儿童哮喘的早期干预的研究实践

儿童哮喘早期干预的研究实践 重庆医科大学附属儿童医院 陈坤华 哮喘—过敏性疾病—全球共同的危机 世界上有3亿哮喘病人 我国有3000万哮喘病人 主要发病人群是儿童及青壮年 城市高于农村，儿童高于成人 严重哮喘急性发作可以致命 过敏性疾病发病率猛增10倍； 我国过敏性疾病发病率超过20%； 治疗费用占所有疾病系列的第二位； WAO与WHO决定2005年7月8日是世界首个过敏性疾病日； 今年过敏性疾病日口号：摆脱过敏，自在人生！ 过敏性疾病 挑战：许多儿童有多种相互关联的疾病 毛细支气管炎 哮喘 鼻窦炎 过敏性鼻炎 中耳炎 上呼吸道感染 皮肤过敏 今天的儿童哮喘患者 对哮喘感到烦恼： 想知道为什么必须经常去看医生 想知道为什么被母亲强迫用药 呼吸困难，很难入睡 渴望参加游戏、体育活动，去上学 不喜欢和别人不一样 哮喘发病金字塔 症状 肺功能受损 气道高反应性 气道阻塞 气道炎症 （黏液分泌、水肿、血浆渗出） 引起慢性气道炎症的危险因素 发病的三大原因 环境污染加剧 感染性疾病的减少 遗传 环境污染 大气污染增多 宠物、家庭装潢 被动吸烟 气候变化 吸入性过敏原，如螨、花粉、霉菌…… 感染性疾病减少 “卫生假说” 卫生条件改善反而带来过敏性疾病的高发 TH1型淋巴细胞：感染性疾病—减少—在体内数量减少 TH2型淋巴细胞：过敏性疾病—增多—在体内数量增多 遗传因素 过敏体质和遗传有关 父母之一有过敏：子女1/3（或20%~40%） 父母双方有过敏：子女2/3以上（或60%~80%） 父母均健康：子女过敏性疾病几率为5~15% 先天性过敏体质：易诱发 正常体质：不受任何影响 发病机制及预防时机 一级预防 哮喘始于生命早期 从胎儿、婴幼儿着手，预防发展为变异性体质 二级预防 易感人群：婴幼儿、预防哮喘发生 三级预防 早期干预 哮喘发病起始立即进行干预 防止发展为长期持续性哮喘 环境 变应原 感染微生物 情绪压力 遗传易感性 免疫系统 肺 修复系统 先天性免疫和获得性免疫反应 呼吸道病毒感染 微生物致病菌 花粉 污染物/毒物 遗传性过敏症 肺靶点 修复异常 持续炎症 生物易感性 气道高反应 组织重建 哮喘 一级预防 二级预防 早期干预 哮喘发病机制及预防时机 需要早期干预的原因 气道炎症、气道重塑在哮喘早期已发生 绝大多数哮喘是在≤3岁起病 我国1990年流行病学调查89.13% 我国2000年流行病学调查80.74% 婴幼儿时期哮喘发病模式和肺功能水平决定以后病情发病及预防 面对疾病流行，迫切需要制定干预和/或治疗手段 为什么需要早期干预（WHY） 非哮喘患者 哮喘患者 嗜酸粒细胞数（每mm2） 在哮喘临床诊断之前，支气管粘膜嗜酸粒细胞已经显著增加 Slides 5 这个研究选取27名1.2～11.7岁之间（平均年龄8.69岁）的27名有反复发作的慢性呼吸道疾病(反复慢性咳嗽、病毒感染时反复喘息等）、但未诊断为哮喘的儿童，进行支气管活组织检查。初次检查后，持续随访，对父母进行问卷调查，并通过肺功能检查、皮刺试验等在22～80个月（平均48.0个月）后，确定是否有哮喘的发生，确诊时年龄只有1位是5.5岁（已随访4.3年），其余均为7岁以上。 结果显示，在后来诊断为哮喘的患儿中，与后来未诊断为哮喘的患者相比，支气管粘膜固有层嗜酸粒细胞增加（P<0.001）。 为什么需要早期干预（WHY） 非哮喘患者 哮喘患者 在哮喘临床诊断之前，已经出现气道重塑现象 上皮下网状层厚度 Slides 6 同时检查发现上皮下网状层也显著增厚。上皮下网状层的厚度是气道重塑的指标之一。 本研究结果明，气道嗜酸粒细胞炎症和气道重塑在哮喘发病早期已经存在，甚至早在哮喘经临床诊断确定之前。 所以，认识到这些改变，对于哮喘儿童，早期诊断、早期治疗非常重要。 为什么需要早期干预（WHY） 婴幼儿肺功能降低与以后症状的持续发展有关 0.55 0.67 0.82 1.00 1.22 1.49 1.82 2.23 2.72 3岁时测定的特异性气道阻力（kPa/秒） 0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 5岁时喘息持续发生的概率 Slides 8 本研究为The Manchester Asthma and Allergy Study 研究对象自出生之前已纳入，在3岁和5岁时分别进行问卷调查及检查 根据发生喘息的情况，将患者分为：无喘息、早期暂时喘息（3岁前曾发生喘息，但4～5岁期间无喘息发作）、晚发喘息（3岁前没有喘息，5岁时已有喘息发生）、持续喘息（3岁前发生喘息，并持续至5岁） 研究喘息患儿3岁时测定的特异性气道阻力大小与5岁时喘息的持续性发作的关系，幼年肺功能预测以后喘息发作症状的准确性。测定了463例3岁的幼儿, 其中78例为持续性喘息患儿，104例在5岁时测定有持续性喘息的发作。 以特异性气道阻力（kPa/秒）（sRaw）作为评价肺功能的指标。 结果显示：3岁时测定的特异性气道阻力的大小与5岁时持续性喘息发作的可能性成正相关（OR 5.2, 95% CI 1.3–22.0; p ＝0.025），在喘息患儿3岁时检测其肺功能可对以后哮喘持续的可能性进行预测 6岁以前-曾经发生喘息 16岁时-肺功能仍显著低于从未发生过喘息的人群 为什么需要早期干预（WHY） 婴幼儿肺功能降低与以后症状的持续发展有关 -88 -86 -84 -82 -80 -78 -76 -74 -72 -70 -68 暂时早期喘息 持续性喘息 -87 P=0.03 -75 P=0.02 FEV1（ml） Slides 10 而以1秒钟最大呼气容积FEV1（ml）评价，6岁以前曾经发生喘息的患者，在16岁时测定的肺功能仍然低于从未发生过喘息的人群，相比具有统计学差异（ P =0.02或P =0.03） 谁需要进行早期干预 具有哮喘的危险因素的患者，均应得到良好的早期干预，以防止哮喘发生、发展和恶化 婴幼儿喘息 过敏性疾病 病毒感染 婴幼儿喘息的分类 2006GINA将5岁及5岁以下儿童的喘息分为三类： 暂时性早期喘息 持续性早发喘息 晚发喘息（哮喘） Slides 14 各种婴幼儿喘息的特点 暂时性早期喘息—早期一过性喘息 好发于3岁前儿童，常与早产及父母吸烟有关 环境因素导致肺发育延迟 大多数生后3岁内喘息逐渐消失 Slides 15 各种婴幼儿喘息的特点 持续性早发喘息（3岁前起病） 有典型的与呼吸道病毒感染相关的喘息反复发作 2岁前多为呼吸道合胞病毒感染，2岁后多为其它病毒感染 无明显的患者或家族过敏史 大多患儿的症状会持续至12岁 各种婴幼儿喘息的特点 晚发喘息（哮喘）—迟发性喘息/哮喘 该类型患儿症状常会持续至成年 有典型的特应症背景，如湿疹等 存在典型哮喘的气道病理特征 Slides 16 中国儿童支气管哮喘防治常规－婴幼儿喘息 无论哪一种类型的喘息均存在气道高反应性，部分出现特应性炎症 至今尚无一种确切方法可以预测哪些患儿会出现持续性喘息 由于80%以上哮喘开始于3岁前，早期干预是必要的 具有肺功能损害的持续性哮喘，开始于学龄前期 从喘息的学龄前儿童中—识别将发展为持续性哮喘 进行有效早期干预治疗是必要的 中华医学会儿科分会呼吸学组.儿童支气管哮喘防治常规(行) 2003年修订 Slides 18 由中华医学会儿科分会呼吸学组2003年修订的儿童支气管哮喘防治常规对婴幼儿喘息给予了重视 提出婴幼儿喘息常分为两种类型： ◆ 有特应性体质（湿疹），其喘息症状常持续整个儿童期直至成人。 ◆无特应性体质及特应性家族史，反复喘息发作与急性呼吸道病毒感染有关，喘息症状通常在学龄前期消失。 不论哪一类型的喘息均存在气道高反应性，部分出现特应性炎症。至今尚无一种确切方法可以预测哪些患儿会有持续性喘息。由于80%以上哮喘开始于3岁前，早期干预是有必要的。 喘息具有以下特点（高度提示哮喘诊断） 多于每月一次频繁发作期喘息 活动诱发咳嗽或喘息 非病毒感染导致间歇性夜间咳嗽 喘息症状持续至3岁以后 婴幼儿喘息患者发生哮喘的危险因素 3岁之前的喘息患者如果存在1个主要或2~3个次要危险因素 则预示3岁以后哮喘可能发生（过去一年喘息≥4次） 主要危险因素： - 父母有哮喘病史 - 湿疹 次要危险因素： - 嗜酸粒细胞水平升高 ≥4% - 非上呼吸道感染的喘息 - 过敏性鼻炎 Slides 19 3岁之前的喘息患者如果存在1个主要或2－3个次要危险因素 则预示3岁以后哮喘可能发生 2个主要危险因素： 父母有哮喘病史 湿疹 3个次要危险因素： 嗜酸粒细胞水平升高 非上呼吸道感染的喘息 过敏性鼻炎 在过敏性疾病患者中哮喘发生率显著升高 过敏性疾病是哮喘发生的危险因素 过敏性疾病患者IgE水平升高，支气管反应性增加 预防或早期治疗过敏性疾病可以预防哮喘的发生，减轻呼吸道症状的严重程度 过敏性疾病与哮喘发生、发展有相关性 Slides 21 21 18 15 12 9 6 3 0 18.97 过敏性鼻炎 （n=311） 2.98 非过敏性鼻炎 （n=436） P=0.00002 发生哮喘的比例（%） 过敏性鼻炎患者中哮喘发生率显著升高 Slides 22 本研究是Tucson Children’s Respiratory Study 的一部分，在1980～1984年期间出生的747名健康儿童自出生纳入研究，进行问卷调查及各种检测，直至6岁。总共进行4次调查，时间分别是研究对象出生时、1岁、3岁及6岁 该研究旨在了解过敏性鼻炎的发生、发展、危险因素等。 在全部747例研究儿童中，无鼻炎或未经医生诊断为过敏性鼻炎的患者共436例，其中发生哮喘的例数为13例（2.98％）；经医生诊断为过敏性鼻炎的患者共311例，其中发生哮喘的例数达59例（18.97％），差别显著（P＝0.00002)。 可以看出在过敏性鼻炎人群中，哮喘发生率显著高于无过敏性鼻炎的患者，所以过敏性鼻炎是哮喘发生的危险因素之一。 Source: SGA 2004-W-6776-SS (Slide 6) 过敏性鼻炎是哮喘发生的危险因素 12 10 8 6 4 2 0 10.5 有过敏性鼻炎史 （n=162） 3.6 无过敏性鼻炎史 （n=528） P<0.002 以后发生哮喘的比例（%） Slide * 过敏性鼻炎是发生哮喘重要的危险因素。 图示是一个长期的随访研究的结果。 23年前纳入1836名大学一年纪的学生，进行为期23年的随访，方法包括问卷调查、访问和体检，最后共有1024名研究对象完成问卷，738名进行皮刺检查，最终确定690例纳入。 追踪结果表明，患有过敏性鼻炎者后来发生哮喘的人数几乎是未患过敏性鼻炎者的3倍。两组发生哮喘的危险差异显著(p<0.002)。 也许过敏性鼻炎是哮喘的早期表现。 芬兰另一个大型的人群研究显示，花粉热的诊断几乎都是在哮喘确诊之前或同时，而极少在哮喘确诊之后。 这些联系也许表明哮喘和过敏性鼻炎有同样的基础－遗传性过敏，这样至少可以部分解释为什么两者经常合并发生。 Source: SGA 2004-W-6776-SS (Slide 6) 过敏性鼻炎患者IgE水平增高 IgE水平（IU/ml） 23.1 27.4 140.12 -10 10 30 50 70 90 110 130 150 过敏性PDAR PDAR：医生确诊的过敏性鼻炎 非PDAR：有鼻炎症状，医生未诊为过敏性鼻炎 过敏性-PDAR：皮刺试验阳性的PDAR P=0.0001 正常 非PDAR Slides 24 这是前述Tucson儿童呼吸研究的另外一项结果。 在患儿6岁时进行的IgE检测结果可见：过敏性鼻炎患者中IgE水平显著升高，说明过敏性鼻炎实质也是全身性的过敏性疾病。 增加气道反应性 改变体内神经的调控机制 改变小气道组织结构 管壁增厚 粘液分泌 增加气道炎症反应 非特异性免疫细胞反应增强 病毒可以引起T淋巴细胞反应 病毒感染对哮喘发生、发展的作用 Slide * 病毒感染发生、发展 病毒感染 Ⅰ期 急性期 Ⅱ期 持续性喘息 Ⅲ期 喘息和哮喘 长期 天 周 月 毛支炎的临床转归 毛支炎 气道敏感性增高 复发性喘息 喘息性支气管炎 哮喘 （可疑哮喘）2组 3组 症状消失 健康 1组 健康 国内外研究毛支炎与哮喘的关系 Sheet1 国内医院名称 n 哮喘患病率 （%） 国外作者 n 哮喘患病率 （%） 首都儿研所 104 69.2 Wittig 100 42.0 重医大儿童医院 109 62.5 Eisen 63 56.0 苏医大儿童医院 53 （5年内） 90.0 Hyde 100 60.0 白求恩医大 286 （1～14年） 55.9 Rookey 62 66.0 湖南省医院 118 47.5 Sheet2 Sheet3 呼吸道病毒感染患者哮喘发生率增加 40 35 30 25 20 15 10 5 0 正常对照 RSV感染患者 5.4 37 P<0.001 哮喘患者比例（%） Slide * 这是一个前瞻性试验，纳入46位婴儿期曾经因RSV（呼吸道合胞病毒）导致毛细支气管炎的患者以及92例正常对照组。 对这些患者进行追踪至13岁，了解RSV感染的临床后果。 结果显示：与正常对照组比较，RSV感染患者中哮喘的发生率显著升高（17/46，37％VS. 5/92，5.4％，P<0.001)）。 Source: SGA 2004-W-6776-SS (Slide 16) 病毒感染增加气道白三烯的含量 300 250 200 150 100 50 0 急性上呼吸道感染 反复喘息 P=0.006 哮喘患者比例（%） Slide * 这是一个前瞻性试验，纳入46位婴儿期曾经因RSV（呼吸道合胞病毒）导致毛细支气管炎的患者以及92例正常对照组。 对这些患者进行追踪至13岁，了解RSV感染的临床后果。 结果显示：与正常对照组比较，RSV感染患者中哮喘的发生率显著升高（17/46，37％VS. 5/92，5.4％，P<0.001)）。 Source: SGA 2004-W-6776-SS (Slide 16) 过敏性哮喘的综合治疗 规范化的对症用药控制病情 有效的对因治疗改善患者的免疫机制 正确诊断避免接触过敏原 患者教育建立医患伙伴关系 面对哮喘，你该怎么办？ 早期干预措施战略 应用吸入性糖皮质激素 白三烯调节剂 特异性免疫治疗 抗组胺药物 其他：如IgE单克隆抗体 避免过敏原，综合环境干预 食物干预：母乳，低干预配方奶粉 早期干预 抗炎治疗 吸入激素 炎症本身是气道炎症 避免不可逆气道阻塞 防止发展为慢性持续性哮喘 有效防止危及生命的急性发作发生 无须担心全身副作用发生 抗炎剂治疗策略 毛支炎后 ICS吸入 防治哮喘第一线药 急性病毒感染发作出现最早征兆 一次发作后，连续吸入数周ICS，减少再次喘息危险 疗程3～6月，随访1～3年 应用吸入激素 改善哮喘高危患儿的肺功能 降低气道反应性 增加气道横径，改善气道重建 治疗指数（疗效/副作用）明显高于全身使用激素 应用吸入激素 多中心研究 7000例轻度持续哮喘 6~60岁，病程＜2年，治疗组、对照组 低剂量吸入激素 FEV1、PEP肺功能改善 急诊、住院危险性明显降低 现主张早期吸入激素治疗，越早越好 现主张早期干预 吸入ICS治疗越早越好 <6月 6-12月 1-2年 2-5年 5-10年 >10年 PEF(与基线值的%) FEV(与基线值的%) 改变(%) 开始吸入皮质激素与肺功能恢复关系 Selwos et al, 1994 30 20 10 0 应用吸入激素 我院2003年 毛支炎有高危因素 15例，男9例，女6例 年龄：3月～1岁3月（5.9+2.6月） 吸入BDP FP 6月 今随访： 喘息症状无反复 无一例哮喘发生 肺功能 应用吸入激素 Sheet1 国内医院名称 n 哮喘患病率 （%） 国外作者 n 哮喘患病率 （%） 首都儿研所 104 69.2 Wittig 100 42.0 重医大儿童医院 109 62.5 Eisen 63 56.0 苏医大儿童医院 53 （5年内） 90.0 Hyde 100 60.0 白求恩医大 286 （1～14年） 55.9 Rookey 62 66.0 湖南省医院 118 47.5 毛支炎干预治疗前后肺功能指标 指标 治疗前 治疗后 P TV(ml) 潮气量 88.403+30.357 118.954+35.650 <0.05 %T-PF 达峰流速时间：呼气时间 0.217+0.123 0.405+0.085 <0.01 %V-PF 峰容量：呼气容量 0.360+0.089 0.505+0.153 <0.01 V25/PF(%) 小气道：风流速 50.210+8.311 63.630+7.770 <0.01 PF(ml/s) 潮气风流速 115.58+12.34 185.10+17.55 <0.001 Sheet2 Sheet3 抑制气道嗜酸粒细胞炎症 抑制炎症介质和细胞因子释放 降低呼出气一氧化氮 抑制气道LTC4释放 改善肺功能，降低气道的高反应性 抑制气道重塑 减少哮喘发作 减少哮喘症状 具有支扩作用 白三烯调节剂的作用 Slide * 白三烯调节剂的作用包括： 抑制气道嗜酸粒细胞炎症、抑制炎症介质和细胞因子释放、降低呼出气一氧化氮、抑制气道LTC4释放、改善肺功能，降低气道的高反应性、抑制气道重塑。 所以应用白三烯调节剂治疗，可以在哮喘发生之初甚至发生之前起到预防哮喘发生、发展的作用。 白三烯调节剂对婴幼儿反复喘息的作用 P=0.001 气道收缩发作次数 Nanulescu MV,et al.J Allergy ClinImmunol 113;S161 0 0.5 1 1.5 2 2.5 3 3.5 4 安慰剂 孟鲁司特 治疗前 治疗后 孟鲁司特可显著减少喘息的发作次数 P=0.067 Slide * 这是一项双盲、随机对照进行的临床观察研究。 40例6月-3岁的反复喘息患者随机分为两组：5mg孟鲁斯特组（n=20），安慰剂组 （n=20） 。 经过3月治疗期，然后进行6月的随访期。 评价指标：气道收缩发作次数（随访期间与试验开始前6个月比较），孟鲁司特治疗后气道收缩发作次数显著降低，试验前为3.79 ± 2.41，治疗后为1.25 ± 1.41;（ p=0.001)。安慰剂试验前为3.04 ± 1.0 ，治疗后为2.41 ± 1.5, (p=0.067)。 白三烯调节剂 减轻病毒引起的支气管炎症症状 白天和夜间无症状天数比例（%） 0 5 10 15 20 25 30 安慰剂 孟鲁司特 孟鲁司特可显著减少白天和夜间的症状 安慰剂 孟鲁司特 P=0.015 Slide * 呼吸道合胞病毒是重要的感染病毒。 这项研究是随机、双盲、平行对照研究。纳入因呼吸道合胞病毒所致的急性婴幼儿支气管炎116例，患儿年龄3-36个月（平均9个月），并排除疑为哮喘的患儿。 随机分组，在症状出现的7天之内，分别接受为期28天的孟鲁司特5mg（61例）和安慰剂（55例）治疗。 支气管炎症症状包括咳嗽、喘息、呼吸困难等 结果显示：孟鲁司特可以显著增加白天和夜晚无症状天数比例，安慰剂组为4％，而孟鲁司特组为22％。（P＝0.015) 短疗程给予白三烯调节剂对婴幼儿间歇性哮喘的作用 60 50 40 30 20 10 0 安慰剂 孟鲁司特 37 P<0.05 哮喘患者比例（%） 43 37 Slide * 这是一个前瞻性试验，纳入46位婴儿期曾经因RSV（呼吸道合胞病毒）导致毛细支气管炎的患者以及92例正常对照组。 对这些患者进行追踪至13岁，了解RSV感染的临床后果。 结果显示：与正常对照组比较，RSV感染患者中哮喘的发生率显著升高（17/46，37％VS. 5/92，5.4％，P<0.001)）。 Source: SGA 2004-W-6776-SS (Slide 16) 白三烯受体拮抗剂早期干预 降低气道炎症的气道高反应 解决气道重塑 预防运动诱发支气管痉挛 减少病毒诱发哮喘发生 特异性免疫治疗(SIT)的临床效果 减轻过敏症状 减少对症用药 治疗完成后长期有效，持续≥6~12年 预防疾病加重发展 预防新过敏症的发生 恢复免疫系统的失衡 SIT临床治疗的形式 早期效果 在完成起始阶段脱敏治疗后即可显现的疗效(4~5个月) 持续效果 在脱敏治疗过程中始终存在的疗效(3年) 长期效果 脱敏治疗结束后仍然存在的疗效(最长跟踪到10年) 预防效果 防止新过敏症的发生和疾病的加重 特异性免疫治疗（皮下注射）对哮喘具长远的预防再哟用过敏症预防治疗的10年随访 研究结论：特异性免疫治疗皮下注射（安脱达SQ）显著降低过敏性鼻炎儿童发展为哮喘及新的过敏症的机会，且治疗停止后7年仍继续有效，对哮喘具有长远的预防作用 SIT意义 病因治疗 预防治疗：疗效持久，副作用少 缓解期重要辅助措施 配合ICS和解痉治疗 抗组胺药物在哮喘早期干预中的地位 早期干预过敏性疾病，有效防止哮喘发生 预防呼吸道感染，减少喘鸣次数 2006年以来GINA指南强调 过敏性疾病，可以加重哮喘发生 哮喘与鼻炎患者应当相互评价 哮喘管理需要重现这个危险因素 应当联合治疗策略 早期干预治疗，终身受益！ Slides 5 这个研究选取27名1.2～11.7岁之间（平均年龄8.69岁）的27名有反复发作的慢性呼吸道疾病(反复慢性咳嗽、病毒感染时反复喘息等）、但未诊断为哮喘的儿童，进行支气管活组织检查。初次检查后，持续随访，对父母进行问卷调查，并通过肺功能检查、皮刺试验等在22～80个月（平均48.0个月）后，确定是否有哮喘的发生，确诊时年龄只有1位是5.5岁（已随访4.3年），其余均为7岁以上。 结果显示，在后来诊断为哮喘的患儿中，与后来未诊断为哮喘的患者相比，支气管粘膜固有层嗜酸粒细胞增加（P<0.001）。 Slides 6 同时检查发现上皮下网状层也显著增厚。上皮下网状层的厚度是气道重塑的指标之一。 本研究结果表明，气道嗜酸粒细胞炎症和气道重塑在哮喘发病早期已经存在，甚至早在哮喘经临床诊断确定之前。 所以，认识到这些改变，对于哮喘儿童，早期诊断、早期治疗非常重要。 Slides 8 本研究为The Manchester Asthma and Allergy Study 研究对象自出生之前已纳入，在3岁和5岁时分别进行问卷调查及检查 根据发生喘息的情况，将患者分为：无喘息、早期暂时喘息（3岁前曾发生喘息，但4～5岁期间无喘息发作）、晚发喘息（3岁前没有喘息，5岁时已有喘息发生）、持续喘息（3岁前发生喘息，并持续至5岁） 研究喘息患儿3岁时测定的特异性气道阻力大小与5岁时喘息的持续性发作的关系，评价幼年肺功能预测以后喘息发作症状的准确性。测定了463例3岁的幼儿, 其中78例为持续性喘息患儿，104例在5岁时测定有持续性喘息的发作。 以特异性气道阻力（kPa/秒）（sRaw）作为评价肺功能的指标。 结果显示：3岁时测定的特异性气道阻力的大小与5岁时持续性喘息发作的可能性成正相关（OR 5.2, 95% CI 1.3–22.0; p ＝0.025），在喘息患儿3岁时检测其肺功能可对以后哮喘持续的可能性进行预测 Slides 10 而以1秒钟最大呼气容积FEV1（ml）评价，6岁以前曾经发生喘息的患者，在16岁时测定的肺功能仍然低于从未发生过喘息的人群，相比具有统计学差异（ P =0.02或P =0.03） Slides 14 Slides 15 Slides 16 Slides 18 由中华医学会儿科分会呼吸学组2003年修订的儿童支气管哮喘防治常规对婴幼儿喘息给予了重视 提出婴幼儿喘息常分为两种类型： ◆ 有特应性体质（湿疹），其喘息症状常持续整个儿童期直至成人。 ◆无特应性体质及特应性家族史，反复喘息发作与急性呼吸道病毒感染有关，喘息症状通常在学龄前期消失。 不论哪一类型的喘息均存在气道高反应性，部分出现特应性炎症。至今尚无一种确切方法可以预测哪些患儿会有持续性喘息。由于80%以上哮喘开始于3岁前，早期干预是有必要的。 Slides 19 3岁之前的喘息患者如果存在1个主要或2－3个次要危险因素 则预示3岁以后哮喘可能发生 2个主要危险因素： 父母有哮喘病史 湿疹 3个次要危险因素： 嗜酸粒细胞水平升高 非上呼吸道感染的喘息 过敏性鼻炎 Slides 21 Slides 22 本研究是Tucson Children’s Respiratory Study 的一部分，在1980～1984年期间出生的747名健康儿童自出生纳入研究，进行问卷调查及各种检测，直至6岁。总共进行4次调查，时间分别是研究对象出生时、1岁、3岁及6岁 该研究旨在了解过敏性鼻炎的发生、发展、危险因素等。 在全部747例研究儿童中，无鼻炎或未经医生诊断为过敏性鼻炎的患者共436例，其中发生哮喘的例数为13例（2.98％）；经医生诊断为过敏性鼻炎的患者共311例，其中发生哮喘的例数达59例（18.97％），差别显著（P＝0.00002)。 可以看出在过敏性鼻炎人群中，哮喘发生率显著高于无过敏性鼻炎的患者，所以过敏性鼻炎是哮喘发生的危险因素之一。 Source: SGA 2004-W-6776-SS (Slide 6) Slide * 过敏性鼻炎是发生哮喘重要的危险因素。 图示是一个长期的随访研究的结果。 23年前纳入1836名大学一年纪的学生，进行为期23年的随访，方法包括问卷调查、访问和体检，最后共有1024名研究对象完成问卷，738名进行皮刺检查，最终确定690例纳入分析。 追踪结果表明，患有过敏性鼻炎者后来发生哮喘的人数几乎是未患过敏性鼻炎者的3倍。两组发生哮喘的危险差异显著(p<0.002)。 也许过敏性鼻炎是哮喘的早期表现。 芬兰另一个大型的人群研究显示，花粉热的诊断几乎都是在哮喘确诊之前或同时，而极少在哮喘确诊之后。 这些联系也许表明哮喘和过敏性鼻炎有同样的基础－遗传性过敏，这样至少可以部分解释为什么两者经常合并发生。 Source: SGA 2004-W-6776-SS (Slide 6) Slides 24 这是前述Tucson儿童呼吸研究的另外一项结果。 在患儿6岁时进行的IgE检测结果可见：过敏性鼻炎患者中IgE水平显著升高，说明过敏性鼻炎实质也是全身性的过敏性疾病。 Slide * Slide * 这是一个前瞻性试验，纳入46位婴儿期曾经因RSV（呼吸道合胞病毒）导致毛细支气管炎的患者以及92例正常对照组。 对这些患者进行追踪至13岁，了解RSV感染的临床后果。 结果显示：与正常对照组比较，RSV感染患者中哮喘的发生率显著升高（17/46，37％VS. 5/92，5.4％，P<0.001)）。 Source: SGA 2004-W-6776-SS (Slide 16) Slide * 这是一个前瞻性试验，纳入46位婴儿期曾经因RSV（呼吸道合胞病毒）导致毛细支气管炎的患者以及92例正常对照组。 对这些患者进行追踪至13岁，了解RSV感染的临床后果。 结果显示：与正常对照组比较，RSV感染患者中哮喘的发生率显著升高（17/46，37％VS. 5/92，5.4％，P<0.001)）。 Source: SGA 2004-W-6776-SS (Slide 16) Slide * 白三烯调节剂的作用包括： 抑制气道嗜酸粒细胞炎症、抑制炎症介质和细胞因子释放、降低呼出气一氧化氮、抑制气道LTC4释放、改善肺功能，降低气道的高反应性、抑制气道重塑。 所以应用白三烯调节剂治疗，可以在哮喘发生之初甚至发生之前起到预防哮喘发生、发展的作用。 Slide * 这是一项双盲、随机对照进行的临床观察研究。 40例6月-3岁的反复喘息患者随机分为两组：5mg孟鲁斯特组（n=20），安慰剂组 （n=20） 。 经过3月治疗期，然后进行6月的随访期。 评价指标：气道收缩发作次数（随访期间与试验开始前6个月比较），孟鲁司特治疗后气道收缩发作次数显著降低，试验前为3.79 ± 2.41，治疗后为1.25 ± 1.41;（ p=0.001)。安慰剂试验前为3.04 ± 1.0 ，治疗后为2.41 ± 1.5, (p=0.067)。 Slide * 呼吸道合胞病毒是重要的感染病毒。 这项研究是随机、双盲、平行对照研究。纳入因呼吸道合胞病毒所致的急性婴幼儿支气管炎116例，患儿年龄3-36个月（平均9个月），并排除疑为哮喘的患儿。 随机分组，在症状出现的7天之内，分别接受为期28天的孟鲁司特5mg（61例）和安慰剂（55例）治疗。 支气管炎症症状包括咳嗽、喘息、呼吸困难等 结果显示：孟鲁司特可以显著增加白天和夜晚无症状天数比例，安慰剂组为4％，而孟鲁司特组为22％。（P＝0.015) Slide * 这是一个前瞻性试验，纳入46位婴儿期曾经因RSV（呼吸道合胞病毒）导致毛细支气管炎的患者以及92例正常对照组。 对这些患者进行追踪至13岁，了解RSV感染的临床后果。 结果显示：与正常对照组比较，RSV感染患者中哮喘的发生率显著升高（17/46，37％VS. 5/92，5.4％，P<0.001)）。 Source: SGA 2004-W-6776-SS (Slide 16)