外源性兴奋氨基酸的神经毒性作用

外源性兴奋氨基酸的神经毒性作用 医学综述2001年第7卷第2期Medics]R船Bpi}山2001,Vo1.7,No2 7陈天锋,董晨明,李培燕.等纳洛酮对心肺脑复苏作用的评价 急诊医学,2000,9:5-7 8捌群,郭颂,捌橙,等胰岛紊治疗脑血管病疗教观察.中风与抻 经疾病杂志,1997,14:50”51 9雷万梵,剜勇,衰群芳川芎礤耐脑缺血保护作用的研究中华 神经科杂志,20OO,33:10g -0MuirKWL籀KRDooptb~d:[toni口咖,自r~gnee/umBuIra【e after删1estroke.St~ke,I998,29:918—923 11苏庆杰,黄如训,李玲,等胰岛紊对局灶性脑缺血再茬注损伤的 作用中国抻经精抻疾病杂志,1999,25:283—285 12都爱莲.丁新生刨伤性脑损伤齄保护治疗的研究进展.国外医 学脑血管病分册.??,8:43.45 I3BIIerM,JonesS.sB盹0RLP呻pl】恤Iic口T叩忡t0nforcerebralis chemla.Strole.1994.25:1075—1080 外源性兴奋氨基酸的神经毒性作用 河北省张寡口医学院(张寡口~75o00)朱晓波 河北省张家口市卫枝马志红 1957年『|Ic黯及Newhouse嚣实验小鼠注射高剂量谷氪酸 诱导了小鼠视网膜神经的退行性病变.这一发现使人们首次 认识到兴奋氨基酸具有毒性作用,并且进行了广泛的研究 70年代OIney首先提出了兴奋氨基酸作用的兴奋毒性” 这一概念Obley认为内源或外源性神经兴奋性物质对兴奋 氨基酸受体的过度活化可以引起神经细胞的损伤或死亡 20世纪80年代,选择性拮抗剂的发展提供了一种途径以 测定Olney的假说.另外也指出兴奋氨基酸的这一毒性作用 也参与一些急慢性条件下发生的脑细胞退行性变化. 涉及神经兴奋毒性损伤的兴奋性物质是广泛的,除作为 生理性神经递质的兴奋氨基酸外,还有各氨酸受体的一些其 他兴奋剂.依来源将这些兴奋性物质分为内源性和外源性兴 奋毒性物质. 外源性兴奋毒性物质主要来自食物.这些食物来源的兴 奋性毒性物质分为食物的正常组分(如谷氨酸,天冬氨酸)及 植物来源的兴奋性氨基酸,后者仅仅在特别的情况下被大量 食用才诱导神经的退行性病变. 1红藻氨盛 红藻氨酸(kainate)是海藻啦simplex所古的一种神 经兴奋性氨基酸.在日本,它被广泛地用作抗蛔虫药物.通 常是以D.Simplex的承或乙醇提取物的形式,也以其口服剂量 为5,20mg的结晶形式(少于05m)给儿童服用.没有发 现它的任何神经毒性作用.然而,这并不能否认红藻氨酸毒 性作用的可能性. 给太鼠脊椎注射0.02tanol的红藻氨酸,在2—24小时内 出现下肢麻痹的急性毒性症状,病理改变主要涉及腹角运动 神经给实验对象嚏腔注射10—15m~ffkg剂量的红藻氨酸, 海马及扁桃体的脑电图首先出现一个独立的尖峰,然后是间 断的.最终出现持续的癫痫发作样放电. 特别应注意的是红藻氨酸的这一毒性作用与实验动物年 龄相关,随个体发育,红藻氨酸的毒性愈来愈强,对老年动物 是致死性的. 对红藻氨酸受体其他兴奋性毒性物质的研究提示,红藻 氨酸对灵长类动物及人类神经的急性毒性及慢性病理作用是 可能的,按啮齿动物毒性剂量换算,红藻氨酸毒性作用的口服 剂量约为5—15m,至少是正常剂量的2O倍. 2敬量藻蘸 软骨藻酸(do.re)是红藻氨酸的一种结构类似物.其神 经毒性是虹藻氨酸的3倍.象红藻氨酸一样,软骨藻酸也由 海藻合成直至1987年在加拿大东部暴发了一次蓝贝(blue musse1)中毒事件,人们才认识到软骨藻酸的神经毒性作用. 这无疑成为软骨藻酸引发急性兴奋神经损伤的明显例证.这 期间,对蓝贝的分析指出.软骨藻酸是引起中毒的毒性成分. 其在蓝贝的含量高达200,300rag….软骨藻酸本身由海洋藻 类Nilschiapungens合成.人类通过食用以NPunm为食物的 蓝贝而摄人中毒剂量的软骨藻酸.中毒者在食人蓝贝14 小时内出现症状意识不清是常见的症状,也出现感觉运动障 碍,部分患者甚至昏迷常见的后遗症是近事健忘; 软骨藻酸的一系列作用与高密度红藻氨酸受体的分布相 关这些病理改变被认为是软骨藻酸直接作用于红藻氨酸受 体的结果.有证据指出,与红藻氨酸相比,软骨藻酸主要与 低亲和性的红藻氨酸受体结合. 3Acf0?峙late Actomelate是另一个红藻氨酸样分子.其两种异构体A 和B存在于毒蘑菇Clitoc震颤,肌肉阵发性痉挛和上肢运动神经症状 但这些症状是暂时的,停止使用BOAA后症状消失.尽管在 山黧豆中还存在另外一些毒性物质.并且,关于BOAA的作用 仍有一些疑问.但一些学者还是认为BOAA引起山黧豆中毒 的病理改变是可能的.或许是由于BOAA更易进人年轻机体 大脑的敏感区也可能是由于与饥饿相关的其他因素(如维生 素的缺乏)使机体的特异神经对BOAA的作用更敏感. 5BMAA 居住在太平洋关岛的夏莫洛族人具有高的肌萎缩性脊髓 侧索硬化症(mnyo~phickescler~is,ALs)发病率.该病通 常与帕盒森综合征(P~rkinsonism)或早老性痴呆的临床症状相 关.有时也被称为ALS/Paddnsonism/痴呆.此外.在It本的陆 半岛及新几内亚西部.A璐的发病率也很高. 20世纪80年代,一些学者发现,这些地区ALS的发生与 他们经常食用一种以铁树科植物Cycascitcina/is及其种子制 备的面粉相关,其中所含的兴奋性氨基聩肛甲胺基一丙氮酸 ([]-Methylamino-al~dne,BMAA)很可能是关岛疾病的外源性兴奋 毒性物质. 在成年大鼠,腹腔注射05—2剂量的BMAA1小时 后,出现运动系统异常.24,48小时后,小脑出现病理改变, 星状细胞最早出现奋损伤的典型形态特征].此外,还涉 及蓝状细晦,emli~e和G0细胞.BMAA引起的急性搐搦效 应可由选择性作用于非.NMDA(N-methyl-D—asparate)受体的拮 抗莉所阻断. 灵长类慢性口服BMAA可引起动物实验运动系统病变. 据报道,接受6,12周.剂量为100,350mg/(?d)BMAA的猕 猴出现了运动系统神经的病变,值得注意的是一旦停止服用 BM从,其神经症状消失. 6半胱氯酸 半胱氨酸是一十含硫氨基酸,在体内它并不作为中枢系 统的神经递质或突触功能的调节者但它即可以导致中枢神 经的兴奋毒性损伤,特别是对于发育中脑的损伤比兴奋氨基 酸更广疰.培出生4天的大鼠皮下注射L半胱氨酸,在高于 1Wkg的剂量时,造成视网膜永久性营养缺乏,视网膜神经节 细晦减少一半.新生大鼠或小鼠(0—14天)口服3g,kg的 半胱氨酸,l一4小时后,可以诱导旁室接,第四脑室底最后区 的原发性病理改变.而稍低剂量的L半胱氨酸在这些啮齿 类动物则诱导完全不同的病理模型,涉及丘脑,纹状体,海马 和新皮质的损伤. 由结构上看,半胱氨酸缺乏活化备氨酸受体所需的=羧 基分子结构.然Olney进行的体外研究表明,半胱氨酸可以 使离体视网膜出现兴奋毒性损伤,条件是需要碳酸氢盐的存 在.半胱氨酸对谷氨酸受体的作用在体外似乎不存在选择特 异性NMDA和非NMDA受体拮抗剂的联舍应用在体外可以 阻止半胱氨酸兴奋损伤,而任何单一的受体拈抗剂则不能阻 止这种损伤. 半觥氨酸是构成蛋白质的基本氨基酸,故也存在于食物 蛋白.然而,至今我们也未发现食物蛋白,作为面包添加剂的 医学综述2OO1年弟7卷第2期MedicalRecapitulate2001,Vo1.7.No2 半胱氨酸,甚至I:l服半胱氨酸等外源性半胱氮酸应用可以诱 发人类的兴奋性毒性作用. 7谷氨酸和夭冬氨酸 各氨酸和天冬氨酸是最早被发现在实验动_柳具有兴奋毒 性的氨基酸.在新生啮齿类动物,外源性口服或腹腔注射谷 氨酸,天冬氨酸及其结构类似物往往诱导实验动物的急性视 网膜和脑室周目的病理改变 Olney发现谷氨酸也诱导新生猴下丘脑的病理改变 这一实验足表明外源性谷氨酸在灵长类兴奋毒性的可能 性.对于灵长类动物子宫中胎儿或许是个例外,因为一些研 究表明,母体高浓度谷氨酸负荷对胎儿没有任何影响 就人类而言,不论是成人还是婴幼儿,答氨酸,天冬氨酸 的摄A量都是较大的.然而,需注意的是,通常情况下.食物 天冬氨聩,答氨酸消耗并不引起人类的神经病理学改变.即使 是子宫中胎儿也是安全的 一 些途径的作用保证了神经神经具兴奋毒性损伤的危险.另一类至少包括: Hunn舞蹈症,Alzhelmer早老性痴呆,Parklnsorthm,A璐,橄 榄体桥脑小脑萎缩症等慢性神经堪行性疾病.这些疾病之所 以对外源性咎氨酸敏感,是由于各氨酸代谢失调或作用异常 所致 参考文麓 IPerlTM,BedardL,Kcc,atskyT,An~thnmktoxic田l咖ph’y cau*clhvea~ng衄l8Be1喜contamlnat~dwithdomic帅.NewEngJMed, 1990,32Hal+Sel~fivee?0fcere— bellarcorfie~mIBedbcyc~AmmIon,l,m,Dd蚰i (L-BMAA),inrats,Neump~hol Neuroblol,1997,23:153-169 5Olr~)JW.z0mlrBCPrleeMT.HCIIe,R曲B山e endogen~it雠0n,Sci~nee,1998.256:596-599 致作者 l来稿必须加盖单位公章并付单位证明,请勿,稿两 投,同时寄审稿费20元.有条件者请寄打印稿和 磷盘. 2.作者收到录用通知和清样后请读懂通知,认真,仔 细地修改之作品,匆用铅笔.切忌另附勘误表,必 须按校对标准在清样上修改,并签名认定,投通知 要求寄回,并注明联系电话. 3.本千u因收稿量甚多,邮资过高,茁来稿不予回执.不 退璃.若在投稿6个目后没有收到录用通知,稿件 可自行处理.谢谢合作! 医学综述杂志社