 醉 的 局 部 麻 醉 的 局 部 麻 醉 作 用 中 的 重 要 性 作 用 中 的 重 要 性 作 用 中 的 重 要 性 作 用 中 的 重 要 性 � ��� 水 解 水 解 水 解 水 解 三 者 都 不 具 局 部 麻 醉 作 用 三 者 都 不 具 局 部 麻 醉 作 用 三 者 都 不 具 局 部 麻 醉 作 用 三 者 都 不 具 局 部 麻 醉 作 用 N H 3 C O O CH 3 H O O N H 3 C H O O Tr o pa co ca in e 托 托托托 哌 哌哌哌 可 可可可 卡 卡卡卡 因 因因因 N H 3 C OR ed u ct io n N H 3 C H O H Ph CO Cl 从 从从从 爪 爪爪爪 哇 哇哇哇 古 古古古 柯 柯柯柯 树 树树树 叶 叶叶叶 中 中中中 提 提提提 取 取取取 药 药药药 效 效效效 研 研研研 究 究究究 表 表表表 明 明明明 ， ，，， 与 与与与 C CCC o ooo c ccc a aaa i iii n nnn e eee 具 具具具 有 有有有 同 同同同 样 样样样 的 的的的 局 局局局 麻 麻麻麻 作 作作作 用 用用用 甲 氧 羰 基 甲 氧 羰 基 甲 氧 羰 基 甲 氧 羰 基 不 是 活 性 所 必 须 的 基 因 不 是 活 性 所 必 须 的 基 因 不 是 活 性 所 必 须 的 基 因 不 是 活 性 所 必 须 的 基 因 由 莨 菪 酮 还 原 由 莨 菪 酮 还 原 由 莨 菪 酮 还 原 由 莨 菪 酮 还 原 、 、、、 成 酯 制 得 成 酯 制 得 成 酯 制 得 成 酯 制 得 托 哌 可 卡 因 托 哌 可 卡 因 托 哌 可 卡 因 托 哌 可 卡 因 √ √√√ 具 局 部 麻 醉 作 用 具 局 部 麻 醉 作 用 具 局 部 麻 醉 作 用 具 局 部 麻 醉 作 用 × ××× N H 3C O O CH 3 H O O b bbb . ... 母 母母母 环 环环环 的 的的的 研 研研研 究 究究究 甲 甲甲甲 基 基基基 去 去去去 除 除除除 ， ，，， 生 生生生 理 理理理 作 作作作 用 用用用 无 无无无 显 显显显 著 著著著 影 影影影 响 响响响 氮 氮氮氮 原 原原原 子 子子子 季 季季季 铵 铵铵铵 化 化化化 ， ，，， 活 活活活 性 性性性 消 消消消 失 失失失 四 四四四 氢 氢氢氢 吡 吡吡吡 咯 咯咯咯 环 环环环 对 对对对 活 活活活 性 性性性 的 的的的 影 影影影 响 响响响 六 六六六 氢 氢氢氢 吡 吡吡吡 啶 啶啶啶 环 环环环 对 对对对 活 活活活 性 性性性 影 影影影 响 响响响 设 设设设 计 计计计 并 并并并 合 合合合 成 成成成 HN H 3C CH 3CH 3 H 3 C CO O CH 3 O O α-E u ca in e α-优 优优优 卡 卡卡卡 因 因因因 HN H 3C CH 3 H 3 C O O β-E u c ai n e β-优 优优优 卡 卡卡卡 因 因因因 √ √√√ √ √√√ � 都 具 有 都 具 有 都 具 有 都 具 有 局 部 麻 醉 作 用 局 部 麻 醉 作 用 局 部 麻 醉 作 用 局 部 麻 醉 作 用 莨 菪 烷 双 环 结 构 莨 菪 烷 双 环 结 构 莨 菪 烷 双 环 结 构 莨 菪 烷 双 环 结 构 非 局 麻 作 用 必 需 非 局 麻 作 用 必 需 非 局 麻 作 用 必 需 非 局 麻 作 用 必 需 là n g dà n g 2. 对 氨 基 苯 甲 酸 酯 的 合 成 和 研 究 阶 段 对 氨 基 苯 甲 酸 酯 的 合 成 和 研 究 阶 段 对 氨 基 苯 甲 酸 酯 的 合 成 和 研 究 阶 段 对 氨 基 苯 甲 酸 酯 的 合 成 和 研 究 阶 段 � 综 合 侧 综 合 侧 综 合 侧 综 合 侧 链 链链链 与 与与与 母 母母母 环 的 研 环 的 研 环 的 研 环 的 研 究 发 现 究 发 现 究 发 现 究 发 现 ， ，，， Co ca in e 结 结结结 构 中 构 中 构 中 构 中 苯 甲 酸 酯 苯 甲 酸 酯 苯 甲 酸 酯 苯 甲 酸 酯 片 段 片 段 片 段 片 段 具 有 具 有 具 有 具 有 非 非非非 常 常常常 重 要 重 要 重 要 重 要 的 作 用 的 作 用 的 作 用 的 作 用 ， ，，， 为 为为为 必 需 必 需 必 需 必 需 基 基基基 团 团团团 。 。。。 莨 菪 莨 菪 莨 菪 莨 菪 烷 烷烷烷 双 双双双 环 结 构 可 以 环 结 构 可 以 环 结 构 可 以 环 结 构 可 以 改 造 改 造 改 造 改 造 。 。。。 � — 因 此 因 此 因 此 因 此 局 部 麻 醉 药 研 局 部 麻 醉 药 研 局 部 麻 醉 药 研 局 部 麻 醉 药 研 究 进 究 进 究 进 究 进 入 了 第 二 入 了 第 二 入 了 第 二 入 了 第 二 个 阶 段 个 阶 段 个 阶 段 个 阶 段 。 。。。 H 2 N CO O C 2 H 5 B BBB e eee n nnn z zzz o ooo c ccc a aaa i iii n nnn e eee H 2 N CO O CH 3 O rt ho ca in e HO CO O C 2 H 5 H 2 N Ne w O rt ho fo rm HO 奥 索 卡 因 奥 索 卡 因 奥 索 卡 因 奥 索 卡 因 （ （（（ 奥 索 卡 因 奥 索 卡 因 奥 索 卡 因 奥 索 卡 因 （ （（（ Or th oc ai ne Or th oc ai ne ） ）））） ））） 和 和和和和 和和和 新 奥 索 仿 新 奥 索 仿 新 奥 索 仿 新 奥 索 仿 新 奥 索 仿 新 奥 索 仿 新 奥 索 仿 新 奥 索 仿 （ （（（（ （（（ N ew N ew O rt ho fo rm O rt ho fo rm ） ）））） ））） 虽 具 麻 醉 作 用 虽 具 麻 醉 作 用 虽 具 麻 醉 作 用 虽 具 麻 醉 作 用 ， ，，， 虽 具 麻 醉 作 用 虽 具 麻 醉 作 用 虽 具 麻 醉 作 用 虽 具 麻 醉 作 用 ， ，，， 但 水 溶 性 小 但 水 溶 性 小 但 水 溶 性 小 但 水 溶 性 小 ， ，，， 如 制 成 盐 酸 盐 如 制 成 盐 酸 盐 如 制 成 盐 酸 盐 如 制 成 盐 酸 盐 ， ，，， 则 酸 性 太 强 则 酸 性 太 强 则 酸 性 太 强 则 酸 性 太 强 ， ，，， 刺 激 性 大 刺 激 性 大 刺 激 性 大 刺 激 性 大 。 。。。 经 过 大 量 的 研 究 经 过 大 量 的 研 究 经 过 大 量 的 研 究 经 过 大 量 的 研 究 ， ，，， 但 水 溶 性 小 但 水 溶 性 小 但 水 溶 性 小 但 水 溶 性 小 ， ，，， 如 制 成 盐 酸 盐 如 制 成 盐 酸 盐 如 制 成 盐 酸 盐 如 制 成 盐 酸 盐 ， ，，， 则 酸 性 太 强 则 酸 性 太 强 则 酸 性 太 强 则 酸 性 太 强 ， ，，， 刺 激 性 大 刺 激 性 大 刺 激 性 大 刺 激 性 大 。 。。。 经 过 大 量 的 研 究 经 过 大 量 的 研 究 经 过 大 量 的 研 究 经 过 大 量 的 研 究 ， ，，， 19 04 19 04 年 合 成 了 年 合 成 了 年 合 成 了 年 合 成 了 年 合 成 了 年 合 成 了 年 合 成 了 年 合 成 了 普 鲁 卡 因 普 鲁 卡 因 普 鲁 卡 因 普 鲁 卡 因 （ （（（ 普 鲁 卡 因 普 鲁 卡 因 普 鲁 卡 因 普 鲁 卡 因 （ （（（ Pr oc ai ne Pr oc ai ne ） ）））） ））） 。 。。。。 。。。 人 们 合 成 了 系 列 人 们 合 成 了 系 列 人 们 合 成 了 系 列 人 们 合 成 了 系 列 苯 甲 酸 酯 类 化 合 物 苯 甲 酸 酯 类 化 合 物 苯 甲 酸 酯 类 化 合 物 苯 甲 酸 酯 类 化 合 物 ， ，，， 于 于于于 18 90 年 发 现 了 年 发 现 了 年 发 现 了 年 发 现 了 苯 佐 卡 因 苯 佐 卡 因 苯 佐 卡 因 苯 佐 卡 因 （ （（（ B en zo ca in e ） ））） 具 有 局 部 麻 醉 作 用 具 有 局 部 麻 醉 作 用 具 有 局 部 麻 醉 作 用 具 有 局 部 麻 醉 作 用 ， ，，， 并 应 用 于 临 床 并 应 用 于 临 床 并 应 用 于 临 床 并 应 用 于 临 床 。 。。。 3. 普 鲁 卡 因 的 合 成 及 研 究 阶 段 普 鲁 卡 因 的 合 成 及 研 究 阶 段 普 鲁 卡 因 的 合 成 及 研 究 阶 段 普 鲁 卡 因 的 合 成 及 研 究 阶 段 H 2 N CO O CH 2C H 2 N 19 04 年 年年年 En zh o rm 合 合合合 成 成成成 了 了了了 Pr o ca in e ， ，，， B ra u n 阐 阐阐阐 明 明明明 了 了了了 其 其其其 药 药药药 理 理理理 作 作作作 用 用用用 。 。。。 C 2 H 5 C 2 H 5 普 普普普 鲁 鲁鲁鲁 卡 卡卡卡 因 因因因 Pr o c a in e 普 普普普 鲁 鲁鲁鲁 卡 卡卡卡 因 因因因 现 现现现 在 在在在 仍 仍仍仍 是 是是是 常 常常常 用 用用用 局 局局局 麻 麻麻麻 药 药药药 物 物物物 ， ，，， 作 作作作 用 用用用 强 强强强 ， ，，， 毒 毒毒毒 性 性性性 低 低低低 ， ，，， 但 但但但 穿 穿穿穿 透 透透透 性 性性性 弱 弱弱弱 ， ，，， 不 不不不 能 能能能 作 作作作 为 为为为 表 表表表 面 面面面 麻 麻麻麻 醉 醉醉醉 药 药药药 ( ((( 常 常常常 局 局局局 部 部部部 注 注注注 射 射射射 ) ))) 。 。。。 从 从从从 C CCC o ooo c ccc a aaa i iii n nnn e eee 到 到到到 P PPP r rrr o ooo c ccc a aaa i iii n nnn e eee 的 的的的 发 发发发 展 展展展 过 过过过 程 程程程 ， ，，， 对 对对对 从 从从从 天 天天天 然 然然然 产 产产产 物 物物物 结 结结结 构 构构构 开 开开开 发 发发发 新 新新新 药 药药药 具 具具具 重 重重重 要 要要要 意 意意意 义 义义义 。 。。。 从 从从从 P PPP r rrr o ooo c ccc a aaa i iii n nnn e eee 开 开开开 始 始始始 ， ，，， 局 局局局 麻 麻麻麻 药 药药药 的 的的的 新 新新新 药 药药药 研 研研研 究 究究究 受 受受受 到 到到到 了 了了了 高 高高高 度 度度度 重 重重重 视 视视视 ， ，，， 先 先先先 后 后后后 发 发发发 展 展展展 了 了了了 对 对对对 氨 氨氨氨 基 基基基 苯 苯苯苯 甲 甲甲甲 酸 酸酸酸 酯 酯酯酯 类 类类类 、 、、、 酰 酰酰酰 胺 胺胺胺 类 类类类 、 、、、 氨 氨氨氨 基 基基基 酮 酮酮酮 类 类类类 、 、、、 氨 氨氨氨 基 基基基 醚 醚醚醚 类 类类类 等 等等等 结 结结结 构 构构构 类 类类类 型 型型型 。 。。。 4 444 . ... 局 局局局 麻 麻麻麻 药 药药药 的 的的的 新 新新新 药 药药药 研 研研研 究 究究究 阶 阶阶阶 段 段段段 二 二二二 、 、、、 局 部 麻 醉 药 的 结 构 类 型 局 部 麻 醉 药 的 结 构 类 型 局 部 麻 醉 药 的 结 构 类 型 局 部 麻 醉 药 的 结 构 类 型 Ch em ic al st ru ct u re s o f l o ca l a n es th et ic s � 对 对对对 氨 基 苯 甲 酸 酯 类 氨 基 苯 甲 酸 酯 类 氨 基 苯 甲 酸 酯 类 氨 基 苯 甲 酸 酯 类 � 酰 胺 酰 胺 酰 胺 酰 胺 类 类类类 � 氨 基 酮 类 氨 基 酮 类 氨 基 酮 类 氨 基 酮 类 � 氨 基 醚 类 氨 基 醚 类 氨 基 醚 类 氨 基 醚 类 � 氨 基 甲 酸 酯 类 氨 基 甲 酸 酯 类 氨 基 甲 酸 酯 类 氨 基 甲 酸 酯 类 CO 2C H 2 CH 2N HN 普 鲁 卡 因 普 鲁 卡 因 普 鲁 卡 因 普 鲁 卡 因 利 多 卡 因 利 多 卡 因 利 多 卡 因 利 多 卡 因 CH 3 CH 3N HC O CH 2N 丁 卡 因 丁 卡 因 丁 卡 因 丁 卡 因 三 三三三 、 、、、 局 部 麻 醉 药 的 构 效 关 系 局 部 麻 醉 药 的 构 效 关 系 局 部 麻 醉 药 的 构 效 关 系 局 部 麻 醉 药 的 构 效 关 系 St ru ct u re - A ct iv ity R el at io n sh ip s o f L o ca l A n es th et ic s ① ①①① 亲 亲亲亲 酯 酯酯酯 部 部部部 分 分分分 可 可可可 为 为为为 芳 芳芳芳 环 环环环 及 及及及 其 其其其 电 电电电 子 子子子 等 等等等 排 排排排 体 体体体 ， ，，， 除 除除除 吡 吡吡吡 啶 啶啶啶 环 环环环 、 、、、 喹 喹喹喹 啉 啉啉啉 环 环环环 外 外外外 其 其其其 他 他他他 芳 芳芳芳 杂 杂杂杂 环 环环环 均 均均均 可 可可可 ， ，，， 作 作作作 用 用用用 强 强强强 度 度度度 顺 顺顺顺 序 序序序 为 为为为 ： ：：： > N H > S > O > 其 其其其 它 它它它 R 1 Y Z N n R 3 R 2 亲 亲亲亲 脂 脂脂脂 部 部部部 分 分分分 中 中中中 间 间间间 部 部部部 分 分分分 亲 亲亲亲 水 水水水 部 部部部 分 分分分 ② ②②② 苯 苯苯苯 环 环环环 的 的的的 对 对对对 位 位位位 有 有有有 供 供供供 电 电电电 子 子子子 基 基基基 ， ，，， 如 如如如 羟 羟羟羟 基 基基基 、 、、、 烷 烷烷烷 氧 氧氧氧 基 基基基 、 、、、 氨 氨氨氨 基 基基基 取 取取取 代 代代代 ， ，，， 可 可可可 增 增增增 强 强强强 局 局局局 部 部部部 麻 麻麻麻 醉 醉醉醉 作 作作作 用 用用用 。 。。。 ③ ③③③ 苯 苯苯苯 环 环环环 的 的的的 对 对对对 位 位位位 以 以以以 吸 吸吸吸 电 电电电 子 子子子 基 基基基 如 如如如 硝 硝硝硝 基 基基基 取 取取取 代 代代代 则 则则则 减 减减减 少 少少少 作 作作作 用 用用用 。 。。。 ④ ④④④ 苯 苯苯苯 环 环环环 氨 氨氨氨 基 基基基 上 上上上 引 引引引 入 入入入 取 取取取 代 代代代 烷 烷烷烷 基 基基基 ， ，，， 可 可可可 增 增增增 强 强强强 局 局局局 麻 麻麻麻 作 作作作 用 用用用 ， ，，， 如 如如如 丁 丁丁丁 卡 卡卡卡 因 因因因 比 比比比 普 普普普 鲁 鲁鲁鲁 卡 卡卡卡 因 因因因 强 强强强 十 十十十 倍 倍倍倍 。 。。。 ⑤ ⑤⑤⑤ 酯 酯酯酯 、 、、、 酰 酰酰酰 胺 胺胺胺 键 键键键 邻 邻邻邻 位 位位位 引 引引引 入 入入入 如 如如如 氯 氯氯氯 、 、、、 羟 羟羟羟 基 基基基 、 、、、 烷 烷烷烷 氧 氧氧氧 基 基基基 等 等等等 基 基基基 团 团团团 ， ，，， 由 由由由 于 于于于 位 位位位 阻 阻阻阻 增 增增增 加 加加加 ， ，，， 延 延延延 迟 迟迟迟 酯 酯酯酯 的 的的的 水 水水水 解 解解解 而 而而而 增 增增增 强 强强强 作 作作作 用 用用用 ， ，，， 延 延延延 长 长长长 作 作作作 用 用用用 时 时时时 间 间间间 。 。。。 R 1 Y Z N n R 3 R 2 亲 亲亲亲 脂 脂脂脂 部 部部部 分 分分分 中 中中中 间 间间间 部 部部部 分 分分分 亲 亲亲亲 水 水水水 部 部部部 分 分分分 局 局局局 麻 麻麻麻 药 药药药 的 的的的 稳 稳稳稳 定 定定定 性 性性性 受 受受受 水 水水水 解 解解解 的 的的的 影