《慢性乙型肝炎防治指南》解读治疗

对于干扰素α ( IFNα)、拉米夫定、阿德福韦酯的治疗 疗效较差 ,而且更为明显的是这种治疗的效果不能够 得到很好的持续。应用拉米夫定、阿德福韦酯等核苷 类似物进行抗病毒治疗 ,更易出现耐药基因变异。因 此 ,美国、欧洲、亚太地区肝病学会最近推出的乙型肝 炎防治指南文件中 ,都无一例外地将慢性乙型肝炎的 临床诊断分成 HBeAg阳性和 HBeAg阴性 2种。这也 是反映了我国慢性乙型病毒性肝炎防治的临床实际 的要求。 3　必须用发展的眼光看待乙型肝炎的临床诊断 正如《慢性乙型肝炎防治指南 》前言部分所表述 的那样 ,《慢性乙型肝炎防治指南 》并不是包罗万象、 一成不变、放之四海而皆准的“金科玉律 ”,也不是人 人必须遵守的所谓的“法规 ”性文件 ,而只是一种专业 人士及相关人士可以参考的“指南 ”而已。同时 ,这一 指南将来还会依据当时临床的实际情况进行不断的 修正和补充 ,以适应已经发生变化了的临床实际。至 于临床医生在实际工作中能否改变以前的模式和习 惯 ,则主要决定于对于慢性乙型肝炎临床表现认识的 深刻程度与认识的角度。 乙型肝炎病毒准种研究的重要贡献就是为临床 医生重新认识慢性乙型肝炎提供了新的认识论。准 种概念的提出 ,强调的是乙型肝炎病毒的存在状态 , 每个患者体内的乙型肝炎病毒不同的拷贝之间存在 序列差别、序列相似、不均一的病毒构成病毒群 ,而病 毒群的组成始终处于不断的变化之中。因此 ,对于乙 型肝炎病毒存在状态的认识 ,准种概念的提出 ,使我 们从单一的病毒上升到病毒群的水平 ,从静态上升到 动态变化的水平。因此 ,准种概念的提出使我们对于 乙型肝炎病毒存在状态的认识产生了 2次重大的飞 跃。准种概念和理论所带来的认识方面的冲击 ,决不 限于病毒本身 ,而是影响到了对于慢性乙型肝炎患者 临床表现、临床治疗计划、总体控制慢性乙型肝炎的 策略等诸多方面。新发的、时间相对较短的慢性乙型 肝炎 ,大部分患者 HBeAg阳性 ,属于 HBeAg阳性的慢 性乙型肝炎 ;但是随着感染时间的延长 ,部分患者出 现了 HBeAg阴转或血清学转换 ,导致 HBeAg阳性慢 性乙型肝炎患者比率逐渐下降 , HBeAg阴性慢性乙型 肝炎患者比率逐渐升高。在 HBeAg阴性慢性乙型肝 炎患者比率高的国家 ,主要是因为新发 HBV感染者 的不断控制 , HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者出现 HBeAg阴转或血清学转换而最终导致 HBeAg阴性慢 性乙型肝炎患者比率逐渐升高。中国的情况也是类 似 ,随着国家对乙肝疫苗免疫预防工作的不断重视 , 新的 HBV感染者逐渐减少 ,既往发生的 HBV感染者 相继出现 HBeAg阴转或血清学转换 ,也最终导致 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者比率逐渐升高。因此 , 我们必须给予这种变化以充分的重视 ,只有这样才能 做好临床工作。 (收稿日期 : 2006204220) 《慢性乙型肝炎防治指南》解读 :治疗 贾继东 ,王贵强 3 　 (首都医科大学附属北京友谊医院肝病中心 ,北京 　100050) 　　关键词 : 　乙型肝炎 ; 　治疗 ; 　解读 [中图分类号 ] R51216　[文献标识码 ] A　[文章编号 ] 10052541X (2006) 04202002033 北京大学第一医院感染科　　为进一步慢性乙型肝炎的预防、诊断和治疗 ,中华医学会肝病学分会和中华医学会感染病学分会组织国内有关专家 ,在参考国内外最新研究成果的基础上 ,按照循证医学的原则制订的《慢性乙型肝炎 防治指南 》(以下简称《指南 》)已于 2005年 12月10日发布。本《指南 》的治疗部分试图回答以下几个主要问题 :为什么要进行抗病毒治疗 ? 谁需要抗病毒治疗 ? 何时开始抗病毒治疗 ? 选用什么药物进行抗病毒治疗 ? 如何进行规范的抗病毒治疗 ? ·002· 　临床消化病杂志 2006年第 18卷第 4期　 1　为什么要进行抗病毒治疗 ? 为什么说抗病毒治疗 是关键 近年来 ,国内外有关慢性乙肝自然病史的研究已 经充分说明了慢性乙肝患者体内的病毒载量 (或称病 毒负荷、病毒水平 )是决定临床疾病进展和病人长期 预后的主要因素。应该指出的是 ,这一命题更确切的 表述应该是 :患者暴露于病毒的水平和持续时间是决 定病人疾病进展和预后的主要因素 ,因为这一结论是 通过长期随访而得出的 ,单从 1个时间点 (横断面研 究 )来看并不一定能显示这一规律。国外文献对 26 个慢性乙肝临床试验资料的回顾性分析表明 ,血清 HBV DNA水平和肝脏炎症坏死有相关性 (Mommeja - Marin H, et al. Hepatology, 2003, 37: 1309. ) ; 2005 年我国台湾学者报道了对 3 800多例不同病毒载量的 慢性乙肝患者长达 10多年的队列研究 ,结果显示不 论是肝硬化的发生率 (Chen CJ et al. J Hepatol 2005, 42: 172 , A476 )还是原发性肝细胞癌发生率 ( Chen CJ, et al. J Hepatol, 2005, 42: 172 A476)均和患者的血 清病毒载量呈正相关。我国海门的长期队列研究也 表明 :研究开始时 HB sAg阳性者的血清病毒载量与生 存率呈负相关 ( Chen, et al. J Gastroenterol Hepatol, 2004, 19, Supp l. : A245. )。这些资料均证明患者血清 HBV DNA水平是肝脏病变和临床疾病进展的最主要 驱动力 ,而且许多临床研究也表明抗病毒治疗可改善 患者的远期预后 ,包括降低肝硬化失代偿及原发性肝 细胞癌的发生率 ,提高生存率 (L iaw, et al. N Engl J Med, 2004, 351: 1521; Papatheodoridis, et al. Hepatolo2 gy, 2005; 42: 121. )。由此可见 ,那种过分看重转氨酶 等所谓“肝功能 ”指标是否正常 ,甚至把转氨酶复常作 为唯一目标的做法是不全面的。 因此 ,本指南提出慢性乙型肝炎治疗的总体目标 是 : (1)最大限度地长期抑制或消除 HBV,减轻肝细 胞炎症坏死及肝纤维化 ,延缓和阻止疾病进展 ,减少 和防止肝脏失代偿、肝硬化、肝癌及其并发症的发生 , 从而改善患者生活质量和延长存活时间。 (2)慢性乙 型肝炎治疗主要包括抗病毒、免疫调节、抗炎保肝、抗 纤维化和对症治疗 ,其中抗病毒治疗是关键 ,只要有 适应证 ,且条件允许 ,就应进行规范的抗病毒治疗。 2　谁需要抗病毒治疗 　何时开始进行抗病毒治疗 这实际上是抗病毒治疗适应证的问题 ,这要从 “需要”与“可能 ”2个方面来考虑。前已述及 ,慢性乙 肝病人的临床进展和长期预后主要取决于其血清 HBV DNA水平。因此 ,从理论上来说 ,任何血清 HBV DNA阳性的病人均“需要 ”进行抗病毒治疗。但有关 自然史的研究表明 ,病毒水平在 1 ×104 或 105 copy/ m l以下的患者肝硬化及肝癌的发生率均大幅度低于 那些高于此水平的患者。虽然目前尚无能够有效清 除乙肝病毒的药物或疗法 ,但现有的药物能够把患者 血清病毒从较高的水平降低到较低水平 ,甚至检测不 到的水平。因此 ,和其他几个国际著名的指南相类 似 ,本指南也将 HBeAg阳性乙肝患者 HBV DNA ≥ 105 copy/m l定为“需要 ”抗病毒的界限 ; 同时因为 HBeAg阴性者的 HBV DNA水平相对较低 ,故其定为 为 ≥104 copy/m l者继续要进行抗病毒治疗。 再从“可能 ”的角度来解释治疗适应证的问题。 到目前为止 ,大量临床试验表明 ,不论是干扰素类还 是核苷 (酸 )类似物抗乙肝病毒药物 ,均在病人血清转 氨酶有明显升高的患者较好 ,特别是 HBeAg血清转换 率或持续 HBV DNA抑制率。因此 ,本指南同时也规 定对慢性乙肝患者而言 ,只有在 ALT ≥2 ×ULN时才 开始治疗 ;因核苷 (酸 )类很安全 ,故对 ALT未设上 限 ,但因干扰素有可能引起强烈的免疫应答而导致肝 脏炎症坏死加重 ,故规定 ALT应 ≤10 ×ULN,血总胆 红素水平应 < 2 ×ULN,以免诱发肝功能衰竭。又因 血清转氨酶并不能完全反映肝脏炎症坏死情况 ,故本 指南特别说明 ,如果 ALT < 2 ×ULN ,但肝组织学显 示 Knodell HA I ≥4,或 ≥G2 炎症坏死也可开始治疗。 由于血清转氨酶持续正常的免疫耐受期患者 (慢性 HBV携带者 )对目前药物疗效很差 ,故一般不推荐治 疗 ,除非有组织学证据表明肝脏有明显的炎症坏死。 对血清 HBV DNA阴性的非活动性 HB sAg携带者 ,因 尚无办法将其微量的病毒清除 ,故不需要抗病毒治 疗。 考虑到以上一方面 ,本指南规定抗乙肝病毒的一 般适应证为 : ( 1 ) HBV DNA ≥105 copy/m l ( HBeAg 阴性者为 ≥104 copy/m l) ; (2) ALT ≥2 ×ULN;如用 干扰素治疗 , ALT应 ≤10 ×ULN ,血总胆红素水平应 < 2 ×ULN; (3) 如果 ALT < 2 ×ULN,但肝组织学显 示 Knodell HA I ≥4,或 ≥G2 炎症坏死。具有 (1)并有 (2)或 (3)的患者应进行抗病毒治疗 ;对达不到上述 治疗者 ,应监测病情变化 ,如持续 HBV DNA 阳 性 ,且 ALT异常 ,也应考虑抗病毒治疗。 根据我国的实际情况 ,本指南特别提出应注意排 ·102·　临床消化病杂志 2006年第 18卷第 4期　 除由药物、酒精和其他因素所致的 ALT升高 ,也应排 除因应用降酶药物后 ALT暂时性正常。在一些特殊 病例如肝硬化 ,其 AST水平可高于 ALT,对此种患者 可参考 AST水平。 对于代偿期乙型肝炎肝硬化患者 ,其治疗目标是 试图阻止或延缓肝功能失代偿和肝癌的发生 ,其治疗 指征未包括转氨酶水平的要求 ,即治疗指征只要求 HBV DNA ≥105 copy/m l(HBeAg阴性者为 HBV DNA ≥104 copy /m l)。因干扰素类可能导致肝炎发作而诱 发肝功能失代偿 ,故应谨慎应用。 对于失代偿期乙型肝炎肝硬化患者的抗乙肝病 毒治疗适应证和代偿期肝硬化相同。其治疗目标是 通过抑制病毒复制 ,改善肝功能 ,以延缓或减少肝移 植的需求。必须注意几点 :一是抗病毒治疗只能延缓 疾病进展 ,但本身不能改变终末期肝硬化的最终结 局 ;二是不可随意停药 ,否则后果严重 ;三是干扰素属 禁忌证 ,因其可导致肝衰竭 ;四是因属适应证外用药 , 应取得病人的知情同意书。 大量临床实践表明 , HB sAg阳性者 (即使 HBV DNA阴性和 ALT正常 ) ,因其他疾病而接受化疗、免 疫抑制剂 (特别是肾上腺糖皮质激素 ) 治疗过程中可 以激活 HBV的活动复制从而导致严重肝炎发作甚至 肝衰竭。有关临床研究表明 ,治疗前即开始给予抗乙 肝病毒治疗 ,比发现 HBV DNA升高后再开始治疗效 果更好。因此 ,本指南推荐在此类治疗前 1周开始服 用拉米夫定 ,每日 100 mg,化疗和免疫抑制剂治疗停 止后 ,应根据患者治疗前的 HBeAg状态及 HBV DNA 复制情况来决定拉米夫定停药时间 。 近年来我国肝移植开展越来越普遍 ,其中大部分 病人为 HBV 相关疾病患者。如果不进行有效的预 防 ,肝移植后 80%以上的患者会发生 HBV 再感染。 因此 ,根据国外文献和我国自己的经验 ,本指南推荐 效果、价格相对较低的长期小剂量 HB IG肌注和口服 拉米夫定联合预防。 需要说明的是这一治疗适应证是根据目前对“需 要 ”与“可能 ”的认识及现有临床研究证据作出的 ,是 一般性的、相对性的标准 ,因此不能过分机械地运用 , 而应根据这一基本原则对具体病例进行具体分析 ,作 出是否抗病毒的决定。 3　选用何种药物进行抗病毒治疗 目前国内外公认的抗乙肝病毒药物主要有干扰 素类和类核苷 (酸 )类物 2大类 ,其中已获我国 SFDA 批准的有普通干扰素α、聚乙二醇干扰素α2a、拉米夫 定、阿德福韦酯、恩替卡韦 ,另有外免疫反应调节剂胸 腺肽α1。干扰素类的优点是疗程相对固定 , HBeAg 血清学转换率较高 ,疗效相对持久 ,耐药变异较少 ;其 缺点是需要注射给药 ,不良反应较明显 ,不适于肝功 能失代偿者。核苷 (酸 )类似物的优点是口服给药 ,抑 制病毒作用强 ,不良反应少而轻微 ,可用于肝功能失 代偿者 ,其缺点是疗程相对不固定 , HBeAg血清学转 换率低 ,疗效不够持久 ,长期应用可产生耐药变异 ,停 药后可出现病情恶化等。胸腺肽α1的特点是停药后 仍有一定的“后效应 ”,不良反应很少 ,因而耐受性良 好 ,但其直接抗病毒作用不够强大。 同一类药物也各有特点。例如 ,拉米夫定价格较 低 ,抑制乙肝病毒的作用较强而快 ,直接毒副作用很 少 ,但其最大缺点是耐药发生率高 ;阿德福韦酯的优 点为对发生拉米夫定耐药的病毒株仍然有效 ,其自身 的耐药发生晚而发生率低 ,但其抗病毒的强度和速度 稍低 ,而且剂量较大时有一定肾毒性 ;恩替卡韦的优 点为抗病毒作用强大而迅速 ,初治病人耐药发生率很 低 ,但是其价格较高 ,对耐拉米夫定的病毒株敏感性 下降因而需要增加剂量等。在临床实际工作中 ,医生 应根据自己的专业知识和临床经验 ,在综合考虑患者 具体病情、经济条件及其个人意愿的基础上 ,在本《指 南 》的原则框架下确定个体化的治疗方案。 4　如何进行规范的抗病毒治疗 规范的抗病毒治疗主要应包括 :选择合适的病 人、合适的药物 ,采用合适的疗程并进行系统的观察 和随访。前面已经介绍了抗乙肝病毒的适应证和抗 病毒药物的选择 ,下面主要介绍抗病毒治疗的疗程和 观察随访问题。 对于 HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者来说 ,目前国 内外多数学者认为治疗的终点是 HBeAg血清转换 ,也 就是 HBV DNA转阴 (低于 103 copy/m l或低于检测 限 )、HBeAg消失、抗 2HBe出现。有研究表明 ,一旦达 到这一目标 ,大部分病人的临床疾病进展趋于稳定 , 远期预后改善。目前推荐的普通干扰素和聚乙二醇 干扰素疗程为 6个月至 12个月。由于缺乏类似抗丙 肝病毒治疗中的早期病毒学应答来预测持续病毒学 应答规律 ,一般采用固定的疗程 ,也就是一旦完成预 定的疗程即停药 ;但是在临床实践中有专家提出 ,对 ·202· 　临床消化病杂志 2006年第 18卷第 4期　 于已经发生 HBV DNA转阴、HBeAg转阴但抗 2HBe尚 未阳转的患者 ,可适当延长疗程 ,以提高疗效并减少 停药后的复发。用核苷 (酸 )类似物治疗时的情况比 较复杂 ,目前推荐的只是最短的疗程。有资料显示 , 即使达到目前规定的疗程和停药标准 ,即 HBV DNA 转阴、HBeAg消失、抗 2HBe出现 ,停药 2年后 ,也有相 当多的病人复发。因此 ,对于大多数病人来说 ,可能 需要用核苷 (酸 )类似物长期治疗的获得维持应答 ;因 尚缺乏长期治疗的有效性、安全性资料 ,特别是尚未 完全克服临床耐药性问题 ,目前无法推荐长期维持治 疗的具体疗程和方案。这一问题需要通过进一步的 临床试验来回答 ,也应在临床实践中逐渐摸索经验。 对于 HBeAg阴性慢性乙型肝炎患者来说 ,目前 尚无公认的治疗终点。尽管许多临床试验采用 ALT 复常及 HBV DNA持续转阴来作为治疗终点 ,但干扰 素类或核苷 (酸 )类似物治疗停药后的复发率通常均 很高。对于这类病人疗程要更长 ,本文所推荐的疗程 和所谓停药标准也只是最低要求。因此 ,在临床上应 尽可能选用长期用药耐药率低的药物来治疗 ,反过来 说 ,应该尽量避免首选耐药率高的药物如拉米夫定。 作者个人认为 ,在可以预见的将来 ,通过长期治疗来 获得维持应答可能是一种现实而无奈的选择。 关于联合用药问题目前尚无一致的意见。现有 的资料未发现干扰素类联合核苷 (酸 )类似物能提高 持久病毒学应答率 ,不同核苷 (酸 )类似物联合用药也 未能提高近期疗效。因此 ,目前尚不推荐联合用药方 案。但是 ,最近有资料显示 ,联合应用拉米夫定和阿 德福韦酯可以减少长期耐药性 ,因而可以改善远期疗 效。因此 ,尚需更多的临床研究证据来证明究竟联合 疗法是否有实际意义。 关于首选药物和序贯治疗问题也有不同看法。 和几个国际上重要的指南一样 ,本指南未明确提出哪 类或哪种药物为首选药物 ,而只是列出所谓一线药 物。一般医生和病人习惯于从比较“成熟 ”和安全的 药物开始应用 ,例如多从拉米夫定开始。但是现有资 料表明 ,发生拉米夫定耐药变异后尽管对阿德福韦酯 或恩替卡韦仍然有效 ,但是对后者耐药率明显比初治 病人高。因此 ,有人提出应尽量避免“先耐药后换 药 ”,因为这样可能导致多重耐药病毒株的出现。但 目前具体的方案尚无共识 ,值得进一步研究和探索。 对患者的随访和监测极为重要 ,应作为临床治疗 计划的重要部分。为监测患者的疾病进展、治疗效果 及不良反应 ,本指南对治疗前、治疗中和治疗后 ,以及 不治疗病人的随访观察时间间隔和项目均作了详细 的说明 ,特别是对于原发性肝癌的监测 ,值得每位临 床医生重视。 (收稿日期 : 2006204220) 致作者 为排版方便、快捷 ,并减少错误 ,请有条件的作者来稿时附上软盘或发送至邮箱 : cjcg_1989@ yahoo. com. cn。如文中需印图片者 ,请寄原照片 ;如系彩色图片亦请附寄原彩色照片。 本刊编辑部 　　 ·302·　临床消化病杂志 2006年第 18卷第 4期