【doc】 米格列奈钙二水合物的合成

【doc】 米格列奈钙二水合物的合成 米格列奈钙二水合物的合成 .,’’’’’’’’, :药物化学: ll.l...l, 米格列奈钙二水合物的合成 日新药杂志2005年第l4卷第1】期 高丽梅,李迎红,宋丹青 (中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所,北京100050) [摘要]目的:合成米格列奈.方法:以丁二酸二乙酯和苯甲醛为原料,经Stobble缩合,水解,还原,成盐,酸 化,酰化,酰化,水解,成盐等9步反应得到米格列奈.结果:目标化合物经核磁共振氢谱,质谱及红外等确证其化 学结构,总收率为9%.结论:本路线操作简单,成本低. [关键词]米格列奈;药物合成;促胰岛素分泌剂 [中图分类号】R914.5;R972.4[文献标识码】A[文章编号】1003—3734(2005)11—1316—03 Synthesisofmitiglinidecalciumsaltdihydrate GA0Li?mei,LIYing?hong,SONGDan?qing (InstituteofMedicinalBiotechnology,ChineseAcademyofMedicalScience s& PekingUnionMedicalCollege,Beng100050,China) [Abstract]Objective:Tosynthesizemitiglinide.Methods:Startingfromdiethylsuccinateand benzaldehyde,mitiglinidewasobtainedvia9chainstepsincludingStobblecondensation,hydrolyzation, reduction,saltformation,acidification,twoaeylations,hydrolyzationandsaltformation.Results:Thestructure ofmitiglinidewasverifiedby.H?NMR. MSandIR.Thetotalyieldofmitiglinidewas9%.Conclusion:A simple,easilymanipulatedandcostsavingprocessforthesynthesisofmitiglinidewasattainable. 1Keywordsjmitiglinide;synthesis;insulinsecretagogues 米格列奈(mitiglinide,1),化学名为双(2S).2.苄 基.3.(cs.六氢异吲哚啉.2.羰基).丙酸一钙二水合 物,是由日本桔生(Kisses)制药公司研制的新型促胰 岛素分泌剂,是继瑞格列奈,那格列奈之后第3个被 批准上市的餐时血糖调节剂.该药已于2004年5 月以商品名”Glufast”在日本批准上市.与同类药物 瑞格列奈,那格列奈相比,米格列奈不仅起效快,作 一一 用持续时间短,低血糖发生率低,而且还具有改善糖 尿病并发症(如微蛋白尿,白内障)等特点.文献 [3,5]报道米格列奈有多种合成方法,本研究对其 中2个关键中问体cs.六氢异吲哚啉(3)和2.亚苄 基琥珀酸(4)的合成进行了改进,选用”一锅烩”的方 法得到米格列奈,合成路线见图1. -- COOC 1)PhCHO . h i]一10%Pdn,,]芝cooczH521NaOH\,/人cOOHboos\/人cooII?——一 … ... ?HNo:…...?一一 ‘哿==]/P/ 图1米格列奈的合成路线 / + HO-- 实验部分 熔点用北京长风仪器仪公司生产的X6型熔 点仪测定,温度计未经校正;红外光谱用美国 NICOLET公司的IMPACT一400型红外仪测定,固体 KBr压片;质谱用英国VG公司的ZAB一2F型质谱 仪测定;核磁共振谱用瑞士BRUKER公司的AM一 500型核磁共振仪测定;旋光度用上海精密科学仪 器有限公司的WZZ一2B型自动旋光仪测定;荧光检 测用上海顾村仪器厂的三用紫外分析仪. 14.7,8.9.四氢异吲哚(2)的合成 无水四氢呋喃的处理:500mL四氢呋喃中加入 四氢锂铝2.0g,回流2h,常压蒸馏,收集66,67? 的馏分,加入氢化钙保存. 氮气保护下,将新处理的150mL四氢呋喃加入 到四氢锂铝4.68g中,室温搅拌下缓慢滴加cis一1, 2,3,6一四氢邻苯二甲酰亚胺(9.06g,0.06too1)的四 氢呋喃溶液(80mL),在滴加过程中既要保持微沸, 又要防止爆沸,滴毕,保持回流状态7h,薄层层析 (TLC,展开剂:95%的乙醇一浓氨水(4:1),用碘蒸气 显色)检测反应进行完全,降至室温,向体系中加2 mL水,15%的氢氧化钠溶液(2mL),回流1h,抽滤, 滤饼用四氢呋哺50mL充分洗涤,合并滤液,用无水 硫酸镁干燥,滤除干燥剂,减压浓缩得到棕色液体, 将此液体进行减压蒸馏,收集79,81?/15mmHg(文 献[6]:77,80?/15mmHg)的馏分,得到2(2.23g,收 率30.2%,文献[6]值4l%)一 2cis.六氢异吲哚啉(3)的合成 将2(2.23g,18.1mmo1)溶于30mL甲醇中,加 入l0%的Pd/C0.2g,3.04×10Pa条件下,反应6 h,薄层层析(展开剂:95%的乙醇浓氨水(4:1),显 色剂:荧光素和5%的溴的四氯化碳溶液)检测,反 应完全,用分析滤纸滤除Pd/C,浓缩滤液得到3(1.93 g,收率85%).FAB/MS(m/e):126.1[M+H]. 32.亚苄基琥珀酸(4)的合成 室温,氮气保护下,将切碎的金属钠(2.2g,95.7 innlo1)加入到无水乙醇(60mL)中,待反应完全,将体 系降温至0?,加入丁二酸二乙酯(21.6mL,129 lllnlo1),加热至回流,缓慢滴加苯甲醛的乙醇溶液 (6.6mL,64retool/40mL),约30nfin滴毕,回流2h, 加入氢氧化钠溶液(2lnol?L,,160mL),继续回流6 h,减压浓缩,蒸出体系中的乙醇,剩余物降温至 0?,加浓盐酸30mL.搅拌20inin,用乙酸乙酯提取 (80mL×2),合并乙酸乙酯层用饱和食盐水洗1遍, 中国新药杂志2005年第14卷第11期 无水硫酸钠干燥滤掉干燥剂,浓缩,得到淡黄色的 粗品,向粗品中加入苯和环己烷的混合溶剂(60mL, 60mL),室温搅拌过夜,抽滤,得到4(10.58g,收率 80.2%),mp:184,185?.(文献[7]值:收率 67.5%,mp:185,188?). 42-苄基琥珀酸(5)的合成 将4(10.58g,51.4mmo1)溶于甲醇50mL中,加 入l0%的Pd/C(1.0g),室温,3.04×10Pa条件下, 反应6h,薄层层析(展开剂:乙酸乙酯一环己烷一醋酸 (5:5:1),显色剂:荧光素和5%的溴的四氯化碳溶 液)检测反应完全,用分析滤纸滤除Pd/C,溶液浓缩 得5(9.23g,收率86.4%),mp:148,150~C. 5(s).2.苄基琥珀酸与()1.苯乙胺(1:2)所成盐 的合成 将5(14.8g,71.1mmo1)加入到甲醇(22.5mL) 和水(52.5mL)的混合液中,将体系缓慢加热至 65?,固体完全溶解,滴加(尺)一1一苯乙胺(18.2mL, 140.7mmo1),滴毕,冷却至38?,逐渐析出固体,再 加热至65?,固体完全溶解,在2h内,将体系缓慢 降温至24?,保持22,24?,搅拌2h,又缓慢析出 固体,过滤,用15mL水洗涤滤饼,干燥得到(5)2一 苄基琥珀酸与(尺).1一苯乙胺按照(i:2)的比例所成 的盐(13.83g,收率43.2%),mp:130,133qC,比旋光 度:[n]25=一2.5.(C=1.0,甲醇)[文献[8]收率: 46.8%,mp:129,131?,比旋光度:[n]等=一 2.5.(C=1.05,甲醇)]. 6(s).2.苄基琥珀酸(6)的合成 将2tool?L的盐酸23mL加入到上述盐(13.83 g,30.7mmo1)中,室温搅拌10min,用乙醚提取,饱和 食盐水洗1遍,无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到 (s)一2一苄基琥珀酸的粗品5.63g,将此粗品加入到 异丙醇l5.4mL和水32.8mL的混合液中,加热至 50?,完全溶解,然后经1h冷却至24?,加入晶种, 室温放置过夜,滤取结晶,滤饼用8mL的水洗,干燥 得纯的6(3.65g,收率57.1%),Inp:162,163?,比 旋光度:[n=一27.9.(C=1.0,乙酸乙酯)[文献 [8]值:收率50.7%,mp:162.0,163.8?,比旋光度: [n]2,5=一27.1.(C=1.5,乙酸乙酯)]. 7(2s).2.苄基.3.(c.六氢异吲哚啉.2.羰基).丙酸 (11)的合成 室温下,将咪唑(2.2g,32inlno1)溶于二氯甲烷 (12mL)中,完全溶解,体系降温至0?,咪唑又析出 来,滴加二氯亚砜(0.58mL,8inmo1)的二氯甲烷(4 mL)溶液,固体逐渐溶解,保持0?搅拌1h,向反应 一 1317— 液中加入6(0.832g,41]q1]101),于0搅拌2h后,缓 慢滴加3(0.52g,4mmo1)的二氯甲烷(4mL)溶液,滴 毕,将体系的温度缓慢升至室温,搅拌过夜,TLC检 测反应完全,向体系中加入盐酸(1mol?L,,8mL), 室温搅拌1h后,分液,用水洗涤有机层,减压蒸除 溶剂,将残留物溶解于乙酸乙酯,以饱和碳酸氢钠水 溶液提取,合并水层,以乙酸乙酯洗涤,得到的水层 用浓盐酸调到酸性,以乙酸乙酯提取,有机层水洗, 以无水硫酸钠干燥后,减压蒸除溶剂,得到无色油状 物11(0.83g,收率66%)(文献[4]收率:86%). 8双(2S).2.苄基.3.(cis.六氢异吲哚啉.2.羰基).丙 酸一钙二水合物(1)的合成 向11(0.83g,2.63mmo1)的乙醇溶液(2.82mL) 中,加入2mol?L的氢氧化钠水溶液(1.32mL,2.63 mmo1)浓缩至干,将残留物溶解于水5.6mL,在激烈 搅拌下,滴加氯化钙(0.58g,5.26mmo1)的水(1.89 mL)溶液,滴加过程中有大量的固体生成,继续室温 搅拌1h,氯仿提取反应液,饱和食盐水洗涤有机层, 无水硫酸钠干燥,减压蒸除溶剂,得到1的粗品,加 入95%的乙醇(2mL)进行重结晶,得到1(0.77g,收 率82.5%),mp:179,185?,比旋光度:[d]2,5=+ 5.64.(C=1.0,甲醇)[文献[4]比旋光度:[a]1,8,=+ 5.7.(C=1.0,甲醇)],TGA:含水5.07%,约合2个结 晶水,理论值为5.11%,IR(KBr),v(em):1647, NMR 1622,1336,FAB/MS(m/e):316[M+1],’H— (CDC1),6:1.15,1.5(16H,m),1.9,2.4(6H,131) 2.55,3.1(14H,m)3.2,3.5(6H,m)7.1,7.3(1OH, m)(与文献[4]相同) 结果和讨论 米格列奈的合成路线已有很多文献报道,我们 选择的这条路线,操作简单,收率高,成本低,适合工 业化生产. 巾新药杂志2005年第14卷第11期 2一苄基琥珀酸(4)是合成米格列条的一个罩 要中间体,其纯度直接影响下一步的拆分,在纯化 时,我们用苯和环己烷的混合溶液对样品进行搅拌, 代替文献报道的乙醇和水进行重结晶,使其收率由 文献报道的67.5%提高到80.2%.cis一六氢异吲哚 啉(3)是合成目标化合物的另一重要中间体,在进行 催化氢化时,我们用10%的Pd/C代替文献报道的 PtO,,大大降低了成本. [作者简介]高丽梅(1974一),女,助理研究员,主要从事药 物化学研究工作.联系电话:(OLO)63165268. [通讯作者]宋丹青(1964一),女,研究员,长期致力于药物 化学研究.联系电话:(OlO)63165268. 溴莫普林的合成 [参考文献] (接受日期:2005—05—08) 林木荣’,廖联安 (1福建省永春制药厂,泉州362600;2厦门大学化学系,厦门361005) [摘要]目的:台戎凑莫普林.方法:以4溴.3,5.二轻基苯甲酸一水,匕物勺起始啄料,经甲基『匕酯匕,酞肼 化,改进的McFad5en.Stevens反立,Knoe~’enagel缩,再与盐酸胍环壤莫音林结果:目标,匕占物经核磁共振 氢谱,赁谱,红外光谱等确证,溴莫普林的总收率勺35.2%.结论:本方法条件温和,操作简单. [关键词]溴莫普林;药物合成;4.溴.3,5二羟基苯甲酸;抗菌药 [中图分类号]R974.3;R914.5[文献标识码]A[文章编号]1003—3734(2005)11—1318—03 一 】318一 一一一一一,一一,一一一一一一一一一一,一 23456789