慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识

44  ● 指南 ● 《中国肝脏病杂志（电子版）》2010 年 第 2 卷 第 1 期 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家 共识 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家委员会 近年来，慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B， CHB）患者抗病毒治疗不断进展，一般患者的 治疗逐渐趋于，而特殊人群患者由于循证医 学证据相对不足、相关指南无统一的推荐意见等 原因成为临床治疗的难点。为进一步规范并优化 这些特殊患者的治疗，《中华实验和临床感染病 杂志（电子版）》、《临床肝胆病杂志》与《中 国肝脏病杂志（电子版）》编辑部组织国内部分 专家对相关资料进行整理与分析，并结合专家经 验，形成了《慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗 专家共识》（以下简称《共识》）。 本共识中的特殊人群包括乙型肝炎病毒 （HBV）相关的失代偿期肝硬化患者、肝衰竭患 者、肝移植以及肝细胞癌患者；处于特殊年龄或 生理阶段患者（包括老年患者、儿童患者与妊娠 患者）；合并其他疾病状态的患者（包括合并其 他病毒感染、合并肾脏疾病、合并自身免疫性甲 状腺功能异常以及需接受免疫抑制剂或细胞毒药 物治疗的患者）；ALT ≤ 2 × ULN的患者（包括 ALT正常且40岁以上与高HBV DNA载量且ALT 在 1～2 × ULN的患者）。其他特殊人群还包括核苷 （酸）类似物耐药患者以及合并糖尿病的患者： 其中核苷（酸）类似物耐药患者已有相关共识[1]， 而合并糖尿病患者的治疗共识也将由《中华实验 和临床感染病杂志（电子版）》与《中国肝脏病 杂志（电子版）》于近期发布；对此本共识不再 展开论述。 本《共识》是基于目前该领域的最新成果， 遵照循证医学原则编写，循证医学证据等级见表 1。《共识》经专家委员会讨论，可作为当前此 类特殊患者抗病毒治疗的指导。但此类患者治疗 受多种因素影响，应在规范化基础上进行个体化 治疗以达到最佳治疗效果。随着相关临床证据的 不断积累，专家委员会将对《共识》内容进行更 新。 1 HBV相关失代偿期肝硬化患者 HBV相关失代偿期肝硬化患者是指Child-Pugh 分级为B或C级的HBV相关肝硬化患者。失代偿期 肝硬化患者只要HBV DNA载量高于检测下限就应 进行抗病毒治疗，疗程往往较长，大部分患者需 终生治疗（Ⅰ）。 临床上存在失代偿期肝硬化的患者，干扰素 （interferon，IFN）治疗可导致部分患者出现肝炎 发作或病情加重等不良反应。出于治疗安全性考 表 1 数据类型相应的循证医学证据等级 证据等级 数据类型 Ⅰ Ⅱ Ⅲ Meta分析或多项随机的试验结果 单项随机试验或非随机的实验研究结果 病例报道研究或专家的推荐意见 45 ● 指南 ●《中国肝脏病杂志（电子版）》2010 年 第 2 卷 第 1 期 虑，一般不建议此类患者采用IFN进行抗病毒治 疗。 有研究评价了拉米夫定（lamivudine，LAM） 对照安慰剂治疗CHB伴有明显肝纤维化或肝硬化 患者疗效和安全性，结果显示经LAM治疗后出 现病情进展患者比率显著低于安慰剂对照组，且 Child-Pugh积分≤ 6的患者经LAM治疗后病情进 展明显减缓。提示早期应用LAM可延缓肝纤维 化或肝硬化病情进展和减少肝癌发生。但LAM 治疗6～12个月后可出现耐药相关变异。部分肝 硬化患者因耐药变异导致肝病恶化[2]。近期研究[3] 显示LAM联合阿德福韦酯（adefovir dipivoxil， ADV），在乙型肝炎肝硬化患者中也可取得有效 的病毒抑制以及肝功能改善。ADV可用于YMDD 变异的乙型肝炎失代偿期肝硬化患者[4]，大部分患 者血清HBV DNA载量下降（3～4）log10拷贝/ml， 肝功能稳定或改善。28%患者在治疗48周出现血清 肌酐水平升高，由于该研究未设对照组，所以难 以判断该肾脏不良反应是与ADV有关还是与肝脏 基础疾病有关。LAM与ADV各自的耐药发生率、 是否产生多重耐药、药物的不良反应等均需扩大 样本进一步观察。 另有研究评价了替比夫定（ te lbivudine， LdT）对照LAM治疗失代偿期肝硬化患者104周的 疗效和安全性。该研究共入组195例失代偿期肝硬 化患者，随机给予LdT或LAM治疗2年。结果显示 治疗结束后两组患者Child-Pugh评分均明显改善； 而LdT抑制病毒作用优于LAM，治疗104周LdT组 HBV DNA低于检测下限的患者比率为47%，LAM 组为36%；104周生存率LdT组为83%，LAM组为 75%。提示失代偿期肝硬化患者对LdT具有良好的 耐受性，且治疗可明显改善预后。 回顾性分析恩替卡韦（entecavir，ETV）Ⅲ 期临床试验中肝硬化患者的应答情况表明ETV的 安全性良好，在治疗终点时的组织学改善、ALT 复常、血清HBV DNA低于检测下限等指标均优于 LAM治疗组。另有研究[5]报告ETV治疗肝硬化，16 例患者中5例出现乳酸酸中毒且MELD评分均＞ 20 分，提示对于MELD评分＞ 20的肝硬化患者应慎 用ETV。 失代偿期肝硬化患者的治疗，可考虑选择 LAM（Ⅱ）、ADV（Ⅲ）、LdT（Ⅱ）与ETV （Ⅲ）等。此类患者应用核苷（酸）类似物治疗 可以改善预后，但长期应用有出现耐药进而加重 病情甚至危及患者生命的风险。因此在开始治疗 前应与患者充分沟通，取得患者知情同意，并在 治疗过程中注意监测HBV DNA载量、核苷（酸） 类似物耐药、肾功能以及乳酸酸中毒等情况。 2 HBV相关肝衰竭患者 在中国，HBV感染是引起肝衰竭的主要病 因之一。HBV相关肝衰竭可进一步分为急性肝衰 竭、亚急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭和慢性肝衰 竭。核苷（酸）类似物可安全应用于HBV相关肝 衰竭的治疗，并可改善患者的预后。 核苷（酸）类似物用于HBV相关的急性、亚 急性肝衰竭患者可改善其生存率、降低肝衰竭相 关并发症的发生率，对HBsAg阳性或HBV DNA阳 性的急性、亚急性肝衰竭患者应考虑尽早应用核 苷（酸）类似物抗病毒治疗[6,7]（Ⅲ）。对于此类 患者建议应用LAM、ETV与LdT等抑制病毒作用 迅速的核苷（酸）类似物，长期应用应注意监测 耐药的发生（Ⅲ）。抗病毒过程中出现HBsAg及 HBV DNA低于检测下限，不能完全排除体内仍残 存HBV，因此抗病毒治疗应持续至发生HBsAg血 清学转换。就诊时抗-HBs阳性的患者，不必进行 抗病毒治疗（Ⅲ）。 血浆中HBV DNA载量与慢加急性、慢性肝 衰竭的预后相关，病毒载量高者预后较差 [8]。慢 加急性、慢性肝衰竭患者应用核苷（酸）类似物 进行抗病毒治疗可改善患者病情、提高生存率并 可降低肝移植后乙型肝炎复发的风险 [9]（Ⅱ）。 对于早、中期HBV相关慢加急性肝衰竭患者，如 果HBV DNA阳性即可考虑抗病毒治疗；晚期慢加 急性肝衰竭患者、慢性肝衰竭患者往往需要进行 肝脏移植，只要HBsAg或HBV DNA阳性就应进行 抗病毒治疗（Ⅲ）。既往未应用过核苷（酸）类 46  ● 指南 ● 《中国肝脏病杂志（电子版）》2010 年 第 2 卷 第 1 期 似物治疗的患者，可考虑应用LAM、ETV与LdT 等抑制病毒作用迅速的核苷（酸）类似物。对于 核苷（酸）类似物停药后肝炎复发导致的慢加急 性肝衰竭，可使用原抗病毒药物或更换其他核苷 （酸）类药物（Ⅲ）。核苷（酸）类似物治疗过 程中发生病毒变异导致的慢加急性肝衰竭，应尽 早联合与先前药物无交叉耐药的核苷（酸）类似 物进行治疗（Ⅲ）。 3 HBV相关肝移植患者 出现HBV相关终末期肝病或肝癌等待肝移植 的患者应使用抑制HBV作用强且耐药发生率低的 核苷（酸）类似物治疗，或采用核苷（酸）类似 物联合治疗，以获得尽可能低的病毒载量，防止 移植肝再感染（Ⅲ）。 L A M和（或）A D V联合乙肝免疫球蛋白 （HBIG）可安全有效地预防移植肝的再感染。 这一方案可将移植肝再感染率降至10%以下 [10]。 应用LAM后出现耐药的患者，建议加用ADV[11] （Ⅱ）。抑制H B V作用强且耐药率低的核苷 （酸）类似物，如ETV、替诺福韦酯（tenofovir， TDF）等，用于预防移植肝再感染的证据尚不充 分。HBV相关肝移植患者需要终身应用抗病毒药 物以预防乙型肝炎复发。HBsAg阴性患者在接受 抗-HBc阳性的个体供肝时，也应接受长期LAM或 乙肝免疫球蛋白预防治疗[11,12]（Ⅲ）。 4 原发性肝癌患者 HBV感染在中国肝细胞癌患者发生中起到重 要作用，且多存在肝硬化基础，因此其抗病毒治 疗应综合患者ALT、HBV DNA、肝硬化代偿情况 以及肾功能等因素决定治疗方案。 对于合并HBV感染的肝细胞癌患者，外科手 术切除或射频消融治疗可导致HBV复制活跃，加 重肝功能损害，可视肝功能代偿情况来选择抗病 毒治疗。IFN-α既可抗病毒又可以达到抗肿瘤的效 果，可延迟肿瘤复发，延长患者的中位生存期。 如患者能耐受IFN-α治疗，应首选IFN-α抗病毒治 疗[13]（Ⅰ）。如患者存在IFN-α应用的禁忌证，可 根据患者HBV DNA载量、肝硬化代偿情况与肾功 能等选择LAM、ADV、ETV与LdT等核苷（酸） 类似物治疗[14,15]（Ⅰ）。 对于肝功能稳定，接受肝动脉灌注化疗的患 者，为防止化疗导致HBV DNA的激活进而损伤 肝功能，应在化疗开始前给予核苷（酸）类似物 预防性治疗（可参考下文中化疗与免疫抑制治疗 患者部分）。晚期肝癌、门静脉主要分支栓塞、 无IFN-α禁忌证的患者，给予动脉灌注化疗联合 IFN-α治疗可使患者受益，延长患者的生存期 [16] （Ⅱ）。 5 老年慢性乙型肝炎患者 参考世界卫生组织，老年慢性乙型肝炎 患者是指年龄 ≤ 60岁的慢性乙型肝炎患者。一 般而言，老年患者治疗可参考一般慢性乙型肝炎 患者治疗方案，年龄不应作为慢性乙型肝炎抗病 毒治疗的禁忌证，但在老年患者中应注意以下问 题： 5.1 老年患者的治疗应综合评估患者的治疗意愿、 治疗风险以及治疗获益情况。尤其是应用IFN-α治 疗患者，应综合评估患者预期的生存情况、肝功 能代偿情况、对于可能的不良反应耐受情况、合 并高血压、糖尿病、冠心病等基础疾病情况以及 治疗后可能的肝功能改善情况等（Ⅲ）。 5.2 在治疗过程中以及结束后应密切监测患者治疗 应答情况、治疗不良反应，还应注意监测患者血 糖、肾脏功能、肝细胞癌的发生（Ⅲ）。 6 儿童患者 儿童慢性HBV感染者多处于HBV感染的免 疫耐受期，可暂不行抗病毒治疗，但须定期随访 观察。目前美国食品药品监督管理局批准用于儿 童患者治疗的药物包括普通IFN-α（2～17岁）、 LAM（2～17岁）与ADV（12～17岁）。临床试 验表明IFN-α治疗儿童患者的疗效与成人患者相当[17]。 IFN-α用于儿童患者的推荐剂量为每周3次，每次 6 MIU/m2体表面积，最大可达每次10 MIU/m2体表 面积。LAM治疗儿童患者的临床试验表明，LAM 可安全有效地抑制HBV DNA，并增加患者HBeAg 血清学转换率，但治疗1～3年LAM耐药率分别为 47 ● 指南 ●《中国肝脏病杂志（电子版）》2010 年 第 2 卷 第 1 期 19%、49%与64%，LAM治疗儿童患者的剂量 为3 mg/（kg•d），最大剂量为100 mg/d[18]。ADV 治疗年龄为12～17岁儿童患者的推荐剂量与用法 与成年患者相同。 儿童患者的治疗指征与疗程参考成人患者， 但由于儿童患者年龄小、治疗可供选择药物较 少，因此应严格治疗适应证，对于2～11岁儿童， 应在与家长进行充分沟通并知情同意的情况下， 应用普通IFN和LAM进行抗病毒治疗（Ⅲ）。当12 岁以上的患者应用LAM发生耐药变异时，可考虑 联合ADV（Ⅲ）。 7 妊娠患者 HBV母婴传播是我国HBV感染的主要传播途 径[19]，妊娠患者抗病毒治疗显得尤为重要，由于 妊娠的特殊性，其抗病毒治疗应注意以下问题： 7.1 应尽可能在妊娠前完成抗病毒治疗 处于孕期 的慢性乙型肝炎患者进行抗病毒治疗要考虑抗病 毒药物的妊娠安全性这一难题，因此，有生育要 求的患者应尽量在孕前进行有效的抗病毒治疗， 以期在孕前6个月完成抗病毒治疗（Ⅲ）。 7.2 意外妊娠患者的抗病毒治疗 抗病毒治疗期间 意外妊娠的患者，根据患者所应用的抗病毒药物 而采取不同的处理措施。IFN存在妊娠毒性，采用 IFN抗病毒治疗期间意外妊娠的患者需终止妊娠。 虽然现有核苷（酸）类似物均未进行妊娠患者的 临床试验，但大量研究均表明LAM、TDF（目前 国内尚未上市）对于妊娠期患者的安全性。采用 LAM抗病毒治疗期间意外妊娠的患者，可在与患 者充分沟通的情况下，继续应用LAM抗病毒治 疗。采用LdT、ADV与ETV抗病毒治疗的患者，可 考虑换用LAM继续抗病毒治疗（Ⅱ）。 7.3 妊娠期间肝炎发作患者的抗病毒治疗 ALT轻 度升高的妊娠患者可密切观察或暂给予保肝对症 治疗，待分娩后再进行抗病毒治疗。肝脏病变较 重的妊娠期患者，在与患者充分协商并签署知情 同意后，可考虑应用抗病毒治疗，可应用LAM进 行抗病毒治疗（Ⅲ）。 7.4 HBV感染的母婴传播阻断 在母婴传播阻断失 败患儿中，约90%患儿的母亲为HBeAg阳性。妊 娠患者血清HBV DNA载量是母婴传播的关键因素 之一，有效的抗病毒治疗可显著降低HBV母婴传 播的发生率。研究表明[20]孕34周后给予LAM抗病 毒治疗，药物组和对照组的不良反应相似，但在1岁 时，婴儿HBsAg检出率药物组为18%，而对照组为 39%。另一项LdT用于母婴传播阻断的研究表明[21]：与 未用药组相比，于孕28～32周口服LdT 600 mg/d，可显 著降低患者分娩前HBV DNA载量，降低7个月时 婴儿HBsAg阳性率（0% vs 13.3%，P ＜ 0.05）。 因此，基于现有证据，可于孕期28～34周采用 LAM或LdT进行母婴传播阻断（Ⅱ）。妊娠结束 后患者停药方案可参照下文中应用免疫抑制剂或 化疗患者的停药方案。 7.5 男性抗病毒治疗患者的生育问题 应用IFN抗 病毒治疗的男性患者，应在停药后6个月方可考虑 妊娠。应用核苷（酸）类似物抗病毒治疗的男性 患者，目前尚无证据表明核苷（酸）类似物治疗 对精子以及胎儿的不良影响，可在与患者充分沟 通的前提下考虑生育（Ⅲ）。 8 合并HCV/HIV感染者 8.1 合并HCV感染患者 约10%～20%慢性乙型肝炎 患者可合并HCV感染。HBV与HCV共感染可增加 患者重症肝病、肝硬化、肝功能失代偿与肝细胞 癌的发生率。共感染的两种病毒之间存在相互作 用，多表现为HCV感染对HBV感染的抑制作用。 此类共感染患者的治疗，要综合患者HBV DNA载 量、HCV RNA载量以及ALT情况，采取不同治疗 方案（表2）。共感染患者如果仅进行抗HCV治 疗，在有效抑制HCV后，可解除HCV对HBV感染 的抑制作用，表现为HBV感染的活化或加重，在 治疗中应监测此类患者HBV DNA载量以及HBV病 毒学标志物水平[22]。 8.2 合并HIV感染者 约6%～13%HIV感染者可合 并HBV感染。HIV共感染可增加HBV感染者HBV DNA载量，降低自发性HBeAg血清学转换率， 加重肝脏病变并增加患者肝脏疾病相关病死率。 HBV/HIV共感染患者抗HBV治疗方案的确立需 48  ● 指南 ● 《中国肝脏病杂志（电子版）》2010 年 第 2 卷 第 1 期 表 2 HBV/HCV共感染者抗病毒治疗参考方案 HBV DNA HCV RNA ALT 推荐方案 低于检测下限 可检出 参照抗HCV治疗标准方案 可检出 可检出 ＜ 2 × ULN 参照抗HCV治疗标准方案 可检出 可检出 ＞ 2 × ULN 根据患者病情，采用IFN-α + RBV ± 核苷 （酸）类似物治疗* 可检出 低于检测下限 ＜ 2 × ULN 参照携带者的管理，暂不抗病毒治疗，定期监测 可检出 低于检测下限 ＞ 2 × ULN 参考抗HBV治疗方案 低于检测下限 低于检测下限 暂不治疗，定期监测     *：应避免IFN-α与LdT的联合治疗方案 要结合患者高效抗逆转录病毒疗法（highly active antiretroviral therapy，HAART）治疗情况。如患者 需同时抗HBV与HIV治疗，则可在其HAART治疗 方案中兼顾抗HBV药物，可选择TDF联合LAM的 方案或TDF联合恩曲他滨（emtricitabine，FTC） 方案；如患者HAART治疗方案中仅包含LAM这 一种抗HBV药物，应注意监测患者HBV耐药情况 并及时调整治疗方案。如患者暂时不需HAART治 疗，则其抗HBV治疗可选择ADV、LdT与IFN-α； 由于LAM、TDF、ETV单药治疗有诱导HIV耐药的 风险，此类患者不建议采用LAM、TDF、ETV治 疗[23]（Ⅱ）。 9 合并肾脏疾病患者 慢性乙型肝炎合并肾脏疾病患者的抗病毒治 疗主要包括两种情况：⑴ HBV相关肾脏损害， 主要为HBV相关肾小球肾炎（hepatitis B virus associated glomerulonephritis，HBV-AG）的抗病毒 治疗问题；⑵ 合并其他肾病，主要为慢性肾功能 不全患者的抗病毒治疗问题。 抗病毒治疗是HBV-AG治疗的关键。多项临床 研究报道，LAM治疗HBV-AG，随着HBV DNA抑 制、HBeAg清除，患者肾脏疾病亦可明显缓解[24,25] （Ⅱ）。ADV临床试验表明，该药物可在部分患 者出现血肌酐水平升高，因此应慎重选择ADV用 于HBV-AG患者治疗[26,27]（Ⅱ）。LdT与ETV尚缺 乏相应临床证据。核苷（酸）类似物治疗HBV-AG 患者的指征为：确诊的HBV-AG患者，HBV DNA 可检出患者均应考虑核苷（酸）类似物抗病毒治 疗（Ⅲ）。目前关于核苷（酸）类似物用于HBV- AG患者治疗的疗程尚无统一意见。尚无确切证据 表明普通IFN-α治疗HBV-AG的疗效，Peg-IFN治疗 HBV-AG尚缺乏证据。 合并肾功能不全患者的抗病毒治疗，应注意 根据患者肌酐清除率、是否血液透析、腹膜透析 情况等来调整给药间隔和（或）剂量[17,28]。具体剂 量调整方案可参考相关药品说明书。 10 合并自身免疫性甲状腺疾病患者 自身免疫性甲状腺疾病是慢性乙型肝炎最常 合并的自身免疫异常。HBV感染本身与甲状腺功 能异常并无明确相关性。IFN-α作为慢性乙型肝 炎抗病毒治疗的药物之一，其免疫调节活性和直 接甲状腺毒性作用，可引起部分患者原有自身免 疫性甲状腺疾病恶化或出现新的甲状腺疾病[29]。 慢性乙型肝炎患者应用IFN-α抗病毒治疗的前瞻 性研究中，治疗前3.6%～3.9%患者表现为临床和 （或）生物化学甲状腺功能异常，10.2%～12.3% 患者甲状腺自身抗体（抗甲状腺过氧化物酶抗体 TPOAb、抗甲状腺球蛋白抗体TgAb）阳性而甲 状腺功能正常。在抗病毒治疗期间可出现无症状 的原有甲状腺自身抗体滴度增加。治疗前自身 抗体为阴性而治疗期间新出现甲状腺自身抗体 水平升高的患者不足10%。治疗期间只有少数患 者（2%～4.2%）由甲状腺功能正常发展为甲状 腺功能异常。治疗前高滴度的甲状腺自身抗体 （TPOAb滴度＞ 18 IU/ml）与治疗期间新出现甲 状腺功能异常有相关性。IFN-α治疗结束后，甲状 腺功能异常多数是可逆转的[30]。 因此，未经控制的甲状腺功能异常患者不应 49 ● 指南 ●《中国肝脏病杂志（电子版）》2010 年 第 2 卷 第 1 期 使用IFN-α进行抗病毒治疗（Ⅱ）。既往甲状腺功 能异常或治疗前甲状腺自身抗体滴度高（TPOAb 滴度＞ 18 IU/ml）的患者在应用IFN-α抗病毒治疗 期间应监测甲状腺功能，治疗期间出现甲状腺功 能异常的患者必要时应停止抗病毒治疗（Ⅱ）。 11 接受免疫抑制剂或细胞毒药物治疗的患者 HBsAg阳性患者应用免疫抑制剂或细胞毒性 药物治疗，如糖皮质激素、抗-CD20、抗-TNF抗 体等药物治疗期间或治疗后，约20%～50%可发 生不同程度的HBV DNA载量升高。部分患者可发 生转氨酶升高和黄疸等，重者可发生暴发性肝功 能衰竭甚至死亡[31]。核苷（酸）类似物预防性治 疗可减少HBV再活动。无论HBsAg携带者的HBV DNA载量如何，在应用免疫抑制剂或细胞毒性药 物治疗前2～4周均应用核苷（酸）类似物预防治 疗。如患者基线HBV DNA ≤ 5 log10拷贝/ml，可考 虑于免疫抑制剂或细胞毒性药物治疗结束后6个月 停用预防治疗。如患者HBV DNA ＞ 5 log10拷贝/ml，则 应继续治疗直至达到一般患者抗病毒治疗停药标 准，方可考虑停药[17,32]。预防用药应选择抑制HBV DNA作用迅速的药物，如LAM、LdT与ETV。另 此类患者多不能耐受病毒耐药导致的病情反复， 应结合患者基线HBV DNA载量、免疫抑制剂或细 胞毒性药物疗程，如预防用药时间＞ 12个月，建 议选用耐药发生率较低的药物（Ⅲ）。因IFN-α具 有骨髓抑制作用，不建议用于此类患者的预防治 疗（Ⅱ）。另对于HBsAg阴性、抗-HBc阳性的患 者，尚无统一意见对此类患者在接受免疫抑制剂 或细胞毒性药物治疗期间应用预防治疗，但应密 切监测患者HBV病毒学标志物以及HBV DNA载量 （Ⅲ）。 12 ALT ≤ 2倍正常值上限的患者 ALT≤ 2倍正常值上限的患者中，有两种情况 需特别注意：⑴高HBV DNA载量且ALT（1～2）× ULN的患者；⑵ALT正常、年龄＞ 40岁的患者。 12.1 高HBV DNA载量且ALT（1～2） × ULN患者 多项研究表明高HBV DNA载量、ALT（1～2）× ULN的患者无论采用核苷（酸）类似物或IFN-α治 疗，疗效均欠佳。此类患者进行详尽的治疗前评 估非常重要。治疗前评估应包括：肝脏病理学检 查和可引起ALT轻微升高的其他常见病因的系统排 查，如是否存在HCV合并感染、是否存在其他非 感染性脂肪性肝病（包括酒精性、自身免疫性、 代谢性肝病所致的肝脂肪变性或脂肪肝）等其他 可导致ALT轻度升高的情况（Ⅰ）。通过肝脏病 理学检查可区分处于免疫耐受期的HBV感染者和 症状轻微的慢性乙型肝炎患者。“免疫耐受期” 的特征是HBeAg阳性、HBV高水平复制、转氨酶 正常或低水平；其肝脏病理学检查多无肝脏炎症 坏死及肝纤维化。在此阶段HBeAg自发阴转率极 低，应用IFN-α治疗难以达到HBeAg转换，且应用 核苷（酸）类似物治疗易出现耐药变异；故主张 暂不治疗，定期随访[17]（Ⅱ）。 对于肝脏病理学检查显示Knodell HAI ≥ 4或 ≥ G2炎症坏死的症状轻微的慢性乙型肝炎患者应 进行抗病毒治疗（Ⅰ）[17,28]。此类患者IFN-α治疗 效果欠佳，应慎重选择；长期应用核苷（酸）类 似物治疗也易发生耐药变异，故应选用高耐药屏 障的核苷（酸）类似物（如ETV、TDF）进行单 药治疗，或选用无交叉耐药的两种药物联合治疗 （如LAM或LdT联合ADV）（Ⅲ）。 12.2 ALT正常且年龄＞ 40岁的患者[17,28,33] 患者 ALT水平作为间接反映肝脏损伤的指标，不一定能 反映真正的肝组织炎症、坏死及纤维化程度。对 于ALT正常、年龄＞ 40岁患者，尤其是HBV DNA 载量较高者（＞ 5 log10拷贝/ml），应积极建议患 者进行肝组织活检（Ⅱ）；如果有中度以上的炎 症、坏死和（或）纤维化（≥ G2/S2）就需进行 抗病毒治疗（Ⅰ）；如果肝脏炎症、坏死及纤维 化均很轻微（＜ G2/S2）则暂时不进行抗病毒治 疗，但发生肝硬化或肝癌的风险增加，因此，每 3～6个月复查肝功能（包括ALT水平），同时要 做AFP、彩超等检查。如果确认ALT水平达到治疗 指征或肝组织炎症、坏死或纤维化达到中度以上 亦需抗病毒治疗，可选用普通IFN-α或聚乙二醇化 IFN-α（确认无IFN-α禁忌证者）或核苷（酸）类 50  ● 指南 ● 《中国肝脏病杂志（电子版）》2010 年 第 2 卷 第 1 期 药物（Ⅰ）。 专家委员会（按拼音顺序）：陈新月、陈 永平、成军、窦晓光、范小玲、高志良、韩涛、 江家骥、李军、李树臣、李旭、刘景院、牛俊 奇、任红、孙永涛、唐红、唐小平、田德英、万 谟彬、王贵强、王磊、王宪波、谢青、谢雯、谢 尧、邢卉春、张伦理、周霞秋 志谢（按拼音顺序）：非常感谢谢雯教授和 段雪飞、高学松、王艳斌、闫杰、赵红在共识相 关资料搜集、整理及起草过程中所作出的贡献。 参考文献 [1] 乙型肝炎病毒耐药专家委员会. 乙型肝炎病毒耐药专家 共识：2009年更新[J]. 中华实验和临床感染病杂志:电子 版,2009,3:69-79. 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J Hepatol,2009,50:227-242. 收稿日期：2010-02-06 中华医学会第10次全国消化系疾病学术会议征文通知 中华医学会消化病学分会定于2010年9月底在成都市召开第10次全国消化系疾病学术会议。现将会议的征文内容及有 关事项通知如下： 一 、征文内容 与消化系统疾病有关的流行病学、基础及临床研究：功能性胃肠疾病及动力障碍性胃肠病（包括胃食管反流病）、 幽门螺杆菌及其相关疾病、胰腺疾病、肝胆疾病、胃肠道肿瘤、炎症性肠病、胃肠激素、消化疾病介入治疗、青年会专场 （用英文交流并进行优秀论文评选）。 二、 征文要求 1. 报送的论文要求800字左右的中文摘要一份，摘要内容包括：目的、方法、结果、结论，注明作者姓名、单位及邮 编，论文文责自负。投青年会专场的论文要求递交英文摘要，第一作者年龄须在45周岁以下（1965年10月1日后出生）。 2. 凡已在全国性学术会议上或全国公开发行的刊物上发表过的论文不予受理。 3. 通过本次会议专用网站报送电子文稿及报名注册，会议不接受书面投稿。要求作者本人通过会议网站上传稿件并 留下联系方式。 会议网址：http://www.csgd.org.cn 4．截稿日期：2010年6月20日。 中华医学会消化病学分会 中华医学会学术会务部 2009年12月16日 ● 会议通知 ● 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识 作者： 慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家委员会， Committee of experts on antiviral therapy of special patients with chronic hepatitis B 作者单位： 刊名： 中国肝脏病杂志（电子版） 英文刊名： CHINESE JOURNAL OF LIVER DISEASES(ELECTRONIC VERSION) 年，卷(期)： 2010，02(1) 被引用次数： 0次 参考文献(33条) 1.乙型肝炎病毒耐药专家委员会 乙型肝炎病毒耐药专家共识:2009年更新 2009 2.Liaw YF.Sung JJ.Chow WC Lamivudine for patients with chronic hepatitis B and advanced liver disease 2004 3.Schiff E.Lai CL.Hadziyannis S Adefovir dipivoxil for wait-listed and post-liver transplantation patients with lamivudine-resistant hepatitis B:final long-term results 2007 4.Schiff E.Lai CL.Neuhaus P Adefovir dipivoxil for the treatment of chronic hepatitis B in patients pre and post liver transplantation with lamivudine resistant hepatitis B virus patients 2003 5.Lange CM.Bojunga J.Hofmann WP Severe lactic acidosis during treatment of chronic hepatitis B with entecavir in patients with impaired liver function 2009 6.Roussos A.Koilakou S.Kalafatas I Lamivudine treatment for acute severe hepatitis B:report of a case and review of the literature 2008 7.Tillmann HL.Hadem J.Leifeld L Safety and efficacy of lamivudine in patients with severe acute or fulminant hepatitis B,a multicenter experience 2006 8.王融冰.周桂琴.江宇泳 799例重型肝炎患者的临床病原学与实验室分析 2006 9.Wong VW.Wong GL.Tsang SW Long-term follow-up of lamivudine treatment in patients with severe acute exacerbation of hepatitis B e antigen (HBeAg)-positive chronic hepatitis B 2008 10.Seehofer D.Rayes N.Naumann U Preoperative antiviral treatment and postoperative prophylaxis in HBVDNA positive patients undergoing liver transplantation 2001 11.Terrault N.Roche B.Samuel D Management of the hepatitis B virus in the liver transplantation setting:a European and an American perspective 2005 12.Roque-Afonso AM.Feray C.Samuel D Antibodies to hepatitis B surface antigen prevent viral reactivation in recipients of liver grafts from anti-HBc positive donors 2002 13.Breitenstein S.Dimitroulis D.Petrowsky H Systematic review and meta-analysis of interferon after curative treatment of hepatocellular carcinoma in patients with viral hepatitis 2009 14.Nagamatsu H.Itano S.Nagaoka S Prophylactic lamivudine administration prevents exacerbation of liver damage in HBe antigen positive patients with hepatocellular carcinoma undergoing transhepatic arterial infusion chemotherapy 2004 15.Kuzuya T.Katano Y.Kumada T Efficacy of antiviral therapy with lamivudine after initial treatment for hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma 2007 16.Nagano H.Monden M FAIT (FU arterial infusion and interferon therapy) for hepatocellular carcinoma 2006 17.Lok AS.McMahon BJ Chronic hepatitis B:update 2009 2009 18.Jonas MM.Mizerski J.Badia IB Clinical trial of lamivudine in children with chronic hepatitis B 2002 19.Tran TT Management of hepatitis B in pregnancy:weighing the options 2009(Suppl 3) 20.Xu WM.Cui Y