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头孢氨苄的结晶工艺研究

2011-09-02 2页 pdf 161KB 42阅读

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头孢氨苄的结晶工艺研究 科赫 医I药|与I保I健 头孢氨苄的结晶工艺研究 唐宝华赵宏 (哈药集团制药总厂,黑龙江哈尔滨150000) 摘要:目的:通过试验寻找最佳的头孢氨苄结晶工艺条件,提高产品的质量和稳定性。方法:对影响头孢氨苄结晶工艺的主要条件温度、PH、 搅拌速度进行试验,选取最佳工艺参数。结论:筛选的工艺条件用于工业生产,得到的头孢氨苄质量及稳定性均达到目标。 关键词:头孢氨苄;结晶工艺:研究 Study蚰theCI了staⅡizingPmcessofCephalexin Ak泣聃ctobj砌Ve:ToiⅡlpmvethequali...
头孢氨苄的结晶工艺研究
科赫 医I药|与I保I健 头孢氨苄的结晶工艺研究 唐宝华赵宏 (哈药集团制药总厂,黑龙江哈尔滨150000) 摘要:目的:通过试验寻找最佳的头孢氨苄结晶工艺条件,提高产品的质量和稳定性。方法:对影响头孢氨苄结晶工艺的主要条件温度、PH、 搅拌速度进行试验,选取最佳工艺参数。结论:筛选的工艺条件用于工业生产,得到的头孢氨苄质量及稳定性均达到目标。 关键词:头孢氨苄;结晶工艺:研究 Study蚰theCI了staⅡizingPmcessofCephalexin Ak泣聃ctobj砌Ve:ToiⅡlpmvethequalityandstabilityof cephalexin,thecrystallizingprocessistestt0findtllesuitablefactors.Methods: Selectth。叩timalprocessfactorsf如mtlletests0fkeyconditionsuchastemperature,pH,stirring8peed,ofcrystallizingpmcess.Conclusion:It meetstlIetargetweexpectfortllequalityandthestability0fCephalexinthatisproducedusingtheselectedprocessinindustIy. Keywords:Cephalexincrystallizingpmeess 结晶工艺是药品提纯的主要方法之一,也 是药品生产中的重要环节,其工艺过程影响到 产品的晶型,从而影响到产品的质量。为了提高 头孢氨苄的质量,作者主要从结晶的温度、结晶 PH、结晶时的搅拌转速等工艺条件人手,筛选 出最佳的工艺参数。通过对这些工艺控制点的 改良,改善头孢氨苄的晶型,使产品质量有了质 的飞跃,应用于工业生产,提高了产品质量,稳 定了工艺条件。 1材料与方法 1.1材料 试验原料:反应液自制、三乙胺生产厂家 为山东德州德化化工厂;试验设备:三颈反应瓶 500Illl、酸度计型号PHs一25(梅特勒公司)、磁力 搅拌器型号JJ2(江苏金坛医疗仪器厂)、温度计 100℃;检验仪器和标准品:高压液相色谱仪型 号为sPD一10A(日本岛津)、电子天平型号为 AE240(梅特勒公司)、水分滴定仪型号为DL-18 (梅特勒公司)、电热恒温培养箱HH.B11.500一s (南京试验仪器厂);头孢氨苄对照品(中国药品 生物制品检定所)。 1.2实验方法 1.2.1改变不同的工艺条件,如结晶温度、 结晶pH、结晶时的搅拌速度进行分组试验。 1.2.2检验成品的含量。 2结果与讨论 2.1主要影响因素 原有工艺生产的头孢氨苄,晶型细碎不规 则,含量在合格的边缘或达不到标准(95.O%)。 根据结晶学理论,得出头孢氨苄晶体 形成过程如下:向水解液中滴加三乙胺,待PH 达到2.O左右时,头孢氨苄趋于饱和。继续滴加 少量三乙胺,水解液中有少量晶核析出,晶核之 间相互吸附,一部分晶核消失,另一部分晶核逐 渐长大形成头孢氨苄晶体。在这一晶体形成过 程中,如果晶核形成的速度过快,将会将杂质包 在结晶核内;如果晶核形成过多,则晶体变得较 碎。因此如何控制晶核的产生速度和晶体的生 长状态是结晶工艺的关键之处。 影响结晶的因素有很多,如:结晶温度;析 晶点的PH值;晶种的使用;结晶液的粘度;搅 拌的形式和速度;结晶液表面的压力等很多方 面,其中结晶温度、析晶点的PH值、搅拌的速 度几方面对头孢氨苄的结晶影响较大。现分析 如下:。 在头孢氨苄的结晶过程中,首先结晶的温 度是一个关键因素。结晶过程为一放热过程,升 高温度有利于抑制结晶过程过快而将杂质包裹 在晶体中,从而影响晶体的长大。另一方面,结 晶温度过高,则分子碰撞过于激烈,使晶核的产 生过多,同时因为过高的温度会使头孢氨苄部 分降解,而导致杂质增加、含量降低。因此过高 或过低的温度都不利于晶体的形成。其次,析晶 点pH也是一个重要的影响因素。析晶点pH过 高,则在超过这一点的时候,就会造成在瞬间大 量晶核爆发式产生,导致晶核中包含有大量杂 质,最终导致产品晶型不佳。第三,结晶过程中, 搅拌的转动使料液处于均一的状态,并使晶体 互相碰撞,提供晶体长大的物理环境和能量,但 过于激烈的搅拌因为提供了过大的剪切力,导 致已经形成的晶体破碎。因此,合适的搅拌转速 是晶体晶型良好的必要条件之一。 2.2工艺条件的筛选 2.2.1温度的影响 原结晶工艺温度为20℃左右,在其他结晶 条件不变的情况下,我们对原结晶温度以3℃ 为一温度间隔,对结晶温度进行考察。 8组平行实验温度分别为15、18、2l、24、 27、30、33、36(℃)。 实验结果表明,结晶温度对产品的含量有 着较大的影响作用。最佳的温度条件是30℃。 2.2.2析晶点PH的影响:原结晶点的PH 为2.5~3.0,范围过宽,生产时不易于控制,我 们其他结晶条件不变的情况下,取不同的析晶 点PH考察头孢氨苄的含量。 试验的Ph为 2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、 2.8、2.9、3.0。 实验结果可以看 出,当PH为218时,产 品的含量最佳。 2.2.3搅拌转速的 选择 原始的结晶工艺 为提供搅拌转速这一 参数,实验人员在观察 料液形态的基础上,每 5转/min为一间隔,考 察头孢氨苄的产品含 量。实验的转速分别为 10、15、20、25、30、35、 4J0、45(转肺n)。 实验结果,当搅 拌转速为30rp—Tnin 时,头孢氨苄的含量最佳。 2.3最优化工艺条件的验证 将结晶主要工艺条件选择为:结晶温度 30℃,加入三乙胺使PH达到2.8,搅拌速度30 转/min,采用以上的工艺条件后所得到的头孢 氨苄产品平均含量达到了98%以上。 采用优化后的结晶工艺条件进行结晶,观 察所得到的头孢氨苄产品的晶型,实验人员发 现头孢氨苄的晶体呈短棒状,形状较规则。此结 晶工艺用于大生产后,头孢氨苄的质量有很大 的改观,含量达到98%以上,经加速试验,其稳 定性良好,保证了有效期内产品的质量,为患者 安全有效地使用药品提供了可靠保证,并为企 业创造了良好的经济效益。 参考文献 [1]H00verJ.R.Eetal,%eIJact枷Antibiotics,P. 33,172.in”Burger’sMedicinalChemistry”Par【 IV4thEd.1979JoneWiley. 【2]赵建西等.药物分析杂志叨.198l,1(3),129, 1(4),207;1983,3(5),272. [3]MorinR.B.et a1.J.Amer.Chem.Soc.1969,91, 1936. 『41彭司勋.药物化学. 15J王静康.医药结晶的研究现状.全国医药结晶 及粒子过程技术学术会议【R】.天津,1996:53. f6】陆杰.反应结晶(沉淀)研究.天津大学博士学 位论文fD】.天津:天津大学,1997:72. 责任编辑:程鹏 一214— 万方数据 头孢氨苄的结晶工艺研究 作者: 唐宝华, 赵宏 作者单位: 哈药集团制药总厂,黑龙江,哈尔滨,150000 刊名: 黑龙江科技信息 英文刊名: HEILONGJIANG SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION 年,卷(期): 2007(13) 参考文献(6条) 1.赵建西 查看详情 1981(03) 2.Hoover J R E The Lactam Antibiotics 1979 3.陆杰 反应结晶(沉淀)研究[学位论文] 1997 4.王静康 医药结晶的研究现状 1996 5.彭司勋 药物化学 6.Morin R B 查看详情 1969 本文链接:http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_hljkjxx200713217.aspx
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