烧伤后的真菌感染

烧伤后的真菌感染 2005年5月 全身性真菌感染的疑难点: 全身症状不典型 实验室检查阳性率低 醒悟得晚 不对 治疗用药与细菌感染相反 烧伤合并真菌感染病例(1) 二军大于60年代初首先报道4例死于白色念珠菌的烧伤病例 三军大1964年报道血行播散性念珠菌感染的尸检阳性率达11.5% Mac Millian (1972):427例烧伤病人血培养阳性率为5.1%,而65例尸检中阳性率达21.5% 烧伤病人合并真菌感染病例(2) 患者XXX 生前27天现全身感染症状 进行过28次血培养均为阴性 尸检时发现心脑肺肾多处念珠菌感染灶 烧伤病人合并真菌感染病例(3) 七十年代:某地区风行 中心静脉插管+静脉高价营养 置管长达10-20天 连续发生数例血行播散性念珠菌感染 其中一例尸检时发现静脉导管尖端示指大血栓,双肺布满圆形病灶,组织切片发现大量念珠菌 真菌感染逐渐增多的原因: 广谱抗生素的应用 宿主抵抗力降低（烧伤、高龄、糖尿病等） 更多、更复杂的医疗干预措施 免疫抑制 （抑炎/抗炎因子平衡失调） 烧伤创面广泛应用SD-Ag霜后，创面念珠菌的发生率增高10倍以上 诊断技术提高 Patients at high risk Non-Neutropenic Acute renal failure Parenteral nutrition Anti-anaerobic agents Intralipid agents Prior surgery Indwelling triple-lumen catheters Neutropenic Cancer Transplantation Broad-spectrum abti-anaerobic antibiotic use Prior vancomycin use Immunocompromised state Surgery Indwelling catheters 真菌存在的方式 寄生（常驻菌）：如白色念珠菌 存在于日常环境中：如曲霉菌、毛霉菌 真菌种类 念珠菌 曲霉菌 毛霉菌 双相真菌（如组织胞浆菌） 新型隐球菌 寄生型念珠菌的种类 白色念珠菌 约90% 非白色念珠菌 近平滑念珠菌 热带念珠菌 克柔念珠菌 光滑念珠菌 反复感染的患者有向非白色念珠菌转变的趋势 白色念珠菌 形态 寄生菌：酵母相 致病菌：菌丝相，侵袭体 生长依赖许多条件 对酸度要求不高，pH1－pH10的体外条件均能生长 寄生型念珠菌 常存在于肠道内容物中，无临床症状 能检测出，但少数克隆仅能在培养中观察到，直接制备的标本中看不到 侵袭性(系统性)念珠菌病 口腔、食道、创面念珠菌病－约90%为白色念珠菌 侵袭性念珠菌病（念珠菌血症）－50%为白色念珠菌 念珠菌脓毒血栓性静脉炎 系统性念珠菌病的发病诱因 免疫抑制：IgM正常或升高，白细胞系统、网状内皮系统、补体系统功能抑制 长期或大剂量应用广谱抗生素或联合使用抗生素 静脉高营养治疗 微生态失衡对侵袭性念珠菌病的作用 实验研究： - 160只大鼠，注射苯唑西林、庆大霉素 - 肠道管饲标记的白色念珠菌 - 结果：1小时内脏（肠淋巴结、肝、脾、肾）标记菌总检出率达30%，6小时达70%，提示肠道内念珠菌过度生长很容易播散全身； - 尿液直接镜检的检出率为40%，尿培养检出率21.8%，血培养检出率8%。 烧伤后常见的念珠菌病灶和入侵门户 口腔黏膜 肠道 呼吸道 尿路---尿中念珠菌培养阳性是全身血源感染的 征象之一 创面---创面出现大量念珠菌往往是烧伤病人终 末期的征象之一 静脉---化脓性栓塞性静脉炎、心内膜炎 侵袭性念珠菌病的症状 高热和寒战 心率快，高于体温的曲线 吞咽困难 创面出血点、虫咬状、色暗淡、皮片不长 尿液沉淀见菌丝 类白血病反应（白高、幼粒、红低、P正常、IgM升） 视网膜和脉络膜上有白色、闪光的圆堤状病灶 口腔黏膜灰白色白膜 侵袭性念珠菌病治疗 首次阳性血培养时开始治疗 拔除插管！！ 不治疗，死亡率为40-60% 10-15%可发生转移：骨髓炎、眼内炎 持续血培养阳性 如有深静脉插管，应警惕脓毒血栓性静脉炎 侵袭性念珠菌病治疗 停抗生素、激素 混合感染时选敏感的窄谱抗生素 选择有效抗真菌药物 创面暴露、干燥、碘酊涂病灶 尽早手术切痂 曲霉菌感染 孢子很小，能吸入到肺、额窦和上颌窦 在粒细胞减少时 侵袭性曲霉菌病 慢性坏死性曲霉菌病 副鼻窦感染：可能侵袭脑部 史济湘等1982年报道： 4例播散性曲霉菌感染侵入肺、肠道、脑、心、肾、肝等，亦可侵入血管壁，入血管而致播散 曲霉菌 生存方式 在环境中广泛存在 主要与泥土、腐烂蔬菜、家庭垃圾等因素有关 种类 烟曲菌 主要在肺部 黑曲菌 主要在副鼻窦（也见于耳道） 黄曲菌 土曲菌 侵袭性曲霉菌病的诊断 常用于肺曲霉菌感染的诊断方法 影像学（X-ray，CT） ELISA 抗原、抗体检测 PCR mRNA检测 微生物学 痰/BALF涂片及培养 病理学 检查方法 曲霉菌感染的实验室诊断 血清抗体检测 由于患者存在免疫受损，抗原递呈功能和淋巴细胞功能受损，不能产生足够的抗体。 诊断价值较低 抗原检测 半乳糖甘露聚糖是真菌细胞壁上的多聚抗原 1-3-β-D-葡聚糖是另一种真菌抗原成分 检测方法有乳胶颗粒凝集试验或ELISA法，特异性和敏感性均较高，可用于早期诊断 曲霉菌抗原测定的诊断率 第一人民医院62例器官移植术后患者 （肝36例、肾19例、HCT7例） 敏感度85.7% 特异度95.7% 其他肺曲霉菌感染的诊断方法 PCR mRNA检测 通过扩增曲霉菌特异基因片断，达到快速诊断的目的，但容易污染 活组织检查 包括培养和组织学检查，对本病有确诊作用 曲霉菌PCR测定的诊断率 毛霉菌（又称藻菌） 致病作用主要延动脉血管侵犯，破坏动脉内膜，使血管栓塞和组织坏死 可沿神经和筋膜在皮下组织处广泛侵犯 脂肪组织感染时呈圆球形皂化坏死 死亡率极高 毛霉菌感染的症状 烧伤创面出现黑色或暗褐色坏死斑,迅速向周围扩散 脑侵犯时：眼皮下垂、昏迷、休克 焦痂下干性肌肉坏死 正常皮肤出现坏死样疱疹 毛霉菌感染的症状 类似革兰氏阳性菌败血症：高体温、呼吸快、心率快、终末期有急性呼吸衰竭及肠麻痹 眼睑下垂和眼球突出 毛霉菌感染的诊断： 肉眼 及时活检 创面分泌物经氢氧化钾处理后光镜下可见粗而宽的菌体和不见隔膜的菌丝 分泌物和标本培养 毛霉菌感染的治疗： 早期诊断和治疗可降低死亡率 手术彻底清除所有受侵犯的组织 高位截肢或关节离断术 全身使用有效的抗真菌药物 侵袭性肺部真菌感染 分类 原发性 外源性孢子吸入肺部，例如曲霉菌、奴卡菌、隐球菌、荚膜组织胞浆菌。 继发性 寄生菌当机体免疫力下降引起肺部感染，例如念珠菌、放线菌 体内其他部位真菌感染还可经淋巴或血液循环到肺部，例如颈部、隔下病灶中的放线菌 肺曲霉菌感染典型的X线和CT特征 胸膜下密度增高影，结节状、楔形或空腔性损害、晕轮征等 侵袭性肺曲霉菌感染诊断定义 治疗 抗真菌药（1） 抗深部真菌药（2） 作用机制：两性霉素B 与真菌细胞膜的麦角固醇结合，改变细胞膜通透性，使细胞内容物漏出 哺乳动物细胞也含有固醇 据推测：两性霉素B对人类细胞和真菌细胞的损伤机制是相同的 作用机制：氮唑类 抑制真菌细胞色素P-4503A依赖的C14-α-去甲基酶，导致： 消耗麦角固醇 毒性固醇物质聚集 细胞质膜损伤 作用机制：卡泊芬净 曲霉菌和念珠菌属的细胞壁的完整性依赖β-（1,3）-D-葡聚糖 卡泊芬净特异性的抑制β-（1,3）-D-葡聚糖的合成，破坏真菌细胞的完整性 真菌细胞壁通透性改变，渗透压消失，细胞溶解 人类细胞中无β-（1,3）-D-葡聚糖 多烯类－两性霉素B 优点：抗真菌谱广，疗效确切 耐药真菌少，半衰期长（24h）可一日一次用药 缺点：蛋白结合率高大于90%，不进入脑积液 毒性大，不良反应多（即刻反应、肝肾毒性、 血液、低钾等） 给药需从小剂量递增 对某些真菌疗效差或无作用（曲霉菌、毛霉菌、皮炎芽生 菌等） 静脉滴注时间长 含脂两性霉素B 抗真菌作用于两性霉素B相同 在体内迅速为R-E系统摄取，主要分布在肝、肾、脾、肺等组织 肾毒性减低 某些含脂制剂的即刻反应减轻 适应证：深部真菌感染 伴显著肾功能减退及不能耐受两性霉素B常规制剂者 经两性霉素B常规制剂治疗无效者 氟胞嘧啶 优点：对隐球菌、念珠菌、光滑念珠菌等作用好 对着色真菌、少数曲菌有一定作用 与两性霉素B有联合协同作用 口服吸收迅速完全，有口服和静脉制剂 蛋白结合率低，可进入脑积液，炎症时可达 血浓度的50-90% 缺点：抗真菌谱狭窄 不良反应多（肝、血液、神经等） 单用极易引起耐药性 吡咯类药物 主要抑制真菌细胞膜中固醇类生物的合成 咪唑类：酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑 后三者口服吸收差，均作为局部用药 三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑 三种吡咯类的特点比较 确诊侵袭性真菌感染 宿主因素 临床表现 组织学检查 真菌学检查 上述四者充分结合 经验治疗的指征 无间歇的发热4天以上 持续高水平或不断升高的C反应蛋白 组织培养阴性 对广谱抗生素治疗无反应 治疗原则 预防治疗 经验治疗 先期积极治疗 一线治疗 二线治疗 序贯治疗