头孢氨苄的结晶工艺研究
科赫 医I药|与I保I健
头孢氨苄的结晶工艺研究
唐宝华赵宏
(哈药集团制药总厂,黑龙江哈尔滨150000)
摘要:目的:通过试验寻找最佳的头孢氨苄结晶工艺条件,提高产品的质量和稳定性。方法:对影响头孢氨苄结晶工艺的主要条件温度、PH、
搅拌速度进行试验,选取最佳工艺参数。结论:筛选的工艺条件用于工业生产,得到的头孢氨苄质量及稳定性均达到目标。
关键词:头孢氨苄;结晶工艺:研究
Study蚰theCI了staⅡizingPmcessofCephalexin
Ak泣聃ctobj砌Ve:ToiⅡlpmvethequali...
科赫 医I药|与I保I健
头孢氨苄的结晶工艺研究
唐宝华赵宏
(哈药集团制药总厂,黑龙江哈尔滨150000)
摘要:目的:通过试验寻找最佳的头孢氨苄结晶工艺条件,提高产品的质量和稳定性。方法:对影响头孢氨苄结晶工艺的主要条件温度、PH、
搅拌速度进行试验,选取最佳工艺参数。结论:筛选的工艺条件用于工业生产,得到的头孢氨苄质量及稳定性均达到目标。
关键词:头孢氨苄;结晶工艺:研究
Study蚰theCI了staⅡizingPmcessofCephalexin
Ak泣聃ctobj砌Ve:ToiⅡlpmvethequalityandstabilityof cephalexin,thecrystallizingprocessistestt0findtllesuitablefactors.Methods:
Selectth。叩timalprocessfactorsf如mtlletests0fkeyconditionsuchastemperature,pH,stirring8peed,ofcrystallizingpmcess.Conclusion:It
meetstlIetargetweexpectfortllequalityandthestability0fCephalexinthatisproducedusingtheselectedprocessinindustIy.
Keywords:Cephalexincrystallizingpmeess
结晶工艺是药品提纯的主要方法之一,也
是药品生产中的重要环节,其工艺过程影响到
产品的晶型,从而影响到产品的质量。为了提高
头孢氨苄的质量,作者主要从结晶的温度、结晶
PH、结晶时的搅拌转速等工艺条件人手,筛选
出最佳的工艺参数。通过对这些工艺控制点的
改良,改善头孢氨苄的晶型,使产品质量有了质
的飞跃,应用于工业生产,提高了产品质量,稳
定了工艺条件。
1材料与方法
1.1材料
试验原料:反应液自制、三乙胺生产厂家
为山东德州德化化工厂;试验设备:三颈反应瓶
500Illl、酸度计型号PHs一25(梅特勒公司)、磁力
搅拌器型号JJ2(江苏金坛医疗仪器厂)、温度计
100℃;检验仪器和标准品:高压液相色谱仪型
号为sPD一10A(日本岛津)、电子天平型号为
AE240(梅特勒公司)、水分滴定仪型号为DL-18
(梅特勒公司)、电热恒温培养箱HH.B11.500一s
(南京试验仪器厂);头孢氨苄对照品(中国药品
生物制品检定所)。
1.2实验方法
1.2.1改变不同的工艺条件,如结晶温度、
结晶pH、结晶时的搅拌速度进行分组试验。
1.2.2检验成品的含量。
2结果与讨论
2.1主要影响因素
原有工艺生产的头孢氨苄,晶型细碎不规
则,含量在合格的边缘或达不到标准(95.O%)。
根据结晶学理论,
得出头孢氨苄晶体
形成过程如下:向水解液中滴加三乙胺,待PH
达到2.O左右时,头孢氨苄趋于饱和。继续滴加
少量三乙胺,水解液中有少量晶核析出,晶核之
间相互吸附,一部分晶核消失,另一部分晶核逐
渐长大形成头孢氨苄晶体。在这一晶体形成过
程中,如果晶核形成的速度过快,将会将杂质包
在结晶核内;如果晶核形成过多,则晶体变得较
碎。因此如何控制晶核的产生速度和晶体的生
长状态是结晶工艺的关键之处。
影响结晶的因素有很多,如:结晶温度;析
晶点的PH值;晶种的使用;结晶液的粘度;搅
拌的形式和速度;结晶液表面的压力等很多方
面,其中结晶温度、析晶点的PH值、搅拌的速
度几方面对头孢氨苄的结晶影响较大。现分析
如下:。
在头孢氨苄的结晶过程中,首先结晶的温
度是一个关键因素。结晶过程为一放热过程,升
高温度有利于抑制结晶过程过快而将杂质包裹
在晶体中,从而影响晶体的长大。另一方面,结
晶温度过高,则分子碰撞过于激烈,使晶核的产
生过多,同时因为过高的温度会使头孢氨苄部
分降解,而导致杂质增加、含量降低。因此过高
或过低的温度都不利于晶体的形成。其次,析晶
点pH也是一个重要的影响因素。析晶点pH过
高,则在超过这一点的时候,就会造成在瞬间大
量晶核爆发式产生,导致晶核中包含有大量杂
质,最终导致产品晶型不佳。第三,结晶过程中,
搅拌的转动使料液处于均一的状态,并使晶体
互相碰撞,提供晶体长大的物理环境和能量,但
过于激烈的搅拌因为提供了过大的剪切力,导
致已经形成的晶体破碎。因此,合适的搅拌转速
是晶体晶型良好的必要条件之一。
2.2工艺条件的筛选
2.2.1温度的影响
原结晶工艺温度为20℃左右,在其他结晶
条件不变的情况下,我们对原结晶温度以3℃
为一温度间隔,对结晶温度进行考察。
8组平行实验温度分别为15、18、2l、24、
27、30、33、36(℃)。
实验结果表明,结晶温度对产品的含量有
着较大的影响作用。最佳的温度条件是30℃。
2.2.2析晶点PH的影响:原结晶点的PH
为2.5~3.0,范围过宽,生产时不易于控制,我
们其他结晶条件不变的情况下,取不同的析晶
点PH考察头孢氨苄的含量。
试验的Ph为
2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、
2.8、2.9、3.0。
实验结果可以看
出,当PH为218时,产
品的含量最佳。
2.2.3搅拌转速的
选择
原始的结晶工艺
为提供搅拌转速这一
参数,实验人员在观察
料液形态的基础上,每
5转/min为一间隔,考
察头孢氨苄的产品含
量。实验的转速分别为
10、15、20、25、30、35、
4J0、45(转肺n)。
实验结果,当搅
拌转速为30rp—Tnin
时,头孢氨苄的含量最佳。
2.3最优化工艺条件的验证
将结晶主要工艺条件选择为:结晶温度
30℃,加入三乙胺使PH达到2.8,搅拌速度30
转/min,采用以上的工艺条件后所得到的头孢
氨苄产品平均含量达到了98%以上。
采用优化后的结晶工艺条件进行结晶,观
察所得到的头孢氨苄产品的晶型,实验人员发
现头孢氨苄的晶体呈短棒状,形状较规则。此结
晶工艺用于大生产后,头孢氨苄的质量有很大
的改观,含量达到98%以上,经加速试验,其稳
定性良好,保证了有效期内产品的质量,为患者
安全有效地使用药品提供了可靠保证,并为企
业创造了良好的经济效益。
参考文献
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位论文fD】.天津:天津大学,1997:72.
责任编辑:程鹏
一214—
万方数据
头孢氨苄的结晶工艺研究
作者: 唐宝华, 赵宏
作者单位: 哈药集团制药总厂,黑龙江,哈尔滨,150000
刊名: 黑龙江科技信息
英文刊名: HEILONGJIANG SCIENCE AND TECHNOLOGY INFORMATION
年,卷(期): 2007(13)
参考文献(6条)
1.赵建西 查看详情 1981(03)
2.Hoover J R E The Lactam Antibiotics 1979
3.陆杰 反应结晶(沉淀)研究[学位论文] 1997
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6.Morin R B 查看详情 1969
本文链接:http://d.g.wanfangdata.com.cn/Periodical_hljkjxx200713217.aspx
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