吡唑醚菌酯的合成研究

第 13卷第 1期 20HD9年 2月 农药研究与应用 AGRoCHEM ICAL，S RESEARCH & APPLICATIoN Vo1．13 No．1 Feb 2o09 研究与开发 吡唑醚茵酯的合成研究 陶贤鉴，罗亮明，黄超群 ，熊莉莉 (湖南化工研究院 ，湖南 长沙 410007) 摘 要 ：对以邻硝基甲苯 和对氯苯肼为起始原料 ，制备吡唑醚菌酯的工艺路 线进 行了研究 。对合成过程 中的 关键步骤溴化和还原 ，采用有效的方法 ，减少了副产的生成。以对氯苯肼计 总收率大于 48％．产品纯度大 于 95％。该工艺具有生产成本低、操作简便和易于工业化生产等特点。 关键词：吡唑醚菌酯；合成；邻硝基甲苯；对氯苯肼 中图分类号 ：TQ455．47 文献标识码 ：A synthesis of Pyraclostrobin TAO Xian-jian，LUO Liang—ming，HUANG Chao—qun，XIONG Li-li (Hunan Research Institute of C~mwd Industry，Changsha 410007，China) Abstract： A new method for preparation of pyraclostrobin by using o—nitrotoluene and p—chlorl0phenylhydrazine as raw materials was described．The key step of bromination and reduction were modified for reducing production of by—— products．The total yield was more than 48％ based on p-chlorophenyl hydrazine with purity higher than 95％ ．This process is easy to be industrialized with lower cost． Key words： pyraclostrobin；synthesis；o—nitrotoluene；p-chlorophenyl hydrazine 1 前 言 吡唑醚菌酯⋯Pyraclostrobin~L名唑菌胺酯 ．是 德国巴斯夫公司于1993年发现的一种兼具吡唑结构 的甲氧丙烯酸甲酯类广谱杀菌剂。其结构式为： 化学 名称为 ：Ⅳ一甲氧基一Ⅳ一2一『(Ⅳ一对氯苯 基 )一3一吡唑氧基 甲基1苯基氨基 甲酸酯 。它能防 治由子囊纲、担子菌纲、半知菌类和卵菌纲等几乎 所有类型的真菌病原体引起的植物病害．同时它又 是一种激素型杀菌剂，能使作物吸收更多的氮，促 进作物的生长。该品种不仅毒性低 ，对非靶标生物 安全．而且对使用者和环境均安全友好。吡唑醚菌 酯可加工成液剂 、水悬剂 、可湿性粉剂 、粉剂、膏 剂等多种剂型 。亦可与多种杀菌剂复配混用起到增 效和扩大杀菌谱的作用【2．31。自2002年推广上市以 来，深受使用者的喜爱，销售额迅速上升，据中国 农药2007年第6期报导，在全球最重要的15个杀菌 剂品种中位列第三141。吡唑醚菌酯 的制剂分别以凯 润、凯泽、百泰的商品名在中国登记并进入国内市 场销售 。 目前吡唑醚菌酯在美国、欧洲等国家拥有专利 权 ，在我国也申请了专利，其合成技术还没有公 开。作为对重要农药品种的技术储备项目，笔者对 其合成方法进行了研究，对合成过程中易产生副反 应 。中间体分离提纯困难的溴化步骤 ，采用降低转 化率 ．提高选择性的方法使副产物减少 。采用了一 种 比文献方法更为经济 、安全 、环保 的还原方法 ， 有效地控制还原反应易产生的 “胺化”和 “偶氮 化”难分离的副产物生成。并对实验条件进行了优 化 。研 究结 果 表 明 ，以对 氯 苯肼 为基 准总 收率 48％，产品纯度达95％以上，其工艺操作简便，收 率高 ，成本低 ，易于工业化生产。 2 实验部分 2_1 试剂与仪器 作者简介 ：陶贤鉴 (1965-)，男 ，湖南浏 阳人。高级师 ，主要从事有 机合成研究 (E—mail：taoxj918@l63．corn)。 收稿 日期 ：2009一O1—08 第 l期 陶贤鉴 ．等：吡唑醚菌酯的合成研究 17 试剂 ：邻硝基甲苯 、对氯苯肼 (自制 )、溴素 、 偶氮异丁腈 、丙烯酸乙酯 、乙醇钠、乙醇 、二氯甲 烷、氯甲酸甲酯、硫酸二甲酯、亚磷酸三乙酯、甲 苯、二甲基甲酰胺 、三氯化铁 、Ni—Ce—P非晶态催 化剂等。 仪器 ：Varian INOVA一300型核磁 共振仪 。PE System 2000 Ⅲ R型 红 外 光 谱 仪 ． Agilent 1 100Series LC—MSD，MPS—l型数字熔点仪 ．岛津液 相色谱仪，气相色谱仪。 2．2 合成路线 吡唑醚菌酯的合成方法主要有以下两种阁．均以 邻硝基甲苯和对氯苯肼为起始原料。具体反应如下。 路线1： CH 一 ∞ N ’N c ‘ ：；／ d 。 NH — c． 。 CICOOCH~1 c． 。 HO --N~ c _(CH~hSO4 c， 。 H 路线2： Co／ N～ C0oC H1 H一 ／OCH NH 亡H 占H 一OH 亡H 七OocH cIH oocH， d 中间体1一(4一氯苯基)一3一吡唑醇的合成： c。 ⋯ c一 ⋯ 一 。 H c 。 c。 m c 上述两条合成路线反应步骤基本一样，都存在 还原和溴化两个关键步骤 ，反应易产生副产物，分 离相当困难。特别是还原反应 ．文献介绍的方法 ， 采用锌粉还原，收率低，副产多，三废多 181；采 用加氢还原 ，压力高 ，设备安全要求高 [61；采用 铂碳加氢还原，压力虽然不高，产品收率纯度好， 但催化剂用量大 ，易中毒失活，价格昂贵，生产成 本高 [91。从文献上分析 ：路线2还原方法报导得多 一 点 ，操作条件相对温和一些 ，但溴化产物分离 【．7】比路线l要困难得多。因此 。笔者实验选用路线 l作为试验路线来合成吡唑醚菌酯。 2．3 试验操作及结果 2．3．1 邻硝基苄基溴的合成 在反应瓶中，加入137 g(1 mo1)邻硝基 甲苯 ， 2 g偶氮异丁基腈，加热到145℃，慢慢滴加80 g (O．5 mo1)的溴素 ，加完后继续搅拌5 h后 ，跟踪反 应进程，二溴化的杂质达3％时，降温，加水洗涤， 有机相加入石油醚结晶得灰色固体 ，以溴素计 ，收 率为85．0％。含量95．0％。 2．3．2 1一 (4-氯苯基)吡唑烷-3-酮的合成 在反应瓶 中 ，加入43 g(0．25 mo1)的对 氯苯 肼 ，400 mL的 乙醇 ，22 g乙醇钠 ，搅拌下升温至 40℃，滴JJ~28 g(0．3 mo1)的丙烯酸甲酯 ，加完升 温回流 ，直至原料转化完全 ．减压回收溶剂 ，釜底 物加水 ，用稀盐酸中和至中性。过滤 ，干燥得产 品，49g，含量96． ，收率84．2％。熔点l17～120 oC。 2．3．3 1一 f4-氯苯基)-3-吡唑醇的合成 将72 g(0．36 mo1)的1一(4一氯苯基 )吡唑烷一 3一酮溶于4O0 mL 5％氢氧化钾水溶液 中，加 于6 g 三氯 化铁 。通入 空气 ，并将反 应}昆合液 加热 至 80℃，在80～85℃保温 ．继续通空气搅拌 ．直至氧 化结束。冷却至10℃以下，过滤，洗涤，干燥得 67．5 g，含量99％，收率94．9％。熔点181—182 oC。 2_3．4 2一 『( 一对氯苯基)一3一吡唑氧基 甲基1硝 基苯的合成 在反应瓶中，加入48．6 g(O．25 mo1)氢氧化钾和溶 剂，四丁基溴化铵4 g，搅拌加热至80℃，滴加含 0．28 mol邻硝基苄基溴的DMF溶液100 mL，加完在 80℃再反应l h，冷却至l0℃，过滤，滤饼分别用 200 mL、150 mL甲醇煮沸冷却 ，过滤。经两次提纯后 干燥得产品含量99．0％，收率85．6％。熔点147℃。 2_3．5 Ⅳ一羟基 一N-2- 『(Ⅳ一对氯苯基 )-3-吡唑 氧基甲基 1苯胺的合成 在反应瓶中，加入2一『(Ⅳ一对氯苯基)一3一吡唑 氧基甲基]硝基 0g，DMF400mL， (下转第21页) 第 1期 李军民．等 ：苯醚甲环唑的合成研究 21 对三氮唑钠盐与溴化缩酮进行配比筛选试验， 筛选结果见表9。 表9 三氯唑钠盐与溴化缩酮配比的筛选试验结果 Table 9 The screening test results of triazolylsodium matching bromide ketal 采用了先环化后溴化的溴化缩合成工艺，比文 献报道的提高了收率，减少了生产环节；研制开发了 高性能的复合溶剂和复合催化剂 ，在大大提高了单 步反应收率和总收率的同时 ，也提高了产品质量，使 得工艺顺畅 。缩短了生产周期 ．且产品纯度高。 毒理研究中心试验．表明毒性属低毒 ，且无 “三致”(致畸 、致突变、致癌 )的副面效应。将该 原药加工的制剂经农业部农药检定所认定的田间试 验单位试验．其对防治靶标病害效果显著。 参考文献 试验结果表 明，配 比筛选 中 ，当物料配 比为 ¨ 比较合理。 ． ’ 化 20 学 06 工 ． 3 结果与讨论 业出版社，2006． (上接第17页)开起搅拌，室温下加入2 g Ni—Ce—P 非晶态催化剂，少量的亚磷酸三乙酯。并用有机碱 调节体系适当pH值 ，通人氢气 ，反应6 h后用高压 液相色谱跟踪，当原料反应完应立即终此反应。过 滤去掉不溶物，减压浓缩，釜底加水析出固体，过 滤 ，真空干燥 ，得产品收率92_4％，含量94．8％， 主要副产均小于3％。 2．3．6 N一羟基一J7v一2一 f(Ⅳ一对氯苯基)-3-吡唑氧 基 甲基1苯基氨基 甲酸酯的合成 在反应瓶 中加于Ⅳ一羟基一 一2一『(Ⅳ一对氯苯基)一 3一吡 唑 氧基 甲基】苯 胺40 g(0．1 mo1)，二 氯 乙烷 500 mL，水100mL，在氦气保护下 ，于30 cI=滴加氯甲 酸 甲酯1 l g(0．1 1 mo1)，加完再反应2 h．冷却至l0℃ 以下，过滤 ，干燥得产品。含量97．2％，收率94．0％。 2．3．7 吡唑醚茵酯原药的合成 在反应瓶中加入40 g(0．1 mol1 N一羟基一 v_2一 【(Ⅳ一对氯苯基 )一3一吡唑氧基甲基1苯基氨基甲酸 酯 ，二氯甲烷200 mL，无水碳酸钾27 g(0．2 mo1)， 加热回流下滴加硫酸二甲酯18 g(0．14 mo1)，加完 继续回流4 h，冷却 ，过滤。水洗两次 。脱溶 ，得 油状产 品含量95．0％，收率95．0％。油状产品经结 晶 ，得固体产品纯度大于99．0％ (HPLC检测)，熔 点：64．2～65．O℃ (文献值：63．7—65．2℃)。元素分 析 (C。9H。 1N3O )实测 值 ：C 58．68％，H 4．72％， N 10．58％。计算 值 ：C 58．79％，H 4．64％ ．N l0．83％。 H NMR (CDC13)，6：3．76(d，6H，一 CH3)，5．34 (S，2H，一CH2)，5．92(d， 1H，一 P)rH)，7．26-7．69(m，9H，ArH)。IR (KBr，v／cm )： 1717．25(vC=O)，1599．08( Ph)，1548．75 ( Ph)， 1505．41(vPh)，1480．17(”Ph)，1256．22 (vC—N)， l 107．89(vC一0)，1439．70(vN—C=O)。 3 结 论 采用对氯苯肼和邻硝基甲苯为起始原料，经溴 化、环合、氧化、缩合、还原、酯化、甲基化等七 步反应，合成了吡唑醚菌酯。以对氯苯肼计，总收 率>48％，产品纯度>95％。对合成过程中的关键步 骤溴化和还原，采用有效的方法．减少了副产的生 成。工艺具有生产成本低 、操用简便和易于工业化 生产等特点。 参考文献 [1]Am mermann E，Lorenz G，Scgekberger K．In The British Crop Protection Council Conference Pest & Disease[M]．British Crop Protction Council，Brighton UK，2000，541-548． [2] 张亦冰．新颖甲氧基丙烯酸酯类杀菌剂一唑菌胺酯 [J]．世界农药，2007，29(3)：47．48． [3] 候春 青 ，李志念 ，刘长令．新型Strobin类杀 菌剂唑菌 胺酯 [J]．农药，2002，41(6)：41—43． [4] 刘长令．值得关注的农药新品种 [J]．中国农药 ， 2007，16 (6)：19—23． [5] Lorenz G， Muelller B． Canbamates and crop protectionagents containing them [P]．WO：9315046． 1993—08—05． [6] Ashutosh H，Peter H．Process for the preparation of a hydmxylamine[P]．US：5166435．1992—1 1-24． [7] 兰世林，刘卫东，兰支利．邻硝基苄基溴的合成 『J1． 精细化工中间体，2006，36(2)：24—25． [8] 李仲英 ，李江胜 ，刘卫东．JJv一甲氧基一N一2一甲基苯基 氨基 甲酸 甲酯的合成研究 [J]．湖南大学学报 (自然 科学版)，2004，31(1)：4—6． [9]Munchen J F，Pullach J S．Method for producing organic hydroxylamines[P]．US：621 1410 1999—10．