消化系统药物

null药物化学药物化学第二十三讲主讲教师：孙薇　　　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56　第五章 消化系统药物第五章 消化系统药物吉林大学药学院 药物化学教研室第五章 消化系统药物消化系统：抗溃疡药助消化药止吐药催吐药泻药、止泻药肝、胆病辅助治疗药第五章 消化系统药物第一节 抗溃疡药 (anti-ulcer agents)第一节 抗溃疡药 (anti-ulcer agents)胃溃疡的发病机理1、胃酸分泌过多 2、胃黏膜抵抗力下降抗溃疡药抗溃疡药 临床对抗溃疡药的要求 1、缓解症状 （疼痛、恶心、呕吐、嗳气、胃灼热） 2、治愈率高（现已达90%） 3、防止复发和并发症 4、免除药物的副反应 5、价廉易得抗溃疡药胃溃疡的成因图胃溃疡的成因图 粘膜、粘液 局部粘膜的血流 十二指肠的反溃抑制盐酸、胃蛋白酶的分泌 胃窦部的体液性分泌 粘膜的损伤防御或保护性因子攻击性因子抗溃疡药抗溃疡药 抗溃疡药物的分类抑制攻击性因子的药物加强保护性因子的药物 抗酸药 抗微生物药 抑制胃酸分泌药 黏膜保护药 抗溃疡药抗溃疡药1.1 抗酸药 传统的抗酸药: 碳酸氢钠、碳酸钙、 氧化镁、氢氧化铝 缺点：副作用较大 疗效不确切抗溃疡药抗溃疡药碳酸氢钠 增加钠、碱负担，胃胀，嗳气 碳酸钙 便泌、高钙血症 氧化镁 腹泻 氢氧化铝 便泌、防碍磷的吸收 传统抗酸药的副作用抗溃疡药抗溃疡药1.2 抗微生物药物长期以来，医学界认为： 胃内几乎是无菌的 1982年发现幽门寄生的螺旋杆菌 找到大多数慢性十二指肠及胃溃疡的病因 根除该菌可治疗消化性溃疡 抗溃疡药抗溃疡药幽 门 螺 杆 菌抗溃疡药抗溃疡药抗微生物药物抗溃疡药抗溃疡药 幽门螺旋杆菌是由两位澳大利亚科学家巴里•马歇尔和罗宾•沃伦发现的，同时，他们也阐明了其在胃炎和消化性溃疡中的作用。 幽门螺旋杆菌的发现被认为是现代消化疾病研究领域中的里程碑。幽门螺旋杆菌的发现抗溃疡药抗溃疡药 由于巴里•马歇尔和罗宾•沃伦的发现，使得原本慢性的、经常无药可救的胃溃疡变成了只需抗生素和一些其他药物短期就可治愈的疾病。  　　“在1982年马歇尔和沃伦发现这种细菌之前，生活压力和生活方式被认为是胃溃疡的主要引发原因。” “现在已经得到普遍证明，超过90%的十二指肠溃疡和超过80%的胃溃疡都是由幽门螺旋杆菌引起的。” 　　 抗溃疡药抗溃疡药2005年诺贝尔医学奖抗溃疡药抗溃疡药1.3 抑制胃酸分泌药抗溃疡药null胃酸分泌机制：胃部的壁细胞底-边膜组胺受体 （H2-R）乙酰胆碱受体 （Ach-R）胃泌素受体 （G-R）第二信使cAMP或Ca2+增加刺激向细胞内传递激活胃质子泵（H+/K+-ATP酶）发挥作用H+与 K+交换， H+从胞内泵向胃腔HCl（胃酸的主要成份）1、H2受体拮抗剂2、抗胆碱能药物4、质子泵抑制剂与Cl+结合介导3、抗胃泌素药抗溃疡药一、H2受体拮抗剂H2受体拮抗剂的发展史组胺的作用 在20世纪40年代，发现 涉及变态反应，损伤和胃分泌的生理调节 抗组胺药的作用 有效地减弱组胺的许多反应 抗过敏疾病 (现在把这类抗组胺药叫作H1受体拮抗剂) 但不能拮抗胃部组胺对胃酸分泌的促进作用 抗溃疡药抗溃疡药H1受体和H2受体人们猜想： 组胺受体存在两个亚型 H2受体 可能在胃壁细胞存在 与胃酸分泌有关抗溃疡药抗溃疡药组胺不变部分可变部分1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组，开始 H2受体拮抗剂的研究工作。抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药抗溃疡药histamine200多 Nα -guanylhistamine结构改造burimamide动态构效分析法metiamide组胺衍生物抗溃疡药nullhistamineburimamidesmetiamide动态构效分析法组 胺：-1，4互变异构体（近80%） -阳离子只占少部分（约3%） 咪丁硫脲：-1，4互变异构体最少 -阳离子（约40%） 1,4异构体占优势，阳离子仅占20%抗溃疡药NHmetiamide抗溃疡药 “我们接到公司的电话，说甲硫咪脲遭到禁用。之后，我们不得不牵扯着手过河，因为生怕有人会跳河，每个人都沮丧得不得了。”抗溃疡药cimetidine抗溃疡药 “最好的研究都是那些能真正高度投入的人所完成的。这些人会非常努力地想得到一个结果，如果你提出反面意见，他们会拼了老命跟你辩到底。” 派杰 （西咪替丁研究负责人）nullCimetidine的研究历程抗溃疡药cimetidine的成功在治疗上: 改变传统用抗酸剂和手术对胃溃疡的治疗方法。 在商业上: 上市时20美元100粒，是药学史上第一个年销售额超过十亿美元的药物。抗溃疡药抗溃疡药 cimetidine是合理药物设计（Rational drug design）的产物。是在生理病理知识基础上提出相对合理的假说后进行的药物设计。 传统的筛选方法抗溃疡药抗溃疡药雷尼替丁法莫替丁抗溃疡药抗溃疡药H2受体拮抗剂的分类1、咪唑类：西咪替丁 2、呋喃类：雷尼替丁 3、噻唑类：法莫替丁 4、哌啶甲苯类：罗沙替丁 5、吡啶类：依可替丁抗溃疡药抗溃疡药H2受体拮抗剂的代药物 西咪替丁（cimetidine） 甲氰咪胍 泰胃美抗溃疡药抗溃疡药结构与命名N＇-甲基－N〞-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]乙基]-N-氰基胍N-cyano-N＇-methyl－N〞-[2[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl] thio]ethyl] guanidine1234512NN＇N〞抗溃疡药抗溃疡药理化性质抗溃疡药1.本品对湿、热稳定。在过量稀盐酸中可水解 2.本品与铜离子结合生成蓝灰色沉淀，可与一般胍类化合物相区别 3.本品经灼热，放出硫化氢气体，能使醋酸铅试纸显黑色。这是含硫化合物的鉴别反应 抗溃疡药体内代谢氧化反应羟化反应抗溃疡药抗溃疡药合成路线乙酰乙酸乙酯甲酰胺Cimetidine氰亚胺荒酸二甲酯5-甲基-4-1H-咪唑甲酸乙酯硫醚化合物抗溃疡药抗溃疡药临床用途 本品用于治疗活动性十二指肠溃疡，预防溃疡复发。对胃溃疡、反流性食管炎、应激性溃疡等均有效。抗溃疡药抗溃疡药近年来发现，cimetidine：1、有广谱的抗病毒作用，可治疗皮肤 病，如荨麻疹、带状胞疹、过敏性紫 癜、 瘙庠症等；2、可以阻断双氢睾丸酮受体，维持体内 性激素平衡，用于治疗前列腺增生；3、可以增加免疫力，有抗肿瘤作用；4、西咪替丁与谷维素合用，可以治疗早 期脱发。抗溃疡药抗溃疡药副作用 与雌激素受体有亲和作用，长期应用可产生男子乳腺发育和阳萎，妇女溢乳等副作用，停药后可消失。抗溃疡药抗溃疡药药物相互作用可抑制肝脏微粒体氧化酶的活性 延缓某些药物的消除 如华法林、地西泮、吲哚美辛、普萘洛尔、茶碱、苯妥英钠等 抗溃疡药抗溃疡药 盐酸雷尼替丁（ranitidine hydrochloride ） 甲硝呋胍 呋喃硝胺·HCl抗溃疡药抗溃疡药结构与命名·HCl1225N′-甲基－N-[2[[5-[ (二甲氨基)甲基]-2－呋喃基] 甲基]硫代]乙基]-2-硝基－1，1－乙烯二胺盐酸盐N-[2[[5-(dimethylamino)methyl-2－furanyl]methyl] thino]ethyl]- N′-methyl－2-nitro－1，1－ ethenediamine hydrochlorideN′N12134抗溃疡药抗溃疡药理化性质硝基乙烯氮酸抗溃疡药抗溃疡药临床用途 ranitidine作用较cimetidine强5~8倍，且具有速效和长效的特点。临床上主要用于治疗十二指肠溃疡，良性胃溃疡，术后溃疡，反流性食管炎等。而且无抗雄性激素的副作用，药物相互作用也较小，上市后不久其销售量就超过了cimitidine，后来居上。抗溃疡药抗溃疡药H2受体拮抗剂的结构特点芳环部分四原子链平面型的 “脒脲基团”抗溃疡药药物化学药物化学第二十四讲主讲教师：孙薇　　　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56　null胃酸分泌机制：胃部的壁细胞底-边膜组胺受体 （H2-R）乙酰胆碱受体 （Ach-R）胃泌素受体 （G-R）第二信使cAMP或Ca2+增加刺激向细胞内传递激活胃质子泵（H+/K+-ATP酶）发挥作用H+与 K+交换， H+从胞内泵向胃腔HCl（胃酸的主要成份）1、H2受体拮抗剂2、抗胆碱能药物4、质子泵抑制剂与Cl+结合介导3、抗胃泌素药抗溃疡药质子泵抑制剂的作用特点二、质子泵抑制剂 质子泵抑制剂作用于H+/K+-ATP酶，可以抑制胃酸分泌的最后一个环节，能够抑制各种原因引起的胃酸分泌。 因此，质子泵抑制剂是已知最强的抑制胃酸分泌的药物，抑酸效果明显优于H2受体拮抗剂，其专一性好，选择性高，副作用较小。抗溃疡药抗溃疡药质子泵抑制剂的分类可逆型不可逆型苯并咪唑类：奥美拉唑稠杂环并咪唑类：沙唯拉唑取代咪唑类尼古丁酰胺类抗溃疡药抗溃疡药奥美拉唑(omeprazole)洛塞克、奥克、 Losec抗溃疡药抗溃疡药omeprazole的发现在早期抗病毒药物的筛选中发现吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但对肝脏的毒性较大，不能作为抗酸药使用。抗溃疡药null为了降低吡啶硫代乙酰胺的毒性，对其进行结构改造。早期质子泵抑制剂的研究集中在苯并咪唑类的衍生物。抗溃疡药结构与命名(R,S)-5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基） 甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑1234567123456(R,S)-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2- pyridinyl)-methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole抗溃疡药抗溃疡药奥美拉唑的理化性质SOR1R2抗溃疡药硫上两个烃基不同时，硫有手性 亚砜具光学活性抗溃疡药 研究发现，S异构体在体内不易被代谢，首过效应小，生物利用度高，作用时间较长，活性更好。恰逢2000年，奥美拉唑专利到期，其S异构体被命名为埃索美拉唑，于2000年和2001年分别在欧洲和美国上市。抗溃疡药抗溃疡药弱酸性弱碱性抗溃疡药抗溃疡药结构特点抗溃疡药苯并咪唑环联结的亚磺酰基吡啶环抗溃疡药奥美拉唑的作用机制活性代谢物抗溃疡药螺环中间体 次磺酸 次磺酰胺 抗溃疡药奥美拉唑的合成3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶甲醇5-甲氧基-2-巯基-1H-苯并咪唑抗溃疡药抗溃疡药临床用途 omeprazole可用于十二指肠溃疡的治疗，对cimetidine或ranitidine治疗无效的卓-艾综合症患者也有效。 一般认为，omeprazole比传统的H2受体拮抗剂的治愈率高、速度快、不良反应少。自1997年， omeprazole的销售额在世界抗溃疡药市场中超过了排名第一的ranitidine ，跃居首位。抗溃疡药抗溃疡药副作用 由于omeprazole是不可逆质子泵抑制剂，长期使用，会诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症。长期处于这种状态，有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成类癌。因此，这类药物在临床上不宜长期连续使用。 于是人们开始研究可逆型质子泵抑制剂，20世纪80年代以来，不断有这方面的报道，已有化合物进入三期临床，但至今没有上市的产品。抗溃疡药研究中的可逆的质子泵抑制剂研究中的可逆的质子泵抑制剂抗溃疡药消化系统药物消化系统：抗溃疡药助消化药止吐药催吐药泻药、止泻药肝、胆病辅助治疗药消化系统药物第二节 止吐药(antiemtic)第二节 止吐药(antiemtic)妨碍饮食，导致失水，电解质紊乱，酸碱平衡失调，营养障碍。 发生食道贲门粘膜裂伤等并发症。人体的一种本能呕吐-将食入胃内的有害物质排出，保护人体。频繁、剧烈的呕吐止吐药止吐药呕吐的对症治疗某些疾病引起恶心呕吐，必需进行对症治疗  妊娠  癌症病人的放射治疗  癌症病人的药物治疗止吐药止吐药止吐药分类1、抗组胺受体止吐药 2、抗乙酰胆碱受体止吐药 3、抗多巴胺受体止吐药 4、5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂止吐药止吐药组胺受体，乙酰胆碱受体，多巴胺受体 在体内的分布广泛 生理作用较复杂 许多这些受体的药物兼有其它用途5-HT3受体 或放射治疗引起的呕吐影响呕吐反射弧 主要分布在肠道 特别适用于对抗癌症病人因化学治疗止吐药止吐药2.1 5-HT3受体拮抗剂5-HT3受体拮抗剂的发展史七十年代初，无意发现高剂量的metoclopramine可对抗顺铂引起的动物犬，雪貂的呕吐 metoclopramine是多巴胺D2受体的拮抗剂  镇吐作用与拮抗多巴胺D2受体无关 揭示了抗癌药物的致吐机制和5-HT3受体拮抗剂的对抗药物导致的呕吐的作用机制 止吐药先导化合物先导化合物以5-HT和metoclopramine为先导物 吲哚衍生物类 苯甲酰胺类止吐药止吐药5-羟色胺5-羟色胺受体5-HT具有多种生理功能 －神经递质 －自身活性物质 3个亚型 －选择性激动剂和拮抗剂的不同 －受体的化学结构 －细胞内转导机制 －受体-配基的亲和力止吐药止吐药5-羟色胺昂丹司琼止吐药止吐药昂丹司琼咔唑酮的曼尼希碱格拉司琼托烷司琼止吐药止吐药氯波必利达佐必利阿立必利西沙必利西尼必利甲氧氯普胺止吐药止吐药5-HT3受体拮抗剂的代表药物止吐药止吐药 结构和命名1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-[（2-甲基-1H-咪唑-1-基）甲基]-4H-咔唑-4-酮1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[（2-methyl-1H-imidazol-1-yl）methyl]-4H-carbazol-4-one12345123456789咔唑4H-咔唑1，2，3，9，-四氢-4H-咔唑12345678912 3456789 2,3-二氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)甲基]-4(1H)-咔唑酮4(1H)-咔唑酮止吐药止吐药 理化性质＊3位为手性碳，R构异体活性大 临床上使用外消旋体。止吐药null 合成路线HH止吐药null 体内代谢90%以上在肝内代谢： -代谢物为葡萄糖醛酸及硫酸酯的结合物 -少量羟基化和去甲基化代谢物止吐药null 作用特点强效 5-HT3受体拮抗剂 止吐剂量为metoclopramine有效剂量的1% 高选择性 对5-HT1、5-HT2、肾上腺素α1、α2、β1、胆 碱、GABA、组胺H1、H2、神经激肽等受体都无拮抗作用 无锥体外系的副作用，毒副作用极小 止吐药null 临床用途 ondansetron可用于治疗癌症病人的恶心呕吐症状，也可用于预防和治疗手术后的恶心和呕吐。止吐药null 基本药效结构止吐药芳环、羰基和碱性中心是5-HT3受体拮抗剂的必要组成部分 null2.2 抗乙酰胆碱受体止吐药盐酸地芬尼多（difenidol hydrochloride） 眩晕停vontrol·HCl止吐药null 结构与命名·HClα，α-二苯基-1-哌啶丁醇盐酸盐α,α-diphenyl-1-piperidinebutanol hydrochloride123411,1-二苯基-4-（哌啶-1-基）-1-丁醇盐酸盐止吐药null 理化性质1、本品在含枸橼酸的酸酐溶液中，加热显玫瑰红色，为叔胺的特征反应，可用于鉴别；2、在合成中，叔醇羟基可以与邻位C上的氢脱水,生成1,1-二苯基-4-哌啶-1-丁烯衍生物。止吐药null 临床用途 对各种中枢性，末稍性眩晕有治疗作用，有止吐及抑制眼球震颤作用，可用于运动病。 本品副作用小，在抗晕和镇吐的同时，无抗组胺，镇静及麻醉强化等作用。止吐药null2.3 抗多巴胺受体止吐药马来酸硫乙拉嗪（thiethylperazine maleate） 止吐药null 结构与命名2-乙硫基-10-[3-（4-甲基哌嗪-1-基）丙基]-10H-吩噻嗪马来酸盐2-ethylthio-10-[3-（4-methyl-1-piperazinyl）propyl]phenothiazine maleate123456789101234止吐药null理化性质1、易被氧化，应密封避光保存。 2、显色反应： （1）与硫酸甲醛反应呈 淡红色—淡绿色 （2）与钼酸铵反应呈兰绿色止吐药药物化学药物化学第二十五讲主讲教师：孙薇　　　　　　　　　　　　　　　　　　　学时：56　第三节 促动力药(prokinetics)第三节 促动力药(prokinetics)促动力药（Prokinetics）是促使胃肠道内容物向前移动的药物 用于治疗胃肠道动力障碍的疾病 如反流症状，反流性食管炎，消化不良，肠梗阻等 大都是常见病 促动力药促动力药的分类促动力药的分类多巴胺D2受体拮抗剂:甲氧氯普胺外周性多巴胺D2受体拮抗剂:多潘立酮通过乙酰胆碱起作用:西沙必利抗生素类:红霉素促动力药null甲氧氯普胺促动力药★Metoclopramied ★胃复宁，灭吐灵 ★苯甲酰胺衍生物null 结构与命名N-[(2-二乙氨基)乙基]-4-氨基-2-甲氧基-5-氯-苯甲酰胺 4-amino-5-chloro-N-[(2-diethylamino)ethyl]-2-methoxy-benzamide123456促动力药null 理化性质1、具有碱性：芳伯胺、叔胺 （1）重氮化-偶合反应，用于鉴别； （2）可用亚硝酸钠永停滴定法测定含量。 2、显色反应： metoclopramine + H2SO4 → 紫黑色 → 绿色荧光 碱化后 荧光消失H2O促动力药null 合成路线促动力药null 临床用途中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂 具有促动力作用和止吐的作用 本品可改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良亦有效,对反流病效果不佳,大剂量时用作止吐药。 促动力药null西沙必利促动力药★Cisapride ★普瑞博思 ★ preputsidnull 结构与命名(±)顺式-4-氨基-5-氯- N-[1-[3-(4-氟苯氧基)丙基] -3-甲氧基-4-哌啶基]-2-甲氧基苯甲酰胺cis-4-amino-5-chloro- N-[1-[3-(4-fluorophenoxy)propyl] -3-methoxy-4-piperidinyl]-2-methoxybenzamide1234561234促动力药null 结构特点- 苯甲酰胺的衍物生物 顺式异构体 哌啶环上的碳原子 （C-3，C-4）均有手性，有四个光学异构体，药用其顺式的两个外消旋体。 促动力药null 体内代谢在胃肠道被迅速吸收 在肝脏里发生首过效应 代谢产物： 去烃基和氧化 促动力药null3-羟基或3-甲氧基4-哌啶酰胺衍生物西沙必利的发展史甲氧氯普胺3-羟基-4，4-二甲氧基-N-苄基哌啶3位氧代的哌啶衍生物促动力药 初步的构效关系研究，从中选择了cisapride（L=（4-氟苯氧基）丙基，OR=Cis-甲氧基）和另一个化合物（L=乙酰丙基，OR=Cis-甲氧基）作为促胃动力药物进行开发。null西沙必利的作用机制促动力药 cisapride可选择性地刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。 null促动力药 cisapride既不激活乙酰胆碱受体，也不抑制乙酰胆碱的降解。 cisapride不通过作用于目前人们熟知的受体 -多巴胺D2受体、 -α、β肾上腺素能受体 -5-HT2受体 -组胺H1和H2受体 -阿片μ受体null促动力药 在相当长的时间内，都不清楚cisapride的作用机制。新的研究显示，cisapride的作用可能是激活了一种新发现的5-羟色胺受体（5-HT4受体）而起作用。null临床应用促动力药 cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效。广泛地用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病。 ----到1995年已由英国药典和欧洲药典收载，在世 界主要的国家都已上市。 ----到1997年，该品在世界最畅销的处方药中排名 25位，销售额为10.4亿美元。null副作用促动力药 可导致罕见的、可危及生命的心室心律失常。 ★至2000年，已累计报道了疑由cisapride所致的严重心血管系统的副反应386例，其中125例死亡。 ★在2000年，美国和英国的药政部门权衡了利弊，决定取消该品的上市许可，待进一步研究后再重新审查。 ★该品在我国于1998年上市，现药政部门已将此品限制在医院里使用，并将根据研究情况修改药品说明书。null 西沙必利从上市到部分国家取消上市许可，表明新药上市后的不良反应监测对药品的安全使用是不可缺少的。促动力药null多潘立酮促动力药★Domperidone ★吗丁啉 ★ motiliumnull 结构与命名5-氯-1-[1-[3-（2，3-二氢-2-氧代-1H-苯并咪唑-1-基）丙基]-4-哌啶]-2，3-二氢-1H-苯并咪唑-2-酮5-Chloro-1-[1-(2,3-dihydro-2-oxo-1H-benzimidazol)propyl]-4-piperidinyl]-2,3-dihydro-1H-benzimidazol-2-one213456713241232131H-苯并咪唑促动力药null 作用特点促动力药 本品为较强的外周性多巴胺D2受体拮抗剂。 ★可促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空; ★增加胃窦和十二指肠运动，协调幽门的收缩; ★也能增强食管的蠕动和食道下端括约肌的张力。第四节 肝胆辅助治疗药物 (Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases)第四节 肝胆辅助治疗药物 (Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases)肝胆辅助治疗药物4.1 肝病辅助治疗药4.1 肝病辅助治疗药肝胆辅助治疗药物null肝脏病变 病毒、细菌、原虫等病原体感染 因毒素、化学药物的损害 遗传基因缺陷所致代谢障碍 自身免疫抗体反应异常 导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变 肝胆辅助治疗药物null病毒性肝炎的发病率高，危害最大 治疗肝炎的药物的研究较为落后 至今尚无理想的特效的病因性的治疗药物来减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生。肝胆辅助治疗药物null代表药物肝胆辅助治疗药物null肝胆辅助治疗药物发现 ★用现代药学方法 ★研究中药五味子 ★得到的治疗肝炎的药物工程院士null肝胆辅助治疗药物五味子null五味子的蜜丸和粉针中医常用的滋补强壮药 在20世纪70年代初，发现 五味子蜜丸和粉剂 有降低病毒性肝炎病人血清谷丙转氨酶（SGPT）的作用 能改善患者的症状 肝胆辅助治疗药物null“五仁醇”水煎剂无效 果仁的酒精提取物有降谷丙转氨酶的作用，其他部分均无效 “五仁醇”片剂上市 五味子仁的乙醇提取物制成 用于临床治疗慢性肝炎 确有降谷丙转氨酶的作用 肝胆辅助治疗药物null肝胆辅助治疗药物null五味子的有效成份五味子甲素无效 其它都能使四氯化碳引起的小鼠高谷丙转氨酶降低 五味子乙素含量最高 肝胆辅助治疗药物null五味子丙素在七种单体中，五味子丙素为新分离出的单体，有较好的降谷丙转氨酶作用 含量仅占0.08% 肝胆辅助治疗药物null五味子丙素的全合成难度大，不能提供样品作药理研究 （10步） 把全合成中得的中间体和类似物共31个，进行初步的药理研究 有16个化合物表现出肯定的降酶活性 苯环上有次甲二氧基的有效物质占15个，说明该结构与降酶作用有关。 肝胆辅助治疗药物null选择中间体bifendate及二苯乙烯作了进一步的研究。 最终bifendate，发展为保肝药物 化学结构较简单，合成易，利于生产，几无毒性 尽管生物活性不是最高 于八十年代初在我国上市，供临床使用 肝胆辅助治疗药物研究开发历程研究开发历程肝胆辅助治疗药物null4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二次甲二氧 -2,2′-二甲酸二甲酯联苯 结构与命名4,4′-dimethoxy-5,6,5′,6 ′-dimethylenedioxy -2,2′-dimethoxycarboxy-biphenyl123456肝胆辅助治疗药物null 理化性质1、bifendate的异羟肟酸铁试验显暗紫色。酯的化学性质：2、次甲二氧基+浓硫酸 → 甲醛（与变色酸形成紫色产物）； 3、联苯结构在278nm处有吸收峰，可用于定性定量分析。肝胆辅助治疗药物null体内代谢肝胆辅助治疗药物null 临床用途 bifendate能使血清谷丙转氨酶降低，能增强肝脏的解毒功能，起到保肝作用。 远期疗效不巩固 停止服药后，部分病人的血清转氨酶可上升 但继续服药仍有效 肝胆辅助治疗药物null 我国人工合成抗肝炎新药“双环醇” ,一种结构新颖的国家级Ⅰ类抗肝炎新药。经北京、上海多家医院对500多例慢性乙肝、丙肝患者进行临床疗效观察，表明该药不但能降低血清谷丙转氨酶和谷草转氨酶，而且具有一定抑制肝病毒复制的作用，未发现明显副作用。肝胆辅助治疗药物第五章　消化系统药物第五章　消化系统药物抗溃疡药 助消化药 止吐药和催吐药 泻药和止泻药 肝、胆病辅助治疗药第五章 消化系统药物一、抗溃疡药一、抗溃疡药胃溃疡的发病机理胃酸分泌过多 胃粘膜抵抗力下降第五章 消化系统药物第五章 消化系统药物 抗溃疡药物的分类抑制攻击性因子的药物加强保护性因子的药物 抗酸药 抗微生物药物 抑制胃酸分泌药 粘膜保护药 第五章 消化系统药物null胃酸分泌机制：胃部的壁细胞底-边膜组胺受体 （H2-R）乙酰胆碱受体 （Ach-R）胃泌素受体 （G-R）第二信使cAMP或Ca2+增加刺激向细胞内传递激活胃质子泵（H+/K+-ATP酶）发挥作用H+与 K+交换， H+从胞内泵向胃腔HCl（胃酸的主要成份）1、H2受体拮抗剂 西咪替丁、雷尼替丁2、抗胆碱能药物4、质子泵抑制剂 奥美拉唑与Cl+结合介导3、抗胃泌素药二、止吐药二、止吐药1、抗组胺受体止吐药 2、抗乙酰胆碱受体止吐药：盐酸地芬尼多 3、抗多巴胺受体止吐药：马来酸硫乙拉嗪 4、5-羟色胺（5-HT）受体拮抗剂 昂丹司琼第五章 消化系统药物三、促动力药三、促动力药多巴胺D2受体拮抗剂:甲氧氯普胺外周性多巴胺D2受体拮抗剂:多潘立酮通过乙酰胆碱起作用:西沙必利抗生素类:红霉素可导致罕见的但危及生命的心室心率失常，说明新药上市后 的不良反应监测对保证药品的安全性是不可缺少的。第五章 消化系统药物四、肝胆辅助治疗药物四、肝胆辅助治疗药物第五章 消化系统药物null