对中草药引起肝损害的认识及防治

379现代医药卫生 2005年 21卷第 4期 专 家 笔 谈 长期以来, 在病人甚至在部分中医师中存在一种误解, 认 为中草药多是天然植物, 不是化学品。因而是安全的,可以放心 服用。而一些商家受利益的驱动, 过分宣传某些中草药产品所 谓的保健作用,否认或避而不谈其不良反应。造成的结果是,人 们在服药过程中丧失了对其可能引起的不良反应的警惕, 延误 了对药物反应的诊断和治疗。 其实中草药也是由各种化学成分所组成的, 这些成分在体 内发挥药效的同时, 也会产生不良反应, 甚至对某些脏器和组 织造成毒性损害。即使在古代, 古人对中药的毒性也有所认识, 如�医学问答�中有 夫药本毒物,故神农辨百草谓治之尝毒,药 以治病, 无非以毒拔毒, 以毒解毒!之说; 明朝著名医家张景岳 也指出: 药,谓草木虫鱼禽兽之类,以能治病,皆谓之毒。!、 大 凡可辟邪安正者, 均可称之为毒药!、 药以治病, 因毒为能。所 谓毒者, 因气味之有偏也。盖气味之偏者, 药饵之属也, 所以去 人之邪气∀∀(�景岳全书�) !。在 2000年版中国药典中, 明确 有毒性的中药有 72种。近年来,由于人们使用中草药的广泛和 医学科技的发展, 有关包括中草药在内的植物药毒性的临床和 #实验#愈来愈多, 其中中草药对肝脏的毒性不可忽视 [ 1~ 3]。 已经发现一些中草药及其制剂能够引起肝脏损害, 其肝毒性疾 病谱较广, 从仅有轻度肝功能异常的亚临床肝病到需要接受肝 移植治疗的暴发性肝衰竭。虽然尚不清楚中草药引起肝脏损害 的发病率, 但中草药的安全性和潜在的肝毒性作用正在受到广 泛关注。 1 哪些中草药可造成肝损害 已公开报道能引起肝脏损害的中草药及可能毒性成分见 表 1 [ 4 ]。近来国外文献报道认为金不换、麻黄、白藓皮、牡丹皮、 川楝子、黄芩、柴胡及小柴胡汤等中草药可能具有损害肝脏的 不良反应 [ 6~ 7]。国外已多次报道服小柴胡汤的病人发生肝损 伤, 研究者认为制剂中的黄芩可能有肝脏毒性成分 [ 7 ]。国内曾 报道一患者因患甲状腺肿瘤煎服黄药子 15g, 6天后即出现高 热、皮疹、肝肿大、ALT和 AST升高等,诊为药物性肝炎 [ 8 ]。长期 服用某些中草药也可导致药物性肝炎的发生 [ 9 ]。2例银屑病患 者常量服用克银丸, 2~ 3月后出现乏力纳呆、目黄尿黄、皮肤瘙 痒、伴上腹部不适等症状, 实验室检查示黄疸指数和血清 ALT 升高,诊断为药物性肝炎。经停药休息、保肝治疗后诸证较快恢 复正常。长期服用复方青黛丸也能引起过敏和药物性肝炎的发 生。笔者有 1例病人,用雷公藤制剂治疗皮肤病半年,出现严重 肝损害,导致肝硬化。此外,一些外用中草药误服后也可致不同 程度的肝损害,如鱼胆、鱼藤、海兔、雄黄、薄荷油、生棉子油、桐 子及桐油等。过量内服樟丹致铅中毒和肝脏病变, 出现恶心呕 吐、目黄肤黄, 黄疸指数和血清 ALT升高。 2 中草药造成肝损害的可能机制 中草药引起的肝脏损害的常见原因是由于医生或病人缺 乏对某些中草药制剂具有潜在的肝毒性的认识, 因而服用中草 对 中 草 药 引 起 肝 损 害 的 认 识 及 防 治 徐列明 (上海中医药大学肝病研究所, 上海曙光医院, 上海 201203) 文章编号: 1009- 5519( 2005) 04- 0379- 02 中图分类号: R28 文献标识码: A 表 1 常见损害肝脏中草药及其可能成分 中草药名 雷公藤 昆明山海棠 千里光 苍耳子 艾叶 蓖麻子 一叶秋 油桐子 黑面叶 相思子 望江南子 野百合 鱼藤 合欢皮 猪屎豆 番泻叶 芫花 土荆芥 苦楝子 苦楝皮 贯众 钩吻 及己 黄药子 藤黄 大风子 常山 薄荷 可能成分 雷公藤生物碱及多甙 雷公藤碱、雷公藤内 醇酯及山海棠素 千里光生物碱 苍耳毒蛋白、苍耳毒 苍及生物碱 多种挥发油、苦艾素 及缬草酸 蓖麻油、蓖麻毒蛋白 及蓖麻碱 一叶秋碱及鞣质 脂肪油( 桐油) ,其主 要成分为桐酸、 异桐酸及油酸的甘 油脂 黑面神宁、酚类、三 萜类及鞣质 相思子碱、相思子凝 集素及相思子毒蛋白 大黄酚、柯亚素及毒 蛋白 野百合碱等。 鱼藤酮及鱼藤素 合欢甙及鞣质 种子含猪屎豆碱及猪 屎豆零碱叶及种子 蒽醌及番泻甙 芫花素及刺激性油 状物 驱蛔素及黄樟醚 苦楝子含苦楝子酮、 苦楝子醇及苦楝子毒 素。苦楝子含苦楝素、 生物碱及鞣质 贯众甙及鞣质 钩吻碱 二氢焦蓬莪术烯酮、 焦蓬莪术烯酮及酚类 黄药子甲、乙、丙、戊、 己、庚、辛和鞣质 藤黄素及藤黄酸 大风子油酸及次大风 子油酸 黄常山碱及常山素 挥发油中含胡薄荷酮 及单萜 入药部分 根及根茎 根茎或全草 全草 带总苞的果实 干燥叶 种子 嫩枝叶及根 种子 根及叶 种子 荚果或种子 全草 根或全草 皮 根、茎 叶 花蕾 全草 成熟果实 根皮或干皮 根茎或叶柄基部 全草 根茎及根 块茎 胶质树脂 种子 干燥根 干燥茎叶 类别 卫茅科 卫茅科 菊科 菊科 菊科 大戟科 大戟科 大戟科 大戟科 豆科 豆科 豆科 豆科 豆科 豆科 豆科 瑞香科 藜科 楝科 鳞毛蕨科 马钱科 金粟兰科 薯蓣科 藤黄科 大风子科 虎耳草科 唇形科 拉丁名 Tripterygium wilfordiiHook. F Tripterygium hypoglaucum Level. Hutch Senecio argunensis Turcz Xanthium sibiriumm Patr. ex Widd. Artemisia argyi Levl. et Vant Ricinus communis L Securinega suffruticosa Pal l. Rehd Aluerites fordiiHemsl Breynia f ruticosa L Abrus precatorius L Cassia occident al is L Cro tolaria sessilif lora L Derris trifoliate Lour Al ibizzju julibrissin Durazz Cro talaria mucronataDesv Cassia angustifol ia Vahl Daphane genkwa Sieb. et Zucc Chenopodium ambrosioides L Melia azedarach L. 或川楝 Melia toosendansieb. et Zucc Cyrtomium fortunei J. Smith Gelsemium elegans Gardn. et Champ Chloranthus serratus Thunb. Roem. et Schult Dioscorea bulbifera L Garcinia morell a Desv Hydnocarpus anthelmintica Pierre Hydnocarpus hainanensis Merr. Sleum Dichroa febri fuga Lour Mntha haplocalyx Briq 380 现代医药卫生 2005年 21卷第 4期 药剂量过大,时间过久而中毒。 中草药引起的肝脏损害的发病机制尚未完全阐明。其中以 植物与动物之战!( plant- animal warfare)学说较为盛行 [ 10]。认 为许多植物拥有一套防御系统, 通过合成化学物如生物碱和周 期性多肽, 对吃这些植物的动物产生毒性作用而获得自身保 护。这些化学物可能直接作用于生物化学靶物,在一定的剂量范 围内可供治疗使用,或者可能导致细胞死亡。肝脏作为处理化学 物的工厂, 发挥其清除和代谢亲脂性的内源性和外源性化学物 的作用, 有可能接触到反应性的中间代谢产物,导致损伤。 在过去的 70多年里, 人们发现全世界有 350多种植物含 有肝脏毒性的生物碱。其中研究较为深入的是吡咯双烷生物碱 ( pyrrolizidine alkaoids)。这种生物碱存在于许多草药如野百合、 千里光、天芥菜、麻黄、金不换和中药小柴胡汤中 [ 11]。吡咯双烷 生物碱的肝毒性是经细胞色素 P450介导而将不饱和生物碱转 化为不稳定的毒性代谢产物, 损伤肝窦内皮细胞, 引起肝脏血 流障碍。 除了中草药或其代谢产物对肝脏的直接毒性作用之外, 机 体对中草药或其代谢产物的特异质反应 ( idosycracy) 和过敏反 应, 即通过免疫介导机制损害肝脏, 可能是某些中草药肝毒性 的作用机制。另外, 由于目前因技术原因对中草药尤其是复方 的药代动力学研究甚少, 我们不了解服用一种中草药后可对有 关药物代谢酶的活性带来何种影响, 这种影响可能会导致同服 的其他药物在体内蓄积或发生代谢转化, 从而对肝脏产生毒性 作用。 3 如何诊治中草药所致药物性肝病 中草药所致的肝损伤没有特异性, 其临床表现与常见肝病 相似, 病理改变虽也无特异性但表现可呈多样性, 可出现急性 肝细胞损害、胆汁淤积、血管损害、慢性肝炎伴纤维化、肝硬化、 暴发性肝衰竭或肝脏肿瘤等各种病理变化。停药后, 多数肝脏 损害是可逆的。 对中草药所致药物性肝病的诊断, 最重要的是要详细询问 患者的病史和服药史。由于缺乏特异性的诊断方法, 所以要考 虑在服用中草药、疾病发作 (出现肝炎样症状或黄疸, 肝脏相关 酶学的异常)、停服该药后的反应、以及任何有意 (伦理学不允 许医生让患者停药后再服相同药物再引起肝损伤来加以验证) 或无意的药物再激发的病史之间的时间关系。需要在排除其他 肝病, 如各种病毒性肝炎, 酒精性肝病, 非酒精性脂肪肝, 血色 病, 自身免疫性肝病和西药所致的肝损伤等后, 才能作出诊 断。必要时需作肝穿刺活检。 治疗措施中, 第一步应是立即停服任何可疑的药物, 同时 可在辩证施治基础上加用有保肝降酶抗肝纤维化作用的中药 和成药,及时复查肝功能和 B超以了解疾病进展和判断疗效。 4 如何防止中草药损害肝脏 医生首先应对患者加强宣教和指导, 防止或纠正其乱服保 健品、民间单偏方或中西药物, 此举既可减轻肝脏的代谢负担, 又可避免药物对肝脏潜在的毒性损伤。其次在诊疗过程中要尽 量避免应用文献已有报道可引起肝损伤的药物, 按照药典规定 或推荐的剂量、服法和疗程合理遣方用药。 防止中草药损害肝脏, 不仅仅是医患之间的事。政府应加 强中草药制剂的安全性和毒性监察工作, 对中草药的采集、加 工和炮制过程进行质量控制和管理; 要鼓励医生和患者报 告与中草药应用相关的毒性和不良反应以便开展研究。科研人 员要加强对肝毒性中草药成分的鉴定及其毒理机制的研究。 参考文献: [ 1] 陈 静 . 浅论中药药物性肝病[ J] . 湖北中医杂志, 1999, 21( 5) : 202. 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Hemerocallis minor Mill Syzygium aromaticum L.Merr et Perry Trichosanthes kirilowii Maxim Ruta graveolens L Lycoris radi ate L 'Her Herb Tacca plantagineaHance Prenth Cycas revolute Thunb Viscum coloratum Kom.Nak Myrist ica fragrans Houtt Tylophora ovata Lindl.Hoo k. ex Steud P. amerericana L Papaver somniferum L 种子 皮、叶及果实 叶 叶 干燥根 根 花蕾 根 全草 鳞茎 根茎 叶、花、 种子及根 带叶茎枝 种子 根或全草 根 未成熟果实 经割破果皮而流出 的乳汁干燥而成 棉酚及脂肪油 主要含喜树碱 马桑毒素、羟基马桑 毒素及鞣质 原儿茶酸及挥发油 鞣质及三萜 萱草根素及秋水仙碱 丁香油酚、乙酰丁香 油酚等挥发油 天花粉皂甙及天花粉 蛋白等 芸香碱、花椒毒素、补 骨脂素及多种挥发油 石蒜碱、伪石蒜碱及 加兰他敏 裂果皂甙、豆甾醇甙 及生物碱 苏铁甙 槲寄生甙 石旋茨烯、肉豆寇酸 及肉豆寇醚 娃儿藤碱 商陆碱及商陆皂甙 吗啡、可待因及罂 粟碱 艹寇艹寇