8病学会幽门螺旋杆菌感染治疗最新指南
国外医药抗生素分册2007年第28卷第6期 277-
·合理用药·
解读美国胃肠病学会幽门螺旋杆菌感染治疗最新指南
姚瑜鳊译
{中国医药集团四川抗菌素工业研究所,成都610051)
摘要:幽门螺旋杆菌{He“c0妇cf盯pyJ0ro感染依然是一种在垒世界流行的慢性感染。虽然其流行率在世界上很多地
区呈现下降趋势,但仍是与消化性溃疡病,胃癌和消化不鼠症状有关的重要因素。是否应该对那些患有功能性消化不良
和胃食管返流疾病的患者,正在接受非甾体抗炎药物(NsAms)治疗的患者,缺铁性贫血患者以及患胃癌风险较高的人群
...
国外医药抗生素分册2007年第28卷第6期 277-
·合理用药·
解读美国胃肠病学会幽门螺旋杆菌感染治疗最新指南
姚瑜鳊译
{中国医药集团四川抗菌素工业研究所,成都610051)
摘要:幽门螺旋杆菌{He“c0妇cf盯pyJ0ro感染依然是一种在垒世界流行的慢性感染。虽然其流行率在世界上很多地
区呈现下降趋势,但仍是与消化性溃疡病,胃癌和消化不鼠症状有关的重要因素。是否应该对那些患有功能性消化不良
和胃食管返流疾病的患者,正在接受非甾体抗炎药物(NsAms)治疗的患者,缺铁性贫血患者以及患胃癌风险较高的人群
进行Ⅱp—析检测目前仍存在争议。应该对于那些接受幽门螺旋杆菌感染治疗的消化性溃疡病患者,发生持续性消化不
良的个体.幽门螺旋杆菌相关性MALT淋巴瘤患者以及已经接受早期胃癌切除手术的患者进行且pyJ鲥根除检测。最近
的研究结果显示。采用质子泵抑制剂(PPD,甲基红霉素和阿莫西林联用的一线治疗
所能达到的HpyJ0刑幔除率已经
跌至70%一85%.部分原因是由于该病原菌对甲基红霉素的抗性增强。7d治疗方案的Hp加打根除率可能比14d治疗方案
更低。7~14d含铋四联疗法是另一种一线治疗选择,也是对持续感染且pyJ嘶的患者最常采取的补救冶疗方案。10d序贯
治疗法在欧洲已显效,但在北美仍需进一步验证。最近有数据显示.PPl、左氧氟沙星和阿莫西林联用10d治疗方案在治
疗HpyJo一持续性感染时比含铋四联疗法的疗效和耐受性更好.尽管该方案仍需在美国验证。
关键词:№晰p叫鲥。消化性溃疡}诊断试验}内视镜检查}治疗指南
中图分类号:R978.1 文献标识码:A 文章编号:100l一875l(2007)06—0277-08
幽门螺旋杆菌(№J缸obac船pyJofo感染—直以来都是
世界范围内最流行的人类感染性疾病,并且与许多常见
上消化道(GI)疾病,如慢性胃炎、消化性溃疡病(PuD)及
胃癌有关。其发病率与社会经济状况关系密切,故在发
展中国家更为流行【1】。在美国估计有30%~40%的人口感
染该病原菌,其中大部分人是在其儿时就被感染【2】。美
国胃肠病学会(AmricancollegcofGasttoentemlogy)上
一次发布的HpyⅢ感染控制指南距今已近10年嘲。这期
间,又产生了许多新的相关资料,故本文作者、临床参数
委员会和美国胃肠病学会管理委员会起草了控制且py』(耐
感染的最新指南。该指南旨在为医师们提供首选的但并
非唯一的诊断和治疗Hpyf0嘲S染的方法。
l诊断和治疗H.pyJo一感染的指征
建议:(1)对于那些活动性消化性溃疡病患者、有消
化性溃疡病史者或粘膜相关淋巴组织(MAul)淋巴瘤患
者应进行H‘py如啦蠡染检测。(2)对于那些具有未经调查的
消化不良症状,但无出血,贫血、早饱、原因不明的体重
减轻、进行性吞咽困难、吞咽痛、反复呕吐、GI癌症家族
史及从未患食管和胃的恶性
肿瘤的55岁以下患者,应采取
针对H.pyJ0ri感染的“检测和
治疗”策略。
尽管绝大多数HpyJ0n感
染者并没有临床
现,但仍
有很多确定的临床症状与该
感染有关。关于H跏i感染的诊断和治疗指征见表l。
1.1十二指肠和胃溃疡
大量事实证明,Hp一0rj感染与PuD的发病机制之
间存在显著相关性【4】。几乎无人质疑对PuD患者进行H
pyJori根除的临床及经济意义。一项涵盖了24项随机对
照临床试验(包括2102位PuD患者)的Meta分析结果表
明,成功根除了H彤州的胃溃疡和十二指肠溃疡患者的
溃疡缓解率明显高于持续感染HpyJ耐患者的溃疡缓解
率,即前者的12月缓解率分别为97%(95%cl95%~99呦
和98%(95%cI97%—,99%),而后者分别为61%(95%cI
52%~70呦和65%(95%cI50%~65呦I”。最近,Ford等【6】
对52项临床试验进行Meta分析后发现,与短期溃疡药物
疗法[如H2受体阻滞药(H,RAs)或质子泵抑制剂(PPIsW相
比,且P加r根除治疗获得的十二指肠溃疡治愈率更高,
但对胃溃疡却并非如此。该项研究还发现,且p—orf根
除治疗在预防十二指肠溃疡和胃溃疡复发方面优于不采
取任何治f^而且在防止胃溃疡(并非十二指肠溃疡)复发
方面比维持治疗中使用的酸抑制剂药物更好。用Markov
表l诊断和治疗Hp妯耐感染的指征
已经确认的指征 存在争议的指征
话动性消化性溃疡f胃戒十二指肠溃疡)
得到确认的消化性溃疡病史(先前未做HpⅣ耐感垫冶疗)
胃MALT琳巴瘸(低度恶性)
早期胃癌内镜切除术后
未经调壹的滑化不良症状(取决于Hp】町鲥的患病事)
无溃疡性消化不良
胃食管返流疫病
正在接受非甾体抗炎药物治疗的患者
原因不明的缺铁性贫血
易患胃癌的高危人群
万方数据
278 WondNotesonAntibiotics,2007,、,oL28.No.6
模型分析显示,H∥Iod根除治疗在持续1年以上的十二
指肠溃疡冶疗和2年以上的胃溃疡治疗中花费低廉。故
作者断定,H圳耐根除治疗可降低PuD的复发率,并且
医疗费用较低。
1.2胃十二指肠出血
sharma等‘71进行了_一项Meta分析,比较了用其他疗
法根除HpyJ0rj感染以防止复发性溃疡出血,并为制定
最低治疗费用策略进行了分析研究。研究发现,针对凡
pyJ0i的治疗比只针对溃疡的治疗衄120mg'qid,直至溃
疡治愈;雷尼替丁(ranitidine)300mg,睡前服用,共16周}
或者奥美拉唑(0meprazolc)20mg/d,共2周】降低复发性
出血17%,比在对溃疡进行治疗后接着给予维持性治疗
(雷尼替丁150~300mg,睡前服用,或奥美拉唑20mg/d,
共12^24个月)降低复发性出血4%。Liu等㈣对82位有溃疡
出血史的台湾患者进行的一项前瞻性随机对照研究显
示。在成功根除H.p_y』0“和溃疡痊愈后,没有必要常规使
用维持性酸抑制剂来预防溃疡复发。最近进行的一项
Cochrane系统评价对这些研究结果给予了证实【9】。
1.2.1 胃MAIT淋巴瘤越来越多的非随机性观察研究
证实,Hp),Jorf感染在MALT淋巴瘤的发病机制和发病
史中起重要作用呻4”。60%~90%的胃MALT淋巴瘤患者
在接受针对Hpyhj的治疗后其肿瘤出现消退m1。最近
几项前瞻性研究对胃MALT淋巴瘤患者在进行Hpylorj
感染根除治疗后的长期效果给予了关注,经过5年多的
随访发现,根除HpyJI埘后可使低度恶性MALT淋巴瘤患
者的复发率(3‘}扣13呦获得持久性缓解【12‘1”。chen等对有
24位弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBcL(MALl’)淋巴瘤】患
者参与的一项临床试验进行了评估,其结果显示,根除
HpyJ0rf后,有64%(95%C142%一86%)的患者获得完全缓
解,并且经5年多的随访后,其高度恶性MALT淋巴瘤的
复发率为0%。该研究结果提示,H舭濑除治疗可能
不仅为低度恶性MALT淋巴瘤的治疗提供了一个选择方
案,而且也为早期Ⅱ酬谢阳性胃DLBcL(MALT)提供了
一个治疗选择方案。
1.2.2未经调查的消化不良“检测和治疗”策略为那
些55岁以—F、无警报症状且未经调查的消化不良患者提
供了一个基于症状的治疗方案。关于HpyJorj根除治疗在
解决未经调查的消化不良问题中所起作用的详细讨论可
参见美国胃肠病学会最近发表的临床治疗指南【l”。
2对H.丹,Jo诹除疗法的益处有争议的领域
(1)有证据显示,只有少数但明显患有功能性消化不
良的患者亚群可以从H朋JorJ根除治疗获益-(2)还没有
明显的证据证明,根除H.pyJ0rj能持久性地使胃食管返
流病(GERD)患者的症状加剧或改善,针对Hp_yJorj的治
疗不应考虑到产生或加剧GERD而被阻止}(3)H眇10“
和非甾体抗炎药物(NsAIDs)是导致PuD产生的2个独立
的风险因素。因此,对所有消化性溃疡患者,无论其是否
在接受NsAID治疗I均应进行H删检测,如检测结果
为阳性,还应给予治疗;(4)现有资料显示,且mdD,堪染
与铁缺乏症之间有关联,但未证明其中的原因和长远影
响;(5)尽管有一些证据表明,治愈HpyJ耐感染可能阻止
肠化生进展为胃腺癌,但缺乏能够证明其可减少胃腺癌
发病率的确切统计数据。在对处于胃癌高风险的患者采
取Hp_yhj根除治疗时应该因人而异,应充分考虑其可
能的其他病征。
3H.珊,J0一感染的诊断
(1)Hpyfo一检测只有在医师准备对其阳性结果采取
治疗时才需进行,(2)需根据患者是否需要进行上消化道
内镜检查,是否了解其优缺点以及各项检测的费用等具
体情况选择检测方法。
Hpyfofj检测方法可被分为内镜检删和非内镜检测
2类(表2),还没有哪种单一的检测方法可被作为Hp,,J0一
检测的‘登标准”。大多数针对任意特定情形的适当检测
方法都将会受到临床情况(预检测的可能性及各诊断试
验的实用性和费用)的影响。
3.1内镜检查诊断试验
(1)对1~2周内未使用PPI,或者在4周的内镜检查期间
未使用过抗生素或铋的患者而言,Rul是一种既精确又
廉价的HpyJo一鉴定方法;(2)对已经接受PPI、抗生素或
铋治疗的患者而言,无论是否进行了快速尿素酶试验,
在采用内镜检查试验检测Hp_yJ州时应包括胃体和胃窦
活组织检查,(3)尽管细胞培养和PcR为主要的检测方法
(因该法可以确定抗生素的敏感性),但二者的使用在美
国临床并不普及,故不建议其作为常规检测方法。
目前采用的以活组织检查为基础的HpyJor』感染诊
断方法有4种,即RuT,组织学检测、细胞培养和PCR。
3.1.1 快速尿素酶试验 快速尿素酶试验(RuT)是通
过生物体的尿素酶话性来鉴定活动性Hm如r撼染,即
将获取的胃活组织置人含有尿素、缓冲液和一种对酸碱
度敏感的指示剂的琼脂凝胶中或检测条上,如果有n
pyJ0rJ存在,其产生的尿素酶便会将尿素代谢为氯和一种
碳酸氢盐,致使生物体微环境的pH升高,随之pH敏感性
指示剂改变颜色,这预示有活动性凰pyfori感染存在。目
前市场上所售的检测试剂盒可在l~24h获得检测结果。
美国市场上有许多RuT试剂盒出售,包括cLOtest,
均币ast,HuT4est,ProntoDry和Pyloritek,其总体预处理
灵敏度>90%,特异性>95%⋯”。尽管这些检测I戚剂的
总体效果不差上t但其个体间仍存在一些差异“”。
万方数据
国外医药抗生素分册2007年第28卷第6期
可减低Hpy』o“的密度和(或)尿素酶活性的药物,
如含铋化合物、抗生素或PPIs,能使RuT的灵敏度降低
25%以上【1“。在检测时发生急性溃疡性出血可能会降低
RUT的灵敏度和NPV(存在争议)””2”。在采用抗生素或
PPIs治疗后,H州。一感染呈补丁似分布,故建议从2个
部位(胃角和胃窦大弯)获取活组织进行RuT检测””。由
于RuT方法简便、成本低,而且检测速度相对较快,使之
成为一种针对未接受抗生素、铋或PPIs治疗并需要内镜
检查的患者的一种既实用又廉价的HpyJo打检测方法。
不幸的是,随着PPIs作为上消化遭症状经验治疗药物的
广泛使用,使得RuT在常规临床实践中的有效性大打折
扣,因此几乎不可能独自用作H删感染的检测。通常
将RuT和内镜检查或非内镜检查形式相结合来检测发
生H删蛔j感染与否。还没有相关研究可确定PPIs对RuT
灵敏度产生负面影响的持续时间。尿素呼吸试验(uBT)
资料表明,PPI治疗在l~2周内可能会产生假阴性试验结
果m“】。因为uBT和RuT均根据Hp_yJDrj的尿素酶活性
鉴别其存在与否,故建议在进行RUT前l之周内停止使用
PPIs。如若患者在接受RUT前l~2周内未服用PPI,则RIJT
的检测灵敏度很可能足以使其作为单独H.pyJ耐检测法
在临床使用。
3.1.2 组织学检查 某些人认为组织学可以作为H
p.y』嘶检测的。金标准叫2”,然而其表现并不完美,因为
胃活组织的获取位点、数量以及大小,采用的染色法和
病理学家的业务水平均会对检测结果产生影响【27】。与其
他诊断法相比,组织学检查的显著优点是其能够对与H
pyJorf感染相关的病理学改变进行评估,如炎症、萎缩、
肠化生及恶性肿瘤””。事实上某些人认为,当未鉴别出
所感染的病原菌时,可将B型慢性胃炎(非萎缩性弥漫性
胃窦炎或萎缩性全胃胃炎)作为感染的替代标记卿,也就
是,如未检测出慢性胃炎,则可确定为无丑.pyf0删妻染。
由于Hpylo一在胃中各处的传播和密度不同,特别
是处于药物作用层面的HpyJo一的密度可能有所降低,
因此需要进行多重活组织检查,以最大限度地获取精确
的诊断结果。因此建议至少从3个部位获取活组织,即胃
角、胃体大弯和胃窦大弯唧。最近的一项研究结果显示,
与单独采用胃窦活组织检查相比.增加胃体活组织检查
可使H.pyJorf感染的检测率增加约10%【30】。与RuT相似,
组织学检查的灵敏度受患者所用药物,如铋,抗生素及
PPIs的显著影响㈣。尽管组织学检查应用广泛,而且其
灵敏度和特异性均>95%,但因其具有成本高并需要受
过训练的专门人才进行操作等缺陷,使其临床应用受到
一定限制。
3.1.3细胞培养概念上讲,细胞培养是一种很好的
检测方法,因为其不仅是一种可鉴别感染的方法,而
且还可检测出抗生素的敏感性【311。不幸的是,该方法
的灵敏度不如RuT或组织学检查法【32删,此外,培养
Hpylorj的技术较难且昂贵,故只有有限的临床实验
室具备条件。用于确定抗生素耐受性的非细胞培养法
已研究出来,但还未充分地标准化,故还不普及。
3.1.4多聚酶链式反应多聚酶链式反应(PCR)是利用
可快速产生多拷贝目标DNA序列的DNA扩增技术来鉴
别HpyJ嘶的一种检测方法,该法的特异性高,而且可能
较其他基于活组织检查的诊断技术更加灵敏。最近的一
表2丑枷的诊断试验
+由于近期pPl。、铋或抗生素的使用,用于鉴定括动性Hp咖一感染的所有内镜和非内镜检查试验的灵敏度均有所降低。
PPI:质子泵抑制剂。即V:阳性预捌值·NPⅥI;日性蓣测值,uBL尿素呼吸试验。
万方数据
280 WondNol∞onAn曲i嘶cs,2007,v01.28,N06
项研究表明,此外,PcR能够在20%有慢性胃炎的胃
活组织中检测出Hp—orf,而采用组织学检查法却未检
出病原菌口m。此外,PcR技术还可用于抗生素耐药突变
菌株的鉴定【35。”。尽管该方法现在仅限于研究领域,但
是有朝一日,可能成为抗生素敏感性检测、生物体类别
鉴定,有机体毒力检测的一个实用且具有重现性的检测
方法嗍。
3.2非内镜检查诊断试验
(1)抗体检测试验花费低,且易得。但是当Hp—嘶感
染的患病率低时,筛查目标人群的PPV则偏低,这限制
了其在临床实践中的应用;(2)uBTs和粪便抗原试验是
使用抗生素前较为可靠的活动性丑pyj耐感染的检测方
法I(3)UBT是证明H.pyhj感染根除与否的最可信的非
内镜检查试验方法;(4)单克隆粪便抗原试验为鉴定抗生
素治疗后H-pyfolj感染是否治愈提供了另一个非内镜检
查试验-(5)结束抗生素治疗至少4周后再进行HpyJo“根
除检测所获得的结果最为精确。
目前有3个针对HpyJo“感染的非内镜检查诊断试
验方法,其中抗体试验用于鉴别针对Hp,如rj感染的免
疫反应,而尿素酶试验和粪便抗原试验则用于鉴别活动
性且p蜘一感染。
3.2.1抗体试验抗体试验主要是对血清、全血或尿液
中存在的Hp—o,』特异性IgG抗体进行检测。典型情况
下,患者在感染HpyJ0r』后的第21天左右产生IgG抗体,
而且该抗体在H.pyfori被根除后的很长一段时期仍可维
持㈣。采用酶联免疫吸附测定法(ELIsA)、乳胶凝集反应
法可对Hpy』0rI抗体进行定量分析-也可用检测试剂盒对
其进行定性分析。抗体试验的优点就在于其费用低廉,
易获得,并且检测速度快,但仍有几个因素限制其在临床
实践中的应用。一项Meta分析评价了几个市售定量血清
学分析试剂的性能特征,发现其总体检测灵敏度和特异
性分别为85%和79%,而且各试剂之间无差异M。另一
项研究直接对3种定性全血抗体试齐Ⅱ盒进行了比较,其
检测灵敏度和特异性分别为76%~8秭和79%~90%叫。
一般而言,定性检测试剂的性能特征比定量检测试剂的
波动要大。有必要特别提醒的是,HpyJorf感染的流行
率对抗体试验的PPV有很大影响(图1)㈣。该问题将在有
关“诊断试验在临床实践中的应用”章节进一步讨论。
此外,采用世界上某个区域的抗原开发的抗体检测试剂
被用于其他地区的患者时可能效果不佳,故可能有必要
在使用地进行相关的验证工作m·删。抗体试验几乎不适
用于证明根除H∥jofj与否,因在H眇Jori被成功根除之
后,其抗体仍可保持数年之久口∞。
3.2.2尿素呼吸试验像RuT一样,uBT根据生物体的
>
100
50
O
0 50 100
HpprevaIence(%)
灵敏度:85%l特异性:79%
图1Hp咖打的流行率对抗体试验PPv的影响
尿素酶活性来鉴别活动性HpyJ耐感染。当样本中存在
H州州时,会吸人用非放射性同位素”C或放射性同位
素“c标记的尿素,随之产生同位素标记的cO,,之后对
呼出的co,进行定量检测【44”】。虽然”CUBT的辐射量
小于日底本辐射”】.但儿童以及孕妇还是采用”cuBT
为好㈣。总之,二者的性能特征相似,大多数研究均显
示,其灵敏度和特异性皆>95%f44-”】,而且还发现试验
的重现性极佳㈣。uBT在冶疗后使用也很精确【“q。大
部分试验均在给予标记的尿素之前提供一种枸橼酸盐
试验餐(50~75m曲⋯。以血样中标记的碳酸氢盐为检测
目标的尿素酶血试验也是—种可用于治疗前后活动性H.
p蛐嘶感染鉴别的可信的检测方法【514”。由于非内镜检查
尿素酶试验依赖于对HpyJ0rf产生的强尿素酶活性的检
测,故可降低细菌密度或尿素酶活性的药物(包括含铋
化合物、抗生素和PPIs)的使用会导致该试验的灵敏度减
低。最近推荐,在实施uBT前,要停止服用铋和抗生素
至少28d,停用PPI7~14d【2”‘-"1。对于H,RAs是否影响
uBT灵敏度的问题仍存在争议口4‘5“,尽管很多实验室建
议在进行uBT之前24~48h停止使用该类药物。抗酸药物
对uBT的精确度没有影响【571。除此之外,影响uBT临床
实践接受程度的其他因素还包括:进行该项试验需要一
定的硬件设施,要求患者接受该试验所需的额外门诊随
访,以及费用问题。最近发现,采用低剂量”c标记进行
UBT时,可获得极佳的性能特征嗍。
3.2_3粪便抗原试验粪便抗原试验(FAT)是通过利用
多克隆抗HpyIor』抗体的酶免疫分析法来鉴别粪便中
是否存在HpyIo一抗原的。最近对一项利用单克隆抗H
p印。州吭体的粪便检测进行了评估p““。因上述二者的
检测目标皆为患者所感染的细菌抗原,故可被用于对感
染病菌的检测,并作为监测治疗效果的一种手段。最近
进行的一项研究对FAT在Hpyforf感染根除治疗前后的
性能特征进行了系统评价(表3)4”。评估结果表明,在治
疗前进行的多克隆试验表现出极佳的灵敏度、特异性、
PPV和NPV,但在治疗后其灵敏度和PPV不如治疗前I
而单克隆试验在治疗前后所显示出的灵敏度、特异性、
PPV和NPV均>90%。该评估报告没有对多克隆和单克
万方数据
国外医药抗生素分册2007年第28卷第6期 -28l-
PPV:阳性预侧值·HPv:阴性撷删值.
隆试验精确度之间存在的差异给予明确的解释,可能是
因为在制备多克隆分析所需的抗体时,需要给兔子腹腔
内注射H_刀枷抗原之故例。美国FDA已批准使用FAT,
欧洲在M髓stricht2-2000conseⅡsusReport中将FAl列
为检测圩.pyfori治愈情况的尿素呼吸试验之外的另一个
可选择方法州。最近有研究表明,FAT可能在治疗后14d
证实丑pyJorj的根除效果时有用【62.6”。然而,有证据表
明,应该在HpyJ耐感染治疗后4周、或许8~12周时再进
行FATm】。对于那些接受H刀如rj感染预备调查的可能
性较低的人群而言,FAT的精确度较血清学试验更好,
而且费用只是略有增加【64】。与uBT相似,近期使用含铋
化合物,抗生素和PPIs会对FAT的灵敏度产生影响【65“。
最近的研究结果还显示.在患有出血性PuD的情形下,
FAT的特异性会降低,故此时不应将其独自作为诊断试
验【67删。虽然FAT易于执行和操作,但仍有一些因素妨碍
其广泛应用,包括粪便处理和储存过程带来的不快和有
限的可用性。可在诊所内进行的粪便试验正在研发之中,
只是还没有经过临床试验验证,其有可能改善现行粪便
试验所具有的临床局限性口q。根据现有资料推断,FAT
可在抗生素治疗前与uBT互换用于H枷的鉴别。多
克隆FAT用于治疗后的HpyJorj栏}测还没有获得比uBT
更充分的证实。与多克隆FAT相比,单克隆FAT在验证H
py』0一根除与否时表现得更加可靠。
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(待续)
·药监信息·
FDA和欧洲药品管理局授予TB治疗药物sQl09。罕用药
物。身份
MedicalNewsToday于2007·10·27报道,由过敏和
传染病国家研究所(NIAID)和Sequella,Inc.联合研发
的TB治疗新药SQl09获得了FDA和欧洲药品管理局
(EuropeanMedicinesAgency)授予的。罕用药物”身份
(“orphandru旷status),用于药物敏感和耐受性TB的
治疗。该项批复将有助于加速SQl09与其他TB药物联用
的临床试验进程,并可能有助于建立更加简捷和有效的
TB治疗方案。
全世界大约有1/3人口感染了可引起TB的结核分枝
杆菌,估计2005年死于TB的人数达1600万。TB患者必须
依附于
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