肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗肝癌研究进展

信息来源：创新医学网www.yixue360.com 肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗肝癌研究进展 　　【关键词】 肝肿瘤;肝动脉化疗栓塞;射频消融 　　肝癌是世界第五大常见肿瘤，每年死于HCC患者超过60万例[1]。手术切除是有望治愈肝癌的惟一治疗手段，但由于肝癌患者多伴有肝炎、肝硬化等严重肝病，且70%～80%的患者确诊时已为中晚期，手术切除率较低、病死率较高，总体预后差。能切除的肝癌只占整个肝癌病例数的20%。对不能手术切除的肝癌患者，近年来发展了大量的非手术治疗方法。其中经肝动脉化疗栓塞(Transcatheter arterial chemoembolization，TACE)或射频消融(Radiofrequency ablation，RFA)在肝癌治疗中显示出了安全、有效的特点备受关注，因其各应用自的局限性难以完全克服，使联合治疗成为新的研究热点。本文将TACE和RFA联合治疗肝癌的应用进展综述如下。 　　1 TACE和RFA治疗肝癌的现状 　　1.1 TACE治疗 TACE治疗肝癌在国内外应用已久，随机对照研究显示中、晚期肝癌只有经导管动脉化疗栓塞(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)被证明可提高患者生存率，是治疗中、晚期肝癌的主流技术，是目前惟一提高患者生存率的非治愈性治疗方法[2]。TACE选择性化疗栓塞既可借局部高浓度化疗药物杀伤肿瘤，又可通过栓塞肿瘤供养血管，阻断肿瘤血供，使肝癌组织因缺血、缺氧坏死。其他潜在优势包括TACE可降低转移机会，减少肿瘤分泌相关激素等。一项前瞻性对照研究显示，TACE治疗不能手术的8 510例肝癌患者，中位生存期为34个月，1、2、3、5年生存率分别为82%、47%、26%和16%[3]。因此，2005年美国肝癌诊治规范将TACE列为不能手术切除HCC非根治治疗中的一线治疗[3]。但是，TACE仍为一种姑息性治疗方法，对绝大多数肿瘤不能“根治”。肿瘤完全坏死率只有20%左右。单纯TACE难以治愈肝癌，原因可能与其侧支循环、多支动脉供血、肿瘤周边部分血供来自门静脉及栓塞不完全等因素有关。致使病灶内碘油与化疗药的混合乳化物沉积不理想，影响了肿瘤的完全坏死;另外，对乏血供的肿瘤，其疗效更差。因肿瘤供血动脉的多样性和复杂性，尤其缺血性肿瘤或经过多次TACE治疗后肿瘤血管闭塞，广泛侧支血管供血等原因使TACE治疗后癌细胞不能被全部灭活。肿瘤标记物和影像学研究显示，TACE使30%～50%肿瘤面积坏死，但仅2%肿瘤彻底坏死[4]。此外，肝癌患者多伴有肝炎、肝硬化背景，重复TACE治疗加重肝损害，加速肝硬化进展。单纯依靠TACE反复治疗中、晚期原发性肝癌易对正常肝实质造成损害，加重患者的肝功能障碍，直接影响其生存率，影响患者的生存质量，并导致一些患者最后死于严重肝硬化及其并发症。TACE不良反应发生率约10%，包括肝脏并发症(如急性肝衰竭、肝坏死、肝脓肿)、肝脏血管并发症(如肝动脉内膜损伤剥离、肝动脉狭窄、闭塞等)、胆系并发症(如胆囊炎、胆囊坏死和胆管坏死、肝内胆汁瘤等)。TACE治疗禁忌：(1)失代偿性肝硬化、ChildPugh C级、肝外转移和/或伴有癌症相关症状、凝血功能差(血小板计数<5万或凝血酶原活动度<50%)及肾功能损伤的患者;(2)门脉主干阻塞无充足侧支循环、肿瘤体积大于肝脏体积的70%、肿瘤广泛转移及恶液质患者。 　　1.2 RFA治疗 RFA是一种有效的非手术治疗技术，近年被广泛应用。是在CT或超声等影像技术引导下经皮穿刺，将射频电极直接插入肿瘤组织，发出460～500 kHz高频射频波，激发组织细胞发生高速离子振荡和摩擦，通过交互电流产生热能损毁组织，RFA可使局部温度达60～120℃，可经皮、腹腔镜或手术进行。肿瘤组织对热的耐受能力较正常组织更差，当组织温度高于50℃即出现凝固坏死，温度超过60℃时细胞内线粒体、溶酶体、蛋白质和DNA出现不可逆的变性，最终凝固和坏死，同时使肿瘤周围组织凝固坏死形成一个保护带，切断肿瘤血供并防止肿瘤转移，温度超过105℃时，周围组织易炭化而减弱热的传导。与其他局部消融治疗相比，RFA可取得更确切的组织坏死和更小的创伤，是一种安全、有效的方法[5]。RFA优点是微创、有效、简捷、实用、可重复等优势，作为治疗肝癌的新手段，在国内外临床实践中已得到广泛实践和认同[6]。一次射频消融可使80%～90%直径3～5 cm的肿瘤坏死。文献报道并发症发生率为8.9%，术中病死率为0.5%[7，8]。研究证实RFA治疗小肝癌，其疗效与手术切除相近，特别是对肿瘤直径≤3 cm的Ⅰa期小肝癌，可达到根治性效果，在条件许可和技术上有保证的情况下可部分代替开腹手术切除[9，10]。射频技术于上世纪90年代引入国内，中国学者根据国人肝癌特点将其适应证不断扩大，在治疗小肝癌取得良好效果的同时，已有大量治疗中晚期肝癌的报道[11，12]。综合文献报道和自己的临床经验，治疗大肝癌的适应证如下：(1)明确诊断的原发性肝癌，肝功能Child B级以上。(2)患者自愿选择PRFA治疗;(3)排除下列情况：肿瘤外凸，肿瘤贴近肝门、胆囊及膈肌者。影响RFA治疗大肝癌疗效的因素很多，包括瘤体大小、数目、位置和操作技术等。治疗不彻底导致癌灶残留是RFA治疗大肝癌遇到的重要问题之一，为尽可能达到彻底消融的目的，在影像学手段引导和监测下，调整射频针位置进行分层切割、多点叠合、多针穿刺等方法，并强调治疗范围覆盖整个瘤体及边缘1.0 cm左右正常肝组织。还有学者研究拟数学球体覆盖公式进行优化布针，并应用灰阶超声造影技术等[12，13]。这些可不同程度地提高RFA治疗大肝癌的疗效。但RFA治疗大肝癌仍然难免出现三维空间上的漏空，导致治疗不彻底，影响治疗效果和预后。另外胃肠道、大胆管附近的肿瘤是B型超声(B超)引导下射频消融的禁忌证。可进行精确定位技术如CT定位，但因有所顾忌，彻底消融几率不高。 　　2 TACE和RFA在肝癌治疗中的联合应用 　　TACE、RFA在肝癌的微创治疗中疗效确切，有很高的应用价值，但均有各自不同程度的局限性，TACE与RFA联合起来治疗肝癌，可发挥二者的优势并有协同放大作用，也体现了对进展期肝癌施以综合治疗的原则。TACE栓塞肝动脉后，减少了肝肿瘤的血供30%～40%，同时沉着于肝肿瘤局部的碘化油含有重离子碘，当遇到高强度射频波时，在其界面形成反射，导致高温效应。碘界面附近形成的高温扩大了RFA的毁损范围[14];另外由于高热能增强化疗药物对肿瘤的杀伤毒性，高温影响肿瘤细胞生物膜的相变及流动性，影响肿瘤细胞生物膜的各种功能，高热增加肿瘤细胞内渗酶体的活性，破坏多种细胞器。在杀死局部肿瘤细胞的同时可使肿瘤周围的血管组织凝固，有利于切断癌细胞的血供，防止肿瘤转移。射频的热效应可增强机体的免疫力，同时坏死物质的吸收作为内源性致热物的刺激，可激发机体的抗肿瘤免疫，进而提高机体的免疫能力。因此TACE和RFA联合可大大提高毁损肿瘤组织的效应。RFA和TACE治疗肝癌的机制不同，临床研究及动物实验证实，二者联合应用能克服各自局限性而发挥互补增益作用，并避免了单一治疗方法的冗长疗程及不良反应[15，16]。主要体现在：(1)TACE在治疗主要肿瘤的同时，对子灶或肝内扩散的小病灶有较好的治疗作用;(2)TACE治疗能有效地减少肿瘤区的血供，在此基础上再行RFA治疗，将减少治疗过程中由于血液流动造成的热量流失，增强RFA的治疗效果;(3)RFA也将最大程度杀灭碘油沉积区或其周围残存的肿瘤细胞，两者相互弥补，使较大肝癌的完全坏死率明显提高，从而进一步提高对肝癌的治疗效果[17];(4)RFA后病灶大部分发生凝固坏死，实际存活癌组织减少，再行TACE治疗时可减少栓塞剂和化疗药的用量，从而减少、减轻了栓塞术后并发症或药物不良反应。目前评价不能切除肝癌治疗效果的指标为：症状缓解程度、肿瘤缩小程度、AFP转阴率或下降程度、癌周血流、生存率等。除此以外，还有：反应肿瘤微转移的指标AFPmRNA，金属蛋白酶2(MMP2)和金属蛋白酶9(MMP9)也可作为评价肝癌复发转移的指标[18，19]。 　　RFA和TACE不良反应不相互叠加。TACE和RFA联合应用理论上均有可能发生各自的并发症，由于治疗途径和原理不同，实际上并发症的发生明显减少或减轻。TACE治疗后RFA治疗的时间明显缩短，RFA治疗后TACE化疗药物和栓塞剂用量有所减少，可能降低并发症的发生。李新丰等[20]报道32例PLC患者在TACE 2～3周后行RFA治疗(联合组)与同期经二次TACE的34例(TACE组)比较，结果联合组在瘤体缩小(P<0.01)、AFP下降、自觉症状改善等方面好于TACE组，且骨髓抑制少(P<0.05)，肝功能损害轻(P<0.01)。 　　3 TACE和RFA联合治疗存在的问题及展望 　　目前，TACE和RFA联合治疗肝癌已被广泛接受，近期疗效已被肯定。然而，TACE和RFA联合治疗肝癌的优化组合方式有待进一步研究，是先行RFA再行TACE，还是先行TACE再行RFA的优劣尚有分歧。当前多数人认为先行TACE再行RFA。他们认为TACE后可增大射频热凝固范围，主要因为是肝动脉栓塞后，丰富的肿瘤血供明显减少，从而减少了血液的“冷却效应”，热效应增加，同时肿瘤内阻抗减低，纤维间隔分解使肿瘤内热弥散分布更容易。也有部分人认为先行RFA再行TACE的联合方法。其意义在于其能够发现并及时治疗特殊部位的残余肿瘤，增加了肿瘤治疗的彻底性。宋斌等[21]将接受TACE与RFA联合治疗的61例不可切除性肝癌患者分为两组，一组为TACE+RFA 32例，另一组为RFA+TACE 29例。分别将2组治疗后肿瘤缩小率、消融率、瘤周血流信号、AFP值及治疗后6、12个月生存率进行对比。结果显示五种指标均有显著性差异，TACE+RFA组优于RFA+TACE组。当前在这方面的研究较少，很难作出较为肯定而准确的判断。TACE和RFA联合治疗的肝癌主要是不可切除性肝癌，但是在这其中，哪些更能体现联合治疗的优越性?也就是说，适应证的选择方面暂没有明确的。在评价TACE和RFA联合治疗肝癌的疗效时所选择的指标，有关肝癌的微转移方面研究的不多。另外，关于TACE和RFA联合治疗的间歇时间还没有最佳标准。 　　在我国中、晚期肝癌仍占肝癌病例数的大多数。在不可切除的肝癌中TACE和RFA联合治疗的疗效，无疑给那些大多数肝癌患者带来福音，近几年以树突状细胞(dendritic cell，DC)为基础的免疫基因治疗在动物实验中取得一定效果，临床试验在进行中。初步结果显示消除肿瘤效果不佳，难控制肿瘤生长，但术后防止复发或消除微小病灶有临床意义[22]。随着TACE和RFA联合的例数逐渐积累，治疗的经验逐渐丰富以及技术逐渐趋于成熟，势必会发现此种方法的一些弊端，在此方法的基础上再联合包括树突状细胞免疫基因治疗在内的其他方法，多种联合的综合治疗方式将进一步取长补短提高疗效。 　　【参考文献】 　　1 Seeff LB，Hoofnagle JH.Epidemiology of hepatocellular carcinoma in areas of low hepatitis B and hepatitis C endemicity.Oncogene，2006，25：37713777. 　　2 Llovet JM，Bruix J.Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma：chemoembolization improves survival.Hepatology，2003，37：429442. 　　3 Llovet JM，Real MI，Montana X，et al.Arterial embolisation or chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma：a randomised controlled trial.Lancet，2002，359：17341739. 　　4 Liao GS，Yu CY，Shih ML，et al.Radiofrequency ablation after transarterial embolization as therapy for patients with unresectable hepatocellular carcinoma.Eur J Surg Oncol，2008，34：6166. 　　5 Salmi A，Turrini R，Lanzani G，et al.Longterm effectiveness of 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