雄激素与雌激素对胎儿卵巢调控功能的影响

雄激素与雌激素对胎儿卵巢调控功能的影响 雄激素与雌激素对胎儿卵巢调控功能的影 响 ? 304?国外医学妇产科学分册2007年34卷第5期 雄激素与雌激素对胎儿卵巢调控功能的影响 黑龙江中医药大学附属第一医院妇产科(150040)王烨姚美玉综述吴效科侯丽辉审校 摘要所有的雌性哺乳动物,如果在胎儿发育时期受到异常量的雄激素与雌激素作用,将影响其成年后卵巢 的功能.胎儿时期仅雄激素不足,对卵巢发育几乎无影响;但雌激素不足将导致卵母细胞千II卵泡发育受损,使其成年 后卵巢发育不成熟或发育异常,胎儿时期受到过多的雌激素或雄激素的作用都会导致其成年后相似的卵巢功能低 下,发生类似多囊卵巢综合征的症状:表现为增大的多个卵泡.雄激素过多症,伴随黄体生成激素(LH)分泌过多的卵 巢不排卵,卵母细胞发育能力降低. 关键词雄激素雌激素胎儿时期卵巢功能 妊娠期是靶器官分化,生长和发育的关键时 期,如果此时胎儿受到刺激或损害,将会诱发其器 官形态,结构和功能方面永久改变.其生理学机制 为:母体环境因素影响胎儿器官发育及调控机制, 并最终导致其成年后器官功能受损. 胎儿时期如果类固醇激素过剩(包括糖皮质激 素和性激素),会诱发成年后女性性征的永久改变; 如雄激素过剩会诱发女性泌尿生殖系统男性化,并 伴随行为男性化和神经解剖及功能方面的改变;而 雌激素过剩将导致成年后女性生殖系统异常,增加 阴道和宫颈的透明细胞癌及乳腺癌的发病率一i.胎 儿期黄体激素过剩会导致与雄激素过剩相似的后 果.类固醇非典型和非基因组的作用,是由G蛋白 细胞膜受体如G蛋白耦联受体30(GPR30)介导的 雌激素膜受体;雄激素膜受体;黄体激素膜受体 实现的. 雌性动物出生前暴露在过多的雄激素下会导 致成年后出现卵巢增大,多个卵泡,停止排卵,雄激 素过多症等类似人类多囊卵巢综合征(pcos)的症 状.女性胎儿受到过多的雌激素影响,会引发成年 后卵巢体积减小,功能减弱,同时增加不排卵的几 率.本文综述:胎儿时期受雄,雌激素影响决定了其 出生后卵巢的表现型,以及胎.JL~,-J期受到激素影响 对成年后生殖健康的调控作用的相关研究. II~)L雄激素不足 在卵巢内,雄激素主要在卵巢的膜细胞和细胞 间质合成,而卵巢壁的粒层细胞把膜细胞产生的雄 烯二酮转化为睾酮和双氢睾酮(DHT).由于雄激素 受体在胎儿卵巢,卵母细胞,粒层细胞和膜细胞,及 成人卵巢细胞基质中都有表达,可以推测雄激素的 活动可能影响到卵巢发育中的许多环节,并影响卵 巢的周期功能. 收稿日期:2007—01一.16修回日期:2007一O7—2O 一 些实验通过给予妊娠早期或晚期的恒河猴抗 雄激素药物——氟他胺,诱导其胎仔雄激素分泌不 足,虽未影响雌性胎仔口后月经初潮及首次排卵年 龄_4],但易发生阴道发育不全,子宫畸形及生育能力低 下_5.由先天缺陷或实验诱导方法(敲除线粒体内类 固醇激素合成急性调控蛋白,即StAR和类固醇生 物合成酶P450c17E一)导致的雌性胎仔雄激素合成不 足,会明显的导致卵巢功能障碍,且雄激素不足会持 续到出生以后.雄激素不足的雌性成年StAR敲除 鼠会导致睾酮极低水平,非常低的黄体素和肾上腺 素及发育不良的生殖道,预示雌激素也过少.试验动 物的卵巢中无优势卵泡发育的迹象,也无黄体生成, 但由于内源促性腺激素过多,刺激卵巢基质过度增 大而使卵巢增大.与缺失StAR造成的雄激素缺乏 相似,女性类固醇生物合成酶P450c17的缺乏会表 现出显着的雄激素,雌激素,糖皮质激素生物合成受 损,发生不排卵,促性腺激素分泌过多,性机能减退 等.这些卵巢缺乏优势卯泡发育,通过体外受精 (IVF)导致卵巢过度刺激,使有受精能力的卵母细 胞发育为优势卵泡.但没有一个受精卵的发育超过 7.细胞胚胎时期.这种受损的胚胎发育能力可能反 映了由于卵巢壁上粒层细胞雄激素前体产生不足, 致使雌激素合成不足,导致卵泡内雌激素环境的异常. 正如在雄激素受体敲除(ARKO)雌鼠那样,一 生中雄激素缺乏但不伴有胎儿时期雌激素不足,对 其以后卵巢功能发育无明显损害.尽管ARKO鼠的 卵泡数量与野生型鼠相似,但ARKO鼠的动情周期 较少,产仔数也较少,在促性腺素的刺激下产生较少 的卵母细胞,并且显示出较少的含有滤泡的粒层细 胞层和较小体积的黄体.因此,雄激素可能在成年卵 巢中支持卵泡与卵母细胞成熟中起重要作用_7].但 与雌激素不同,雄激素显然不是胎儿时期卵巢正常 发育需要的. 国外医学妇产科学分册2007年34卷第5期 胎儿雌激素不足 胎儿雌激素在卵巢形态和功能正常发育过程 中起关键作用.通过给妊娠中晚期的雌狒狒注射芳 香酶抑制剂使雌狒狒胎仔暴露在雌激素过少的环 境中,记录妊娠晚期胎仔卵巢中的原始卵泡数,发 现卵母细胞粒层细胞微绒毛彻底减少,粒层细胞微 绒毛是为卵母细胞提供营养的物质基础,也是卵母 细胞粒层细胞内卯泡信息传递的基础.雌激素通过 控制卵巢内激活素与抑制素的比例和卵母细胞微 绒毛的发育,调节胎儿卵巢卵泡的产生和健康卵母 细胞的形成l8—1.对妊娠妇女芳香酶抑制剂和雌二醇 (E2)并用,可防止妊娠晚期单独使用抑制剂导致的 不良反应,并可特定地影响到正常卵泡发育过程的 E2水平.目前还不清楚这些发育不良的胎儿卵巢在 以后发育过程中是否会转变为功能异常的卵巢. 雌激素受体(ER)或芳香酶敲除的雌鼠,胎仔时 期表现出明显的雌激素缺乏,显示出特殊的胎仔调 控效应,提供另外一种认识:雌激素对卵巢发育和 功能的影响是作用于不同的部件.ERa在膜细胞和 卵巢间质细胞表达,而ERB位于生长卵泡的粒层细 胞:由于两者定位不同,ERa敲除(ERKO)的鼠比 ERB敲除(~ERKO)的鼠表现更为异常.ERKO雌鼠 表现为卵巢的持续无排卯,囊性和出血的卵泡,黄 体缺乏,间质性增生,以及黄体生成激素(LH)过高 弓』起血浆E2和睾酮水平升高.促性腺激素释放激素 (GnRH)模拟治疗可以使ERKO鼠的促黄体激素水 平和卵巢形态恢复正常,可以使促性腺素过度刺激 的卵巢排卵,可知许多的卵巢的异常继发于缺少 ERa介导的LH水平对下丘脑一垂体的负反馈涮节. 与ERKO雌鼠相反,~3ERKO的雌性动物是排卵的, 血中的LH水平正常,虽然黄体的数量较少,体积较 小,但还是可以繁殖后代.ERKO雌鼠的卵巢表现型 反映出受损的雌激素作用于卵巢,使卵泡的发育成 熟与分化受到影响_9..在芳香酶敲除(ArKO)的雌 鼠,缺乏雌激素的合成而不是缺乏雌激素的作用, 由于缺乏胎儿生殖细胞的合成和过早地激活生殖 池中卵泡的发育导致原始卵泡数量减少.在完全缺 乏雌激素的情况下,ArKO雌鼠会停止排卵,在窦状 卵泡期卵泡停止发育,并且由于内源性促性腺激素 过高,使卵巢出现出血性囊肿. 双重ER敲除的成年鼠(c~I3ERKO)卵巢表现出 雄性化,并伴有卵母细胞数量的减少.其卵巢中可 见与睾丸输精管相似的管状结构的存在,cq3ERKO 鼠的卵巢表达了有关睾丸支持细胞分化的两种基 ? 305? 因,分别是硫化糖蛋白一2和Sox9,以及一种参与雄 激素生物合成的附加基因(17—Hsd一3),该基因只在 睾丸问质细胞中正常表达.ArKO鼠的卵巢中有更 明显雄性化迹象.青春期后,ArKO鼠的卵巢具有睾 丸支持细胞和睾丸间质细胞,表达Sox9及雄激素合 成的基因密码的过度表达.既然oL~ERKO和ArKO 鼠具有雌性而非雄性的生殖道,滤泡中包含卵母细 胞而不是雄性生殖细胞,雌激素似乎在保持成年卵 巢未分化体细胞表现型方面比对胎鼠卵巢起更关键 的作用.人类先天芳香酶缺乏会导致雄激素过多症, 多囊卵巢表现型,使由外源雌激素治疗正常化的 LH,卵泡刺激素(FSH)水平升高,这些女性的卵巢 经检查具有睾丸结构和基因表达. fl~JL雄激素过剩 与胎儿雄激素不足相反,胎儿时期雄激素过剩 对其成年后卵巢功能的影响严重|】.雌性的恒河猴, 羊],小鼠和大鼠["],当在子宫内受到过多的雄激素 或其自身无芳香化代谢产物——DI仃作用,其成年后 将稀发排卵或无排卵周期.这些出生前就被雄激素 化的猴和羊的卵巢表现为体积增大和多卵泡,而出生 前被雄激素化的猴和小鼠表现为雄激素过多症?】. 在出生前受到过多雄激素影响的动物,其下丘脑一垂 体调节LH的释放紊乱,导致LH分泌过多,很可能 是由于下丘脑释放GnRH的频率和幅度增强所致, 接下来,也许下丘脑对E2和LH的负反馈作用不敏 感[11,14和/或垂体对GnRH敏感性增加["].女性在胎 儿期暴露在过多的雄激素下,会导致一系列的病症: 胎儿生长受限,出生后的体质量追及,外表男性化和 高胰岛素血症等.这些雄激素过剩的表现型与PCOS 女性的症状很相似,证明这类女性内分泌紊乱的疾 病起源于胚胎时期. 氟他胺可以对抗雄激素受体,用其治疗出生前 已被雄激素化的成年雌鼠,可使雌鼠下丘脑的功能 和周期恢复正常,提示这些雌鼠雄激素过多症消失 了.出生前雄激素化的雌猴给予匹格列酮——一种 过氧化物酶体增殖剂激活受体(PPAR)~/受体配体和 胰岛素增敏剂,可以恢复正常的月经周期,由此可 知,改变的雄激素作用,受损的胰岛素作用,都可能 导致雄激素过剩的胎仔成年后不排卵.实验发现,雄 激素过剩的胎仔会诱发其以后的代谢功能异常,包 括胰岛素抵抗(猴E";羊_I6])和腹型肥胖,及在PCOS 患者身上可以发现的一些症状,这也印证了PCOS 胎儿起源假说.葡萄糖代谢异常和过度的胰岛素刺 激会破坏卵巢的功能和卵母细胞的发育. ? 306? 出生前已被雄性化的母羊胎仔,睾酮过剩不仅 会导致卵巢多囊的形态学改变,还会导致卵巢的卵 泡储备减少,并且通过加速卵泡发育使初始卵泡过 快地通过窦泡期加速卵泡募集,从而使生殖池中的 初始卵泡数量减少[.如果这种加速的卵泡募集持 续到成年,而不伴有代偿性的卵泡闭锁,将会发生 生殖系统早衰.最近的研究发现,出生前被雄性化 的母羊卵泡持续存在导致了卵巢多卯泡的形态学 改变_】.这些卵巢的异常情况是否由卵巢受到分泌 过多的LH的刺激引起,还有待进一步的研究证明. 出生前被雄激素化的雌恒河猴,在控制卵巢的 过度刺激后才能进行IVF,因为其卵母细胞的发育 能力欠佳[1,只有13%的受精卵发育成胚泡.卵泡 内生成的类固醇对促性腺激素影响的反应也是异 常的.在人重组(rh)FSH刺激下,浓缩的雄烯二酮和 E2的卵泡液减少,同时卵泡内孕激素对由人重组绒 毛膜促性腺激素(rhCG)治疗引起的rhFSH刺激的 反应增强.雄激素E193,雌激素和适当的黄体激素比 例能促进所有灵长类动物的卵母细胞发育,而出生 前被雄激素化的雌猴,其卯泡内激素环境异常,将 影响次级卵母细胞的质量.出生前被雄激素化的雌 猴,其LH和胰岛素分泌失调将增加对卵母细胞的 损害:. I]~JL雌激素过剩 胎儿时期雌激素过剩与胎儿时期雄激素过剩 导致的对卵巢的影响很相似,提示雄激素调控机制 的某部分也许是由雄激素转变为雌激素的转变过 程介导的.雌性动物胎仔暴露在无芳香化的雄激素 下,如DHT,会诱导不排卵,与LH分泌过多导致不 排卵相似l】,雌激素直接作用于雌性动物胎儿,同 样会影响成年后的生殖功能. 鼠的雌性胎仔在胚胎发育期对雌激素非常敏 感.非灵长类的胎儿暴露于己烯雌酚(DES),最终 导致成年后的不排卵,这主要是由于下丘脑释放 GnRH的神经内分泌调节的功能异常所致.DES对 卵巢的直接作用效应也是明显的.雌鼠在胎儿时期 暴露在DES下,成年后卵巢的体积减小,卵泡数量 减少,并且有相对的卵巢基质增生和雄激素过多症 的表现.把暴露在DES下的胎儿卵巢移植到卵巢切 除的正常成年女性身体里并不能使卵巢的形态恢 复正常,说明胎儿受到过多雌激素的影响对卵巢的 作用是直接的.胎儿时期受到过多雌激素作用的女 性,会发生中度的雄激素过多症,月经周期间断或 缺乏,并且生育能力降低.并非所有的研究都发现 国外医学妇产科学分册2007年34卷第5期 DES作用下的胎儿卵巢发生异常,这可能是由于胎 儿持续暴露在DES下的H~I可不足.很多雌激素调控 的卵巢异常情况发现是通过DES与ERa结合诱导 的.雌激素过剩诱发卵巢功能异常会波及子宫功能 异常,表明胎儿在环境或食物药物中受到的雌激素 会与ER结合,对成年后卵巢功能的调控与直接受到 DES作用相似.子宫雌激素与雄激素过剩之间存在 一 种潜在的胎儿调控联系:雌胎鼠暴露在DES下或 有雌激素药物作用的环境中,如双酚丙烷A,会增加 雄激素受体的结合作用.另外,雄激素转化为雌激素 的芳香化过程是胎儿调控卵巢功能的重要步骤. 结论 胎儿时期受适量的雌激素作用对卵母细胞和卵 泡正常发育是重要的.雌激素不足会导致卵母细胞 和卵泡的数量减少及成年后卵巢功能异常.当雌激 素完全不足,例如ArKO鼠,部分卵巢发育过程中发 生雄性化,对雌激素维持卵巢体细胞表现型方面提 供了新的认识.相反的是,胎儿时期受到过多雌激素 或雄激素作用会导致卵巢功能调控异常,包括不排 卵和雄激素过多症.这些雌激素和雄激素作用导致 的异常生殖情况,并不是都能用雄激素芳香化为雌 激素的观点解释的.胎儿雄激素过剩,与临床密切相 关,因为其与PCOS患者的表现型相似,并且提示两 者在胎儿起源发育时拥有相似的内分泌病理基础. 参考文献 1]VeurinkM,KosterM.BergLTTheHistoryofDES,Lessonstobe Learned[J]PharmWorldSci,2005,27(3):139—143 2]FilardoEJ,ThomasP.GPR30:aseven—transmembrane—spanning estrogenreceptorthattriggersEGFrelease[Jj.TrendsEndocrinol Metab,2005,16(8):362.367. [3]ThomasP,DressingG,PangY,eta1Progestin,estrogenand androgenG—proteincoupledreceptorsinfishgonads[J].Steroids, 2006.71(4):310.316. [4]ZehrJL,VanMeterPE,WallenK.Factorsregulatingthetimingof pubertyonsetinfemalerhesusmonkeys(Macacamulatta):roleof prenatalandrogens,socialrank,andadolescentbodyweight[J] BiolReprod,2005,72(5):1087—1094. [5GuzmdnC,ZambranoE.Endocrinedisruptorcompoundsandtheir roleonthedevelopmentalprogrammingofthereproductiveaxis[J]. RevInvestClin,2007,59(1):73—81. [6]MillerWL.Disordersofandrogensynthesis—fromcholesteroltodehy— droepiandrosterone[J].MdePrincPratt,2005,14[Suppl1]:58—68. 7]KimuraS,MatsumotoLMatsuyamaR,eta1.Androgenreceptor functioninfolliculogenesisanditsclinicalimplicationin prematureovarianfailureJ].TrendsEndocrinolMetab,2007,18 (5):183—189. E8]PepeGJ,BiiliarRB,AlbrechtED.Regulationofbalx~nfetalovarian foUiculogenesisbyestrogen[J]-MolCellEndocrinol,2006,247(1-2): 41-46. [9]CouseJF,YatesMM,DerooBJ,eta1.Estrogenreceptor—betais criticalto~ranLllosaceildifferentiationandtheovulatoryresponse tog0nad0tr0pins[J].Endocrinology,2005,146(8):3247—3262. [10]EmmenJM,CouseJF,ElmoreSA,eta1.Invitrogrowthandovulation offolliclesfromovariesofestrogenreceptor(ER){alpha)andER{beta} (下转p323) 国外医学妇产科学分册2007年34卷第5期 白,高分子质量(>200ku)蛋白以及极端酸性和极端 碱性蛋白的2.DE无有效手段.由于宫颈癌组织内 含有多种细胞成分,从总体组织取样,并不能得到 精确的结果,所以得到的电泳结果不能作为正常, 癌前病变,低侵袭性和高侵袭性癌细胞的蛋白表达 特征.要复合组织中疾病发展过程中的关键蛋 白表达模式,功能及改变,必须获取肿瘤或癌前病 变或癌旁组织中纯化细胞甚至单个细胞.最近发展 起来的激光捕获显微切割技术(LCM)能有效地从复 合组织中特异性挑出某一特定细胞甚至单个细胞, 因而越来越多地使用到肿瘤蛋白组研究中.多种蛋 白质组学技术联合应用于宫颈癌的研究及临床,高 通量,自动化,自动化筛查肿瘤相关蛋白的表达图 谱,对探明宫颈癌的发生发展分子机制以及发现临 床早期宫颈癌有重要意义.蛋白质组学技术的应 用,不仅是生物标志物研究技术的革新,也是生命 科学研究方法的革命,这种系统,全面,综合的研究 方法必将对宫颈癌的研究产生深远地影响.相信通 过蛋白质组学的研究,有可能揭开宫颈癌的发生机 制,使人类最终攻克宫颈癌. 参考文献 [2] [3] [4] HilleJM,FreedAL,WatzigH.Possibilitiestoimproveautomation, speedandprecisionofproteomeanalysisacomparisonoftwo dimensionalelectmphoresisandalternatives[J.Electrophomsis,2001, 22(19):4035.4052. 西SP,CorthalsGIZhangY,eta1.Evaluationoftwo—dimensional geleleetrophoresis—basedproteomeanalysistechnology[J].ProeNatl AcadSciUSA,200O,97(17):9390—9395. CurrieI.DavisonM.Validationanddevelopmentoffluorescenttwo— dimensionaldifferentialgeleleetrophoresisproteomicstechnology {J1.Proteomics,2001,1(3):377—396. OdaY,NagasuT,ChmtB—T.Enrichmentanalysisofphosphorylated proteinsasatoolforprobeingphosphoproteomefJ].NatBiotechnol, 2001,19(4):379—382. - 323? [5]FigeysD,PintoDP.Proteomiesonachip:promisingdexelnpment [J].Electrophoresis,2001,22(2):208—216. 6]GovorakinaNI,KeizerGA,ZeeAG,ets1.Samplepreparatiollof" humanserDmfortheanalysisoftumormarkerscoruparisonof differentapptr~aehesforalbuminandglobulindepletion[J].JChromatogr A,20o3,10(9):171—178. [7]喇0BC,PerezCE,TajaCL,eta1.Membranepmteinsinneoclassie andnormaluterinecervixfJi.ExpClineCancerRes200120f2): 231-237. f8]SuMB,LeeCH,ChoYL,eta1.Two—dimensionalgelanalysisof proteinexpressionprofileinsquamouscervicalcancerpatientsJJ. Gyneco1Onco1.2005.99:26—35. {9jMcGettrickAF.BarnesRC,WorrallDM.SCCA2itfifibitsTNFmediated apoptosisintransfectedHeLaceils:thereactivecentreloop sequenceisessentialforthisfunctionand1F—inducedcathepsinG isacandidatetargetinEurJBiochem,2001,268(22):5868—5875. [10]SnminamiY,NagashimaS,MurakamiA,eta1.Suppressionofa squamouscellcareinoma(scc)一relatedserpin,SCCantigen. inhibitstumorgrowthwithinereasedintratumorinf/ltrationof naturalkillereells[J].CancerRes,2001,61(5):17761780. [11]WongaYF,CheungaTH,LoaKW,eta1.Proteinpmfilingofcervical cancerbyprotein—bioehips:proteomiescoringtocliscriminate eerviealcancerftomnormalcervix1.CancerLetteis.20()4.21l (2):227—234. [12]LinYw,jHC,IjncY,ata1.Plasmaproteomieprofilingfor detectinganddifferentiatinginsituandinvasivecarcinomasofthe uterinecervixlJI.IntJGyneeolCancer,2006.16(3):l2l6—1224 f13]YimEK,LeeKH,KimCJ,eta1.AnalysisofdiffierentialproteinInt Jexpressionbycisplatintreatmentineerviealcarcinomacells}J. IntJGyneeolCancer,2006,16(2):690—697. f14jLeeKH,YimEK,KimCJ,eta1.Proteomieanalysisofanlieaneer effectsbypaelitaxeltreatmentincervicalcancercells『-I_.(;vnecol Oncol,2005,98(1):45—53. [15]MohamadSB,NagasawaH,UtoY,eta1.TumorceUalpha-N?acetyl— galaetosaminidaseactivityanditsinvolvementinGcMAF'-relaterl macmphageactivation[J].CompBiechemPhysiolAMollntegrPhysiol, 2002.132(1):1-8. {16{YimEK,LeeKH,BaeJS,eta1.Proteomicanalysisofantjprolifera— tiveeffeet8bytreatmentof5一F1uorouraeilineervicalcancercells [J].DNACellBiol,2O()4,23(11):769—776. [17]rimEK,LeeKH,NamkoongSE,etaJ.Proteomicanalysisofursolie acid-h~dueedapoptosisineerviealcarcinomaeeUsiJ1.CancerLetters, 2006,235(2):209—220. [18]rimEK,LeeSB,LeeKH,eta1.AnaLysisoftheinvitrosynergistic effectof5fluorouracilaridcisplatinoneerviealcareinomacellsll. IntJGynecolCancer,2006,16(3):1321—1329. (上接p306) nul1miceindicatearoleforER{betalinfollicularmaturationfJ]. Endocrinology,2005,146(6):2817—2826. [11]AbbottDH,BarnettDK,BrunsCM,eta1.Androgenexcessfetal programmingoffemalereproduction:adevelopmentalaetiologyfor polycysticovarysyndrome?[J].HumReprodUpdate,2005,11(4): 357—374. [12]ManikkamM,SteeklerTL,WelchKB,eta1.Fetalprogramming: prenataltestosteronetreatmentleadstofollicularpersistence/luteal defects;partialrestorationofovarianfunetionbycyclicprogesterone treatment[J].Endocrinology,2006,147(4):1997—2007. [13]FoeekingEM,SzaboM,SchwartzNB,eta1.Neuroendocrine consequencesofprenatalandrogenexposureinthefemalerat: absenceofluteinlzinghormonesurges,suppressionofprogesterone receptorgeneexpression,andaccelerationofthegonadotropin— releasinghormonepulsegenerator[J].BiolReprod,2005,72(6): l475.1483. [14]SarmaHN,ManikkamM,HerkimerC,eta1.Fetalprogramming: excessprenataltestosteronereducespostnatalLH,butnotFSH responsivenesstoestradiolnegativefeedbackinthefemalefJ]. Endocrinology,2005,146(10):4281—4291. 115IPadmanabhanV.ManikkamM.Rec.abarrenS,eta1.Prenata]testosterone excessprogramsreproductiveandmetaboliedysfimt?tionnthe femalIJ!.MolCellEndocrinol,2006,246(1—2):165—174. fl6iRecabarrenSE,PadmaaabhartV,CodnerE.eta1.Postnata】deve1 opmentalconsequencesofalteredinsulinsensitivityinfemale sheeptreatedprenatallythtestosterone[J].AmJPhysiolEndocrinol Metab.2005.289(5):801—80H6. [17JStecIderT,WangJ,BartolFF,eta1.Fetalprogramming:prenatal testosteronetreatmenteausesintrauterinegrowthretardation, reducesovarianreserveandincreasesovarianfollicuiarrecruilmen [J].Endocrinology,2(1o5,l46(7):3l85—3193. Il8lDumeslcDA,SchrammRD,AbbottDH.Earnoriginsofpolycystic ovarysyndrome[J].ReprodFertilDev,2005.17(3):349—360. [19]HiekeyTE,MarroeeoDL,AmatoF,eta1.Androgensaugmentthe mitogenieeffectsofoocyte—secretedfactorsand盯owthdifferentiation factor9onporcinegranulosacellsJ】.BidReprod,2005,73(4): 825.832. f2O]KirigayaA,HayashiS,lguehiT,eta1.Developmcnt~effectsof ethinylestradiolonreproductiveorgansofi~malemiee[Jj.InVivo, 2006,20(6B):867—873.