肝豆状核变性的诊断与治疗指南
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肝豆状核变性的诊断与治疗指南
中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组
中华医学会神经病学分会神经遗传病学组
肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration,HLD,在线
人类孟德尔遗传数据库,0MIM277900)又名wils∞病
(wD),是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病,致病
基因A唧B定位于染色体13q14.3,编码一种铜转运P型
ATP酶。July7B基因突变导致』...
·566· 生垡控经型盘查塑!生!旦箍堡!鲞墓!翅垡!垫』盟!竖咝。皇坠趔塾!鲤§。坠!:兰!,盟垒!
肝豆状核变性的诊断与治疗指南
中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组
中华医学会神经病学分会神经遗传病学组
肝豆状核变性(hepatolenticulardegeneration,HLD,在线
人类孟德尔遗传数据库,0MIM277900)又名wils∞病
(wD),是一种常染色体隐性遗传的铜代谢障碍疾病,致病
基因A唧B定位于染色体13q14.3,编码一种铜转运P型
ATP酶。July7B基因突变导致』册酶功能减弱或丧失,引
致血清铜蓝蛋白(cerulopl腿TTlin,CP)合成减少以及胆道排铜
障碍,蓄积于体内的铜离子在肝、脑、肾、角膜等处沉积,引起
进行性加重的肝硬化、锥体外系症状、精神症状、肾损害及角
膜色素(Kayser.neischer—ng,K-F)环等。wD的世界范围
发病率为l/30000一1/100000⋯,致病基因携带者约为
1侧【21。本病在中国较多见。WD好发于青少年,男比女稍
多,如不恰当治疗将会致残甚至死亡。WD也是至今少数几
种可治的神经遗传病之一,关键是早诊断、早治疗,晚期治疗
基本无效。考虑到wD的大量文献都因病例数较少而没有
大的配对研究或随机对照试验,多数药物治疗模式都是既往
各个时期对药物缺乏严格评估的基础上制定的,为了尽可能
做到下列所推荐的wD诊断和治疗
化,我们参考了文章
“ApmcticegIIideline∞Wils∞di8e踟”Ho,加上国内多个专
家的经验编写了wD的诊断与治疗指南。本指南推荐的诊
断与治疗所根据的证据分级见
l。
表1本指南推荐的诊断与治疗所根据的证据分级表‘3]
分级 定 义
I 证据来自多项设计良好的随机对照试验,每项包括的参与
者数量有足够的统计学意义
Ⅱ 证据来自最少l项大的设计良好的临床试验,伴或不伴随
机化;或来自队列研究或病例对照的分析研究;或设计良
好的荟萃分析
Ⅲ 证据来自临床经验、描述性研究或专家委员会的报告
Ⅳ 未评级
肝豆状核变性的诊断
一、临床特点
L发病年龄:多在5—35岁‘引,经基因诊断证实3岁及
72岁均有‘4引。
2.临床表现:(1)神经症状(锥体外系为主)和精神症
状;(2)肝症状;(3)角膜K-F环(7岁以下患儿少见);(4)其
通信作者:梁秀龄,510080广州,中山大学附属第一医院神经
科,E删Lil:li肌9193l@126.com
.指南.
他:镜下血尿、微量蛋白尿、肾小管酸中毒、急性非免疫性溶
血性贫血、骨关节病及肌肉损害等。
3.1I缶床分型:(1)肝型:①持续性血清转氨酶增高;②急
性或慢性肝炎;③肝硬化(代偿或失代偿);④暴发性肝功能
衰竭(伴或不伴溶血性贫血)。(2)脑型:①帕金森综合征;
②运动障碍:扭转痉挛、手足徐动、舞蹈症状、步态异常、共济
失调等;③口-下颌肌张力障碍:流涎、讲话困难、声音低沉、
吞咽障碍等;④精神症状。(3)其他类型:以肾损害、骨关节
肌肉损害或溶血性贫血为主。(4)混合型:以上各型的组
合。
4.辅助检查:(1)铜代谢相关的生化检查:①CP:正常为
200—500吲L【lJ,患者<200叫L。<80叫L是诊断WD
的强烈证据旧1。血清CP>200m∥L的wD患者可见于妊
娠期或接受雌激素治疗或同时患有类风湿性关节炎等。某
些情况下(出生后至2岁、20%的WD基因携带者、慢性肝
炎、重症肝炎、慢性严重消耗性疾病、MeIIl【es综合征)血清
cP亦可<200n∥L,需复查和鉴别;②24h尿铜:正常<
100峙,患者≥100斗g;③肝铜量:正常<40一55¨g/g(肝干
重),患者>250彬g(肝干重)。(2)血尿常规:wD患者有
肝硬化伴脾功能亢进时其血常规可出现血小板、白细胞和
(或)红细胞减少;尿常规镜下可见血尿、微量蛋白尿等。
(3)肝脏检查:可有血清转氨酶、胆红素升高和(或)白蛋白
降低;肝脏B超常显示肝实质光点增粗甚至结节状改变;肝
脏病理早期表现为脂肪增生和炎症,以后为肝硬化改变。
(4)脑影像学检查:M砌比cT特异性更高。约85%脑型患
者、50%肝型患者的Mlu表现为豆状核(尤其壳核)、尾状
核、中脑和脑桥、丘脑、小脑及额叶皮质T,加权像低信号和
T2加权像高信号,或壳核和尾状核在T2加权像显示高低混
杂信号,还可有不同程度的脑沟增宽、脑室扩大等。
二、临床诊断要点
1.起病年龄:多在5—35岁。推荐:对3—45岁未明原
因的肝异常患者须考虑是否WD(Ⅲ级证据)。
2.肝病史或肝病症状:推荐:对自身免疫性肝炎患儿、
典型自身免疫性肝炎或对标准的皮质类固醇疗效不佳的成
人,必须进行wD的相关检查(Ⅲ级证据)。对任何一个暴
发性肝功能衰竭患者应考虑wD的可能性(Ⅲ级证据)。
3.神经精神症状:推荐:对疑诊脑型WD的患者应先做
神经症状评估和脑MIu检查(Ⅲ级证据)。
4.铜生化指标:(1)血清CP<200n影L,加上24h尿
铜≥100懈或肝铜>250∥g(肝干重)。但是血清cP为
万方数据
主垡挫经叠盘壶塑§生!月筮!!鲞筮§坦g蝤!』堕塑嗵,垒竖墼!坚:!生:璺!:№:1
80一200mg/L需进一步复查。(2)推荐:血清cP正常不能
除外肝型wD的诊断(Ⅲ级证据)。(3)推荐:wD患者24h
基础尿铜≥100嵋(Ⅱ级证据)。(4)推荐:肝实质铜量>
250彬g(肝干重)对wD的诊断有关键作用,但取样对象应
是诊断未明以及较年轻的患者。未作治疗的患者肝铜量<
40—50彬g(肝干重)可排除WD(Ⅲ级证据)。
5.推荐:对疑诊wD儿童可予青霉胺负荷试验,方法是
先服青霉胺500J119(体重不计,青霉素皮试阴性后采用),
12h后再服500mg,当日收集24h尿量测铜,如>1600峙
对诊断wD有价值。成人患者此项检查的意义未定(Ⅱ级证
据)。
6.推荐:疑为WD患者其K-F环需裂隙灯检查证实。
神经症状明显但K.F环阴性未能除外WD诊断(Ⅲ级证
据)。
7.阳性家族史对诊断WD有重要意义。推荐:对新发
现wD患者的亲属尤其是一级亲属应作WD的相关项目筛
查,并进行基因型或单倍体检测(Ⅱ级证据)。
8.患者具有锥体外系症状、K—F环阳性、血清CP低于正
常下限及24h尿铜>100嵋,可确诊为WD,不需进一步检
查‘"。
9.患者具有肝病症状,K—F环阳性,血清CP低于正常下
限,加上24h尿铜>100嵋,可确诊为WD,不需进一步检
查‘”。
三、基因诊断
1.间接基因诊断:在有先证者的情况下,可采用多态标
记连锁分析对家系中其他成员进行间接基因诊断。
2.直接基因诊断:对临床可疑但家系中无先证者的患
者,应直接检测A1’P7B基因突变进行基因诊断。我国wD
患者的A唧B基因有3个突变热点,即R778L、P992L和
鹏35M,占所有突变的60%左右,根据这3个热点可建立
PCR.限制性酶切分析和等位基因特异性PcR等简便快速的
基因诊断方法。
四、鉴别诊断
主要与下列疾病相鉴别:急慢性肝炎和肝硬化、帕金森
病、肌张力障碍、亨廷顿舞蹈病、原发性震颤、其他原因的精
神异常、血小板减少性紫癜、溶血性贫血、类风湿关节炎、肾
炎及甲状腺功能亢进等。
肝豆状核变性的治疗
一、治疗原则
1.早期治疗。
2.推荐:终生治疗,除非做了肝移植手术(Ⅱ级证据)。
3.选择适当治疗
(图1)。
4.推荐:脑型wD治疗前应先做神经症状评估和脑
Mm检查(Ⅲ级证据)。
5.推荐:症状前患者的治疗以及治疗有效患者的维持
疗法,可用络合剂或锌剂(Ⅱ级证据)。
6.药物治疗的监测:开始用药后应检查肝肾功能、24h
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尿铜、血尿常规等,前3个月每月复查1次,病情稳定后3个
月查1次。推荐:接受络合剂治疗的患者,不管用了多长时
间,仍需规则地检查血常规和尿常规(Ⅲ级证据)。肝脾B
超3—6个月检查1次。同时必须密切观察药物的副反应。
二、驱铜及阻止铜吸收的药物
主要有两大类药物,一是络合剂,能强力促进体内铜离
子排出,如青霉胺、二巯丙磺酸钠(80dium
dimercap‰Illph叩ate,DMPs)、二巯丁二酸钠(sodium
di眦rc叩tosuccin址e,Na—DMs)、二 巯 丁 二 酸
(dimercaptosuccjIIic船id,DMsA)等;二是阻止肠道对外源性
铜的吸收,如锌剂、四硫钼酸盐。
1.D一青霉胺(PcA):PcA对不同类型wD患者其疗效和
不良反应有很大差异,故要求个体化给药,即根据患者年龄、
临床分型、病程及用药后尿排铜量等确定服用剂量及服用持
续时间。(1)用法:青霉素皮试阴性才可服用。剂量为
750一1000m∥d,最大剂量可达2000mg/d。应从小剂量
(250Tng/d)开始,每3—4天递增250mg,至尿铜量较用药前
明显增高或PcA总量达1000一2000mg/d为止。小儿剂量
为每日20一30Ⅱ∥kg。维持量成人为750一1000mg/d,儿童
为600一800mg/d。应空腹服药,最好在餐前lh、餐后2h
或睡前服,勿与锌剂或其他药物混服。使用PcA过程中,建
议每2—4周测24h尿铜作为调整药量的指标,如多次测定
24h尿铜量均为200一500嵋⋯,且症状稳定者,表示PCA
用量足够,可减量或问歇用药,例如服2周停2周,或服10d
停lOd。(2)不良反应:37%一50%的患者用药早期发生神
, 经症状加重,其中约半数患者其加重的神经症状不可逆。服
药早期有恶心、纳差、呕吐、皮疹、发热等症状;长期服药可引
起多种自身免疫疾病和血液疾病等。10%一30%的患者因
各种毒副反应而不能耐受PcA。过敏反应(高热、皮疹)多
在用药后数日发生,应立即停药,偶可进展为剥脱性皮炎,应
紧急处理。过敏症状较轻者经抗过敏治疗、症状消失后再从
小剂量PcA开始,逐渐加量,同时口服小剂量泼尼松。推
荐:WD孕妇在整个怀孕期间应继续用药,但用PCA或曲恩
汀(trie淝)应减量(Ⅲ级证据)。若需行剖宫产,在妊娠最后
6周到伤口完全愈合,PcA用量不能超过250mg/d。服用
PcA的妇女不宜哺乳。PCA有否致畸作用有争论,美国
FDA对妊娠妇女使用PCA的规定为D级,即有证据表明有
风险(p∞i曲eevidenceofrisk)。(3)推荐:除严重肢体痉挛、
畸形,严重构音障碍的脑型患者¨1及对PCA过敏的患者慎
用或不用外,其他类型wD患者均适用。由于PcA疗效肯
定、药源充足、价格低廉、使用方便,目前在我国仍作为治疗
WD的主要药物。
2.DMPs:(1)用法:DMPs5m∥kg溶于5%葡萄糖溶液
500“中缓慢静滴,每日1次,6d为1疗程,2个疗程之间休
息1—2d,连续注射6~10个疗程。(2)不良反应主要是食
欲减退及轻度恶心、呕吐。约5%患者于治疗早期发生短暂
脑症状加重。(3)推荐用于有轻、中、重度肝损害和神经精
神症状的WD患者。
万方数据
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3.Na.DMs和DMsA:(1)用法:Na.DMs既往常规静脉
注射用药,近年药源困难,可选用DMsA胶囊口服,此药可与
PcA交替用,作为长期维持治疗。(2)不良反应主要是胃肠
道和过敏等,约55%患者于治疗早期发生短暂脑症状加重。
(3)推荐用于有轻.中度肝损害以及神经和精神症状的wD
患者。
4.曲恩汀:又名三乙撑四胺、trie眦。本药对铜的络合作
用较PcA弱,不良反应则较PCA轻。1982年美国食品药品
管理局指定为对不能耐受PCA的wD患者的用药。本药价
格昂贵,药源困难,迄今在国内仍未有销售。推荐用于有轻、
中、重度肝损害和神经精神症状的WD患者以及不能耐受
PCA的wD患者。
5.锌制剂(zincpreparation8):常用有硫酸锌(zinc
sulf缸e)、醋酸锌(zincaJce协te)、葡萄糖酸锌(zincduconate)、
甘草锌(1ico庀ine)等。(1)用法:成人剂量为150mg/d(以锌
元素计),分3次口服;5岁以下50mg/d,分2次口服;5—
15岁75mg/d,分3次口服。在餐后1h服药以避免食物影
肝
塑
脑
疆
响其吸收,尽量少食粗纤维以及含大量植物酸的食物。如单
用锌剂治疗wD,则24h尿铜量少于125峭提示治疗量已
满意⋯。(2)不良反应:锌剂副反应较小,主要有胃肠道刺
激、口唇及四肢麻木感、免疫功能降低、血清胆固醇紊乱等。
对胎儿无致畸作用。(3)锌剂对wD的疗效确切、价廉、药
源充足、副作用少,近年已成为治疗下列类型WD的首选药
物之一[840|:症状前患者、儿童肝型(只有持续转氨酶增高)
患者、妊娠患者、不能耐受PCA治疗者以及wD各型的维持
治疗。锌剂的缺点是起效慢(4~6个月),严重病例不宜首
选。
6.四硫钼酸盐(tetl.athiomolybdate,TM):能促进体内的
金属铜较快排出,改善wD的症状与PCA相当,副作用则比
PcA少得多。本药在国外仍未商品化,至今国内未有使用的
经验。推荐用于脑型患者的早期治疗归4⋯。
7.中药治疗:大黄、黄连、姜黄、金钱草、泽泻、三七等由
于具有利尿及排铜作用而对wD有效u11,少数患者服药后
早期出现腹泻、腹痛,其他不良反应少。但须强调的是单独
持续性血清转氨酶增高
伴门脉高压和(或)巨脾
(周围血细胞1—2项明显降低.
上消化道出血)
急性或慢性肝炎
肝硬化代偿期
●发性肝功能衰竭(伴或不伴溶血性
贫血)肝硬化失代偿期
1.锌制j阿和(琥)中药
2.tfiene
1.锌制剂和(破)中药
2.triene
3.如无效可改用小剂量PcA
1.DMPs驱铜4疗程后脾切除和(或)分洧术
2.术后用PcA、DMsA或tricne维持
3.护肝治疗
1.Pc^、DMPs,DMs^或tfiono
2.讳制剂或中药治疗
3.护肝治疗
血液透析+肝移植治疗
I一——..⋯⋯.。.。 L
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瓣.对症治疗I严重扭转痉挛,畸形 L 3.慎用或不用PcA
参照肝疆和脑壅的治疗
PcA:D.青霉胺;伍ene:曲恩汀;DMsA:二巯丁二酸;DMPs:二巯丙磺酸钠;7蹦:四硫钼酸盐
圈1肝豆状核变性的治疗策略图
症状前
盱且状核变性的穗谚
其堡一强
万方数据
生堡控丝叠苤壶!鲤!生§旦筮堡!鲞筮!翅垦堕!』塑丝趔:叁!翌型!堕!:№!:璺!。堕垒!
使用中药治疗wD,效果常不满意,中西医结合治疗效果会
更好。推荐用于症状前患者、早期或轻症患者、儿童患者以
及长期维持治疗。
三、对症治疗
1.震颤:静止性且幅度较小的震颤,首选苯海索
(曲exyphe耐dyl)1mg,每日2次开始,渐加至2—4mg,每日
3次,如症状缓解不明显,可加用复方多巴类制剂。以意向
性或姿势性震颤为主、尤其是粗大震颤者,首选氯硝西泮
(cl伽ep砌)0.5Ⅱ培,每日1次或每日2次,逐渐加量,不超
过2mg,每日3次。对精神较紧张的患者可加用普萘洛尔
(p”叩舢o101)30~加m∥d,分3—4次服。
2.肌张力障碍:轻者可单用苯海索,帕金森综合征者可
用复方多巴制剂,从小剂量起,渐加至有效量。也可单用或
合用多巴胺受体激动剂,如吡贝地尔(piribedil)50mg,每日
1次或每日2次。以扭转痉挛、强直或痉挛性斜颈为主者,
除上述药物外,还可选用苯二氮革类药物,如氯硝西泮、硝西
泮(IIi仃a粥p锄)等。也可选用巴氯芬(b∞10fen)5mg,每日
2次开始,可逐渐加至10~20Ⅱlg,每日3次;或乙呱立松
(印丽∞ne)50Ⅱ∥次,每日3次,儿童酌减。经上述治疗无
效的局限性肌张力障碍并造成肢体畸形者可试用局部注射
A型肉毒毒素。
3.舞蹈样动作和手足徐动症:可选用苯二氮革类药物;
对无明显肌张力增高者也可用小量氟哌啶醇(haloperid01),
逐渐增量,合用苯海索。
4.精神症状:可选用奋乃静(tril小n)或利培酮
(rispedd伽e)等,配用苯海索。对严重肌张力增高者可选用
氯氮平(cloz印ine)或奥氮平(ol卸趵pi鹏)。对淡漠、抑郁的患
者可用抗抑郁药物,如有抑郁与兴奋躁动交替者可加用丙戊
酸钠或卡马西平。
5.肝脏损害:绝大多数患者需长期护肝治疗。
6.白细胞和血小板减少:给予升白细胞药物,仍不能纠
正时应减用或停用PCA,改用其他驱铜药物。如仍无效,可
施行脾切除术,或先行脾动脉栓塞,再行脾切除。
7.暴发性肝功能衰竭:迅速清除体内沉积的铜(血液透
析、新鲜冰冻血浆进行血浆置换),尽快给予肝脏移植手术。
四、肝移植治疗
常采用原位肝移植(onIlotopicUvertnlnBpl蚰“而∞,
0LT),或亲属活体肝移植(1i、,ing-relatedliver叻邶pl如tation,
I.RIT)。推荐:wD患者进行肝移植治疗的适应证为:(1)暴
发性肝功能衰竭;(2)对络合剂无效的严重肝病者(肝硬化
失代偿期,Ⅱ级证据)。对有严重神经或精神症状的wD患
者因其损害已不可逆,不宜做肝移植治疗¨,l21。
五、饮食治疗
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1.避免进食含铜量高的食物:豆类、坚果类、薯类、菠
菜、茄子、南瓜、蕈类、菌藻类、干菜类、干果类、软体动物、贝
类、螺类、虾蟹类、动物的肝和血、巧克力、可可。某些中药
(龙骨、牡蛎、蜈蚣、全蝎)等。
2.尽量少食含铜量较高的食物:小米、养麦面、糙米。
3.适宜的低铜食物:精白米、精面、新鲜青菜、苹果、桃
子、梨、鱼类、猪牛肉、鸡鸭鹅肉、牛奶等。
4.高氨基酸或高蛋白饮食。
5.勿用铜制的食具及用具。
六、康复及心理治疗
编写小组成员:中山大学附属第一医院神经科(粱秀龄);安徽
中医学院神经病学研究所(杨任民);复旦大学附属华山医院神经内
科(吴志英);福建医科大学附属第一医院神经内科(王柠);中山大
学附属第一医院神经科(李洵桦);安徽中医学院神经病学研究所
(王训)
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(收稿日期:2008埘-27)
(本文编辑:高蓓蕾)
万方数据
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