抗凝药PPT参考课件

临床常用抗凝血药物解读*参考文献 VandenDaelenS, PeetermansM, VanasscheT.etal.Monitoring and reversal strategies for new oral anticoagulants[J].ExpertRevCardiovascTher.2014,28:1-9. 桑青,崔慧斐,姬胜利.肝素类抗凝药物优化设计研究进展[J].中国生化药物杂志.2012,33(2):188-191 黄海彬,卢晓霞,邱倩倩,等.抗凝药物临床应用的研究进展[J].海峡药学.2013,25（6）:1-4 史旭波.抗凝药物研究进展[J].临床药物治疗杂志.2010,8（2）：9-12 黄震华.抗凝治疗新进展[J].中国新药与临床杂志.2012,31（2）:64-68 王玉堂,王浩.临床新型抗凝药物的研究进展[J].中国医学前沿杂志.2012,4（12）：13-17 康彩练,陈兆荣.新型抗凝药物研究进展[J].中国临床药理学杂志.2012,28（8）：633-636 汪燕.新型抗凝药物研究进展[J].2011,20（6）：514-517 何勤.新型口服抗凝药物研究进展[J].2012,14（6）：658-659 赵梦华,石建平,徐宝元.新型口服抗凝药物预防和治疗静脉血栓栓塞症的研究进展[J].世界临床药物.2013,34（9）：560-565*正常人由于有完整的血液凝固系统和抗凝及纤溶系统，所以血液在血管内既不凝固也不出血，始终自由流动完成其功能，但当机体处于高凝状态或抗凝及纤溶减弱时，则发生血栓栓塞性疾病*目录总论肝素篇水蛭素篇目录结构华法林篇新型口服抗凝血药篇*总论*抗凝血药（anticoagulants）:是一些干扰凝血因子，阻止血液凝固的药物。主要用于血栓栓塞性疾病的预防与治疗。定义：*正常体液抗凝系统AT-ⅢⅡaⅨaⅩaⅪaⅫaⅤaⅧaTF/Ⅶa（肥大细胞和内皮细胞合成） TFPI—组织因子途径抑制物 AT-Ⅲ—抗凝血酶Ⅲ Pc、Ps—蛋白C、S TM—血栓调节蛋白Ca2+PCAPC+PSⅡa/TM激活纤溶TFPI肝素辅因子Ⅱ肝素激活活化抑制抑制抑制抑制抑制*高凝状态恶性肿瘤妊娠和围产期雌激素治疗创伤或下肢、髋部、腹部或骨盆手术炎性肠道疾病肾病综合征脓毒血症易栓症血管壁损伤创伤或手术静脉穿刺术化学刺激心脏瓣膜疾病或瓣膜置换术动脉粥样硬化症留置导管循环淤滞房颤左心室功能障碍活动受限或瘫痪静脉机能不全或静脉曲张肿瘤、肥胖或妊娠造成的静脉闭塞维柯氏三角，显示了血流异常（循环淤滞）、血管壁异常（血管壁损伤）以及凝血因子异常（高凝状态）在静脉血栓栓塞症发生中的作用VTE发生的危险因素*胶原组织因子凝血酶IIa血小板激活凝血酶原IIADPTXA2凝血瀑布血栓纤维蛋白原纤维蛋白血小板聚集凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白及诱发血小板聚集凝血酶是血管损伤、凝血及血小板激活的纽带内皮损伤诱发血栓形成示意图*凝血瀑布外源性凝血途径XIaXIIaIXaXaIIaVIIIaVa纤维蛋白原纤维蛋白接触性血栓途径激活激活激活激活激活激活VIIa组织因子Xa因子与IIa因子是凝血系统的共同途径凝血酶原II*这是传统凝血模式上世纪60年代就已将所有凝血因子分类，并有经典的凝血瀑布。根据启动点的不同分为内源性、外源性两种途径 外源性途径有组织因子参与，组织因子是蛋白，不在血浆中。血液一旦与破损内皮接触，均会接触组织因子，组织因子与Ⅶ因子接触即启动凝血，称为外源性凝血 从Ⅻ因子开始的途径称为内源性凝血途径，所有凝血因子都在血浆中 VIII因子和V因子是放大器，在VIII因子帮助下Ⅸ因子激活Ⅹ因子的速度增加一百万倍；在V因子帮助下，Ⅹ因子激活Ⅱ因子速度可以提高30万倍。如果凝血因子缺乏，整个凝血通路就会产生障碍，病人就容易出血，最常见的是VIII因子缺乏。*各种凝血因子的生理作用及病理表现* 凝血因子 同义名称 生理作用 病理表现 Ⅰ 纤维蛋白原 血浆蛋白的一种主要成分。纤维蛋白原活性的前体，受凝血酶的催化作用形成纤维蛋白 严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长，纤维蛋白原缺乏症时明显减少 Ⅱ 凝血酶原 在凝血酶原激活物和钙离子的催化下形成凝血酶 严重肝功能障碍时，合成减少，凝血时间延长 Ⅲ 组织因子；组织凝血活素 只存在于组织中，与钙离子及某些血浆凝血因子（Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ）形成凝血酶原激活物 Ⅳ 钙离子 参与内源性及外源性凝血酶原激活物的形成，促进凝血酶原形成凝血酶及纤维蛋白原形成纤维蛋白 血液浓度降低后，凝血时间延长 Ⅴ 易变因子；血浆加速球蛋白 参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成 缺乏时引起类血友病甲（副血友病） Ⅵ 血清加速球蛋白 因子Ⅴ转变过程的中间产物，作用同因子Ⅴ Ⅶ 前转变素 参与外源性凝血酶原激活物的形成 缺乏时引起类血友病乙 Ⅷ 抗血友病球蛋白 参与内源性凝血酶原激活物的形成 缺乏时患血友病甲，即传统所谓的血友病 Ⅸ 血浆凝血活素成分 同上 缺乏时患血友病乙 Ⅹ 斯多特－拍劳因子 参与内源性和外源性凝血酶原激活物的形成 Ⅺ 血浆凝血活素前质 参与内源性凝血酶原激活物的形成，主要是激活因子Ⅸ 缺乏时患血友病丙 Ⅻ 接触因子 血液与粗糙表面接触后被激活，从而在钙离子及血小板第3因子作用下与某些血浆凝血因子（Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ）作用形成内源性凝血酶原激活物 缺乏时凝血时间延长 ⅩⅢ 纤维蛋白稳定因子 促进纤维蛋白原的聚合，参与纤维蛋白凝块的形成抗凝血药种类：水蛭素是由水蛭唾液腺中提取出的由60多个氨基酸组成的小分子蛋白质，是迄今最强的一类天然抗凝物质，通过抑制凝血酶上纤维蛋白原结合位点而发挥抗凝作用，同时也有抑制血小板聚集作用。缺点：口服抗凝效果弱，大多静脉使用，作用时间短，可存在抗原性。肝素类是最经典的肠外用药抗凝药物，因激活抗凝血酶III而间接作用于多个凝血因子，包括普通肝素、低分子量肝素（LMWH）、超低分子肝素（ULMWH）、合成肝素特异戊糖序列类似物。新型抗凝血药是以口服为特点，具有单靶点凝血酶抑制作用的一类药物。包括直接凝血酶抑制剂：达比加群酯，直接Xa因子抑制剂：利伐沙班、依度沙班、阿派沙班。优点：与常用药物及食物间的相互作用很小，无需调整剂量和用药监控华法林是维生素K拮抗剂，通过抑制维生素K间接的抑制维生素K依赖性凝血因子II、VII、IV、V而发挥抗凝作用。具有价廉、有效、维持时间长的特点，但治疗窗窄，个体差异大，不良反应多。**抗凝药物发展史多靶点iv多靶点po多靶点IH单靶点po/iv双靶点iv单靶点po*华法林通过干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子(II、IV、IX、X)从而抑制血液凝固*一个理想的抗凝药物应具有以下特点: 口服 疗效可预测 治疗窗宽 固定剂量 无需监测 与食物、药物相互作用小新型抗凝药物的研发要克服传统抗凝药物的诸多不足…*各种常用抗凝药物特性抗凝药物代表药物抗凝特性普通肝素普通肝素有相似的抗Xa与抗IIa活性低分子肝素达肝素（低分子量肝素钠）依诺肝素那曲肝素抗Xa大于抗IIa活性戊糖磺达肝癸钠只有抗Xa活性水蛭素类比伐卢定只有抗IIa活性AlbanS.CurrentPharmaceuticalDesign.2008;14:1152-1175Xa因子抑制剂利伐沙班只有抗Xa活性通过AT间接作用直接维生素K拮抗剂华法林II、VII、IX、X*肝素篇**XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XIIaVIIa肝素组织因子抗凝血酶III内源性凝血途径外源性凝血途径肝素抗凝机制抗IIa活性与肝素分子量相关，分子量5400以上才具有抗IIa活性** 肝素在临床上的抗凝应用已经超过60年，在临床上有不可替代的地位。 肝素除了抗凝血作用外还有些其他方面作用：激活纤溶系统、抑制血小板聚集、促进血管内皮释放蛋白酯酶、抑制血管内皮细胞增生、抗炎作用。*临床应用中的优点： 抗凝效果显著，起效快。 可快速被中和（硫酸鱼精蛋白）。临床应用中的缺点： 分子量大（平均15KD）、化学结构上具有不均一性。 与血浆蛋白存在非常显著的非特异性相互作用。 皮下注射生物利用度低、药动学难以预测。 易引发出血、血小板减少等副作用。 需要进行实验室监测。 半衰期短（0.5-1h）。一、普通肝素*低分子肝素（LMWH）是第二代肝素类抗凝剂，是普通肝素酶解或化学降解产生的片段，分子量＜8000组分不得低于60%。与肝素相比具有的优势： 出血发生率低于普通肝素，无需实验室检测，病人可居家使用。 按体重给药，抗凝效果可以预测。 对血小板功能影响小。 （IH）更高的生物利用度（90%）VS30%。 更长的血浆半衰期4-6hVS0.5-1h。 分子量小，与Xa结合选择性高，对IIa作用弱，不影响已形成的凝血酶，抗血栓作用强。缺点：只能注射给药仍然有HIT风险无有效拮抗剂临床常用的有低分子肝素钠、钙，与肝素相比LMWH不需要持续静脉滴注，经皮下注射生物利用度高，半衰期较长，出血不良反应较少，一般不需要检测凝血指标。可以用鱼精蛋白部分中和。二、低分子量肝素*它是由普通肝素钠经过乙醇沉淀除去小分子片段，再利用肝素酶解聚后得到的小分子片段*超低分子量肝素（ULMWH）是肝素经过化学法或酶法降解而得的分子质量2000-3600的寡糖片段，其主要4-12个单糖构成。优点： 具有较高的抗Fxa/FIIa活性比，抗栓作用较低分子肝素强。缺点： 没有特异性的拮抗剂AVE5026(Semuloparin）是赛诺菲公司新研制的ULMWH类产品，其具有高抗Fxa和低抗FIIa活性，相对于低分子肝素提高了应用时的安全性。AVE5026的半数有效量和最低有效剂量均低于依诺肝素，AVE5026的特殊结构，使它不同于以往的肝素类抗凝剂，有望比依诺肝素有更高的疗效-风险比，在抗栓应用中比低分子量肝素有一定优势，但是没有特异性的拮抗剂。三、超低分子量肝素*四、化学合成肝素类似物化学全合成的肝素类似物优点: 皮下注射生物利用度高 生物半衰期长的 抗栓活性较低分子肝素和超低分子肝素强缺点： 无特异性的拮抗剂（经生物素修饰的艾卓肝素，可以用卵白素作为解毒剂）*VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活组织因子磺达肝癸钠纤维蛋白原纤维蛋白XIIa磺达肝癸钠四、化学合成肝素类似物*磺达肝素是首个化学全合成的肝素类特异戊糖序列类似物，是FXa选择性抑制剂，磺达肝素通过对ATIII活化，高效增强其FXa的抑制(可高达300倍)而发挥作用，在血浆中，磺达肝癸钠并不与其他血浆蛋白结合，不会引起HIT（血小板减少）。皮下注射生物利用度为100%，以原型从肾脏排泄。艾卓肝素是磺达肝素超甲基化的衍生物，与磺达肝素作用机理相同，皮下注射生物利用度也为100%，但半衰期更长130h，可以1周给药1次，较磺达肝素使用更方便，但是也因此可能会导致出血。因此，对艾卓肝素的研究已经终止，研究者把目光转向了生物素修饰后的艾卓肝素。SSR1257E是艾卓肝素的生物素化衍生物,与艾卓肝素有着相似的药代学和药动学,同样每周只需要皮下注射1次。唯一的差异是SSR1257E的抗凝活性可以被生物素蛋白快速中和,其临床试验正在进行中。四、化学合成肝素类似物*肝素－低分子肝素－磺达肝癸钠普通肝素低分子肝素磺达肝癸钠蛋白、内皮细胞、巨噬细胞高低无生物利用度(SC)15-30%90%100%激活血小板强弱无血小板4因子中和强弱无肝素诱导的血小板减少症（HIT)1%0.1%0%监测抗凝活性常规非常规不需要骨质疏松症高低无清除方式网状内皮/肾脏网状内皮/肾脏肾脏半衰期（SC)2h3-5h17h根据体重调整需要需要不需要鱼精蛋白中和可以部分不可以*水蛭素篇天然水蛭素重组水蛭素（来匹芦定）水蛭素类似物（比伐芦定、RGD-融合水蛭素）*水蛭素直接抑制凝血酶IIa抑制血小板聚集水蛭素类可被应用于肝素诱导血小板减少症患者的抗凝治疗。水蛭素通过直接抑制游离和结合的凝血酶活性而发挥抗凝血作用，不受血小板释放物质的影响，有明显的量效关系。*水蛭素临床主要用于: 肝素导致的血小板减少性血栓 预防手术后血栓形成 防治冠状动脉成形术后再狭窄 不稳定型心绞痛、急性心肌梗死后溶栓的辅助治疗 DIC、血液透析中血栓形成特点： 对已形成的血栓有抗栓作用 较少引起出血 存在抗原性*比伐卢定 比伐卢定不与血浆蛋白，红细胞结合，在血浆中游离存在，不与P450作用。 血清中游离的及血栓中结合的凝血酶均能被可逆性抑制，但同时可被凝血酶水解而失活不受血小板释放物质的影响。 口服不易吸收，需注射液给药，静脉注射后5min可以达峰。大部分以原形经肾脏排泄，在肾功能正常状态下半衰期为25min。VIIaVaXIaIXaXaIIaVIIIa激活激活激活激活激活组织因子水蛭素类纤维蛋白原纤维蛋白XIIa水蛭素抗凝机制美国（FDA）2000年批准比伐卢定应用于非高危急性冠脉综合征患者的经皮冠状动脉介入治疗中，可以作为普通肝素和血小板糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体阻滞剂的替代药物*华法林篇*华法林–维生素K拮抗剂华法林XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原*华法林为香豆素类维生素K拮抗剂，其凝血机制是干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子II、VII、IX、X从而抑制血液凝固*华法林是过去唯一的口服抗凝剂。临床上应用广泛“主要用于需长期维持抗凝的病人，如深静脉血栓形成、心脏瓣膜置换术后及永久心房颤动等。优点： 口服吸收率为100% 吸收后60-90min后达到血药高峰 半衰期约36h 主要与白蛋白结合，结合率高（99%）缺点： 治疗窗窄，剂量不易控制，起效慢 药物相互作用多（肝药酶诱导剂和抑制剂等都能影响药效） 临床要求检测凝血酶原时间口服华法林后需要进行严格监测“凝血酶原时间(PT)测定可反映血浆凝血因子II、VII、X的活性，一般PT不应超过对照的1.3-1.5倍，相当于INR2.0-3.0监测时间一般要求在1-2周内，每日进行监测1次，并以此为调整剂量，稳定后1-2周检查1次，同时做尿潜血检查。*新型口服抗凝血药篇凝血酶IIa直接抑制剂凝血因子Xa抑制剂**一、直接IIa抑制剂达比加群DabigatranXaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原2008年达比加群酯*达比加群酯是第一个进入临床的非维生素K拮抗剂类药物。是一种新型、非肽类、竞争性、可逆的凝血酶抑制剂。特点： 前体药物代谢为达比加群发挥抗凝作用 达比加群酯的口服生物利用度是6% 浆达峰时间为2h，半衰期长14-17h 主要由肾脏清除。 对游离和结合的凝血酶都有抑制作用 还可以抑制凝血酶诱导的血小板聚集。 其不依赖于肝脏细胞色素P450系统代谢，因此在治疗剂量下，本品与其他药物的相互作用较少，安全性较高 达比加群酯比华法林可显著减少出血和卒中事件，且没有肝毒性达比加群酯*二、凝血因子Xa抑制剂XaIIaTF/VIIaXIXIXaVIIIaVaII纤维蛋白纤维蛋白原利伐沙班Rivaroxaban*利伐沙班药理学特性 对Xa因子具有高度的选择性。既可以抑制呈游离状态的Xa因子，还可抑制结合状态的Xa因子。 对血小板聚集没有直接作用。 利伐沙班口服生物利用度为80%，用药后起效快，在服药后2.5～4ｈ可以达到最大的血药浓度。 有两种清除模式,2/3在肝脏中代谢,1/3以原形通过肾脏排泄。 清除半衰期是7～11ｈ并且重复服药没有蓄积。 缺乏有效拮抗剂二、凝血因子Xa抑制剂*利伐沙班传统的抗凝药物由于自身的局限性而并非临床最佳选择利伐沙班是全球第一个口服直接Xa因子抑制剂，具备理想抗凝药物的特点： 口服，一天一次 起效快速（给药后2－4小时达到血药浓度峰值） 固定剂量 生物利用度高（10mg，生物利用度接近100％） 治疗窗宽 无需监测 与食物、药物相互作用小 预防全髋或全膝关节置换术后VTE的疗效显著优于依诺肝素，而安全性与依诺肝素相当* 有明显肝脏损害或严重肾功能损害患者禁用。 预防使用不推荐联合用药。 当使用新型口服抗凝药物后出血并危及生命时,最佳处理可能是选用大剂量新鲜冻血浆或重组活化VII因子 接受Xa因子直接抑制剂治疗的患者应避免或谨慎使用所有CYP3A4诱导剂或抑制剂(例如利福平、大环内酯类抗生素、苯妥英钠、抗人类免疫缺陷病毒药物、抗抑郁药、钙拮抗剂、类固醇和吡咯类抗真菌药)以及P-糖蛋白类药物(例如地高辛、胺碘酮和免疫抑制剂等)。利伐沙班注意事项：**TF/Ⅶa复合物抑制剂：当血管损伤后，促使TF/Ⅶa复合物形成，可以通过内源、外源2种途径触发凝血级联反应。因此，TF/Ⅶa复合物成为抗凝药物研发的靶目标。Ⅱ因子受体阻断剂：Ⅱa因子受体抑制剂通过PAR-1受体抑制PLT活化，是其抗凝作用的主要机制。SCH602539、SCH530348目前处于临床前阶段。其他抗凝药物：Ⅸa因子及抑制剂：SB249417可与Ⅸ因子结合抑制其活性。TTP889是口服直接Ⅸa因子抑制剂。Ⅴ、Ⅷ因子及抑制剂：PTX003目前正处于临床前研发阶段。其他途径抗凝血药***正常人由于有完整的血液凝固系统和抗凝及纤溶系统，所以血液在血管内既不凝固也不出血，始终自由流动完成其功能，但当机体处于高凝状态或抗凝及纤溶减弱时，则发生血栓栓塞性疾病*这是传统凝血模式上世纪60年代就已将所有凝血因子分类，并有经典的凝血瀑布。根据启动点的不同分为内源性、外源性两种途径 外源性途径有组织因子参与，组织因子是蛋白，不在血浆中。血液一旦与破损内皮接触，均会接触组织因子，组织因子与Ⅶ因子接触即启动凝血，称为外源性凝血 从Ⅻ因子开始的途径称为内源性凝血途径，所有凝血因子都在血浆中 VIII因子和V因子是放大器，在VIII因子帮助下Ⅸ因子激活Ⅹ因子的速度增加一百万倍；在V因子帮助下，Ⅹ因子激活Ⅱ因子速度可以提高30万倍。如果凝血因子缺乏，整个凝血通路就会产生障碍，病人就容易出血，最常见的是VIII因子缺乏。**华法林通过干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子(II、IV、IX、X)从而抑制血液凝固**它是由普通肝素钠经过乙醇沉淀除去小分子片段，再利用肝素酶解聚后得到的小分子片段*华法林为香豆素类维生素K拮抗剂，其凝血机制是干扰肝脏合成依赖于维生素K的凝血因子II、VII、IX、X从而抑制血液凝固***