脑白质疏松症的研究进展

·556· 中华老年心脑血管病杂志2009年7月第1l卷第7期ChinJ GeriatrHeartBrainVesselDis，Jd2009，Vol11．No．7 脑白质疏松症的研究进展 陈卫松，朱晓钢 关键词：脑白质疏松症；脑出血；呼吸障碍；危险因素 脑白质疏松症(LA)是由加拿大神经病学家Haehinski 等在1987年提出的一个影像诊断学术语，系指脑室周围或 皮质下(半卵圆中心区)脑白质的斑点状或斑片状改变。CT 上显示低密度影，MRIT，加权像上显示等信号或低信号， T：加权像和液体衰减反转恢复序列上均显示为高信号。 LA也称脑白质改变或年龄相关性白质改变(ARWMC)。 LA可由多种疾病引起，如皮质下动脉硬化性脑病、血管性 痴呆等各种脑血管疾病、阿尔茨海默病、一氧化碳中毒，也可 见于正常老年人。现就LA最新研究进展做一综述。 1病因和发病机制 LA的发病机制尚不明了，有学者认为I。A与缺血性损 伤、脑脊液循环障碍及血脑屏障的通透性改变等有关。 1．1 LA与缺血的关系LA病变主要位于脑白质，该部位 的解剖学特点决定了它最易受到缺血的影响。Mandell 等¨3观察了28例健康年轻人高碳酸血症时脑血管的反应， 其中18例通过血氧水平依赖行MRI检测，其余10例通过 动脉自旋标记MRI研究。结果显示：(1)28例受试者中，高 碳酸血症时脑血管减少了脑白质血流供应，以维持脑其他部 位的血流，即自质盗血现象，(2)在脑血流总量自身凋节的正 常范围内，仍有白质盗血现象；(3)白质盗血现象常发生在老 年患者易产生LA的部位，包括半卵圆中心深层白质、侧脑 室枕部和额叶白质、胼胝体膝部、压部和内囊后肢。提示高 碳酸血症时脑血管的反应可能和LA的发病机制相关。 1．2 LA与脑脊液循环障碍及血脑屏障通透性改变有研 究认为脑脊液循环障碍与LA，尤其是广泛的脑室周围病变 相关。血脑屏障的破坏可激活星形胶质细胞，星形胶质细胞 又间接促进血脑屏障的破坏，处于动态的恶性循环。 1．3血管危险因素高血压、动脉硬化等均可使脑白质局 部缺血而引发LA，并已得到证实。 2临床表现 LA除了原发病的症状外，还有一些其他的特点。LA 与残疾研究协会的一项对65～84岁的639例老年人的研究 中，已确认了这样的假说——ARWMC主要通过认知和运 动功能障碍来影响老年人的整体生活能力，是独立的有更强 影响力的致残因子雎]。 2．1认知功能下降北曼哈顿的一项对无脑卒中群体的子 样本(656例)研究中，包含有西班牙人、黑人及白人[3]。对 DOIl10．3969／j．issn．1009-0126．2009．07．028 作者单位：330006南昌，江西省人民医院干部病房神经内科 通信作者：朱晓钢，E-mail：zxgsypsj@yahoo．COliL饥 ．综述． 白质高信号容积(WMHV)、亚临床梗死和神经心理学测验 进行了测量，通过MRI来检测WMHV和亚临床梗死，对 WMHV采用四分位法分析，神经心理学测验主要包含完成 3个限时的认知任务(顺序测验、认知弹性、感觉运动能力)。 结果发现西班牙人、黑人及白人的WMHV均与认知程度相 关，种族差异无统计学意义。在调整年龄、教育、高血压和糖 尿病因素后，WMHV对数值和顺序、认知弹性、感觉运动能 力测试结果相关。虽然不清楚WMHV达到多大程度才能 引起非脑卒中人群产生认知障碍，但该研究发现WMHV有 一阈值效应：在其中2项任务(iA知弹性、感觉运动能力)中 WMHV超过脑实质总体积0．75％(第4个四分位点)的个 体表现比在最低(第1个四分位点)的更差。在大样本的鹿 特丹扫描研究中．对1077例参与者进行了MRI检查和信息 处理速度、执行功能以及记忆的测试，结果发现MRI上的脑 室周围白质病变(WML)和认知功能下降有关，特别是和执 行功能及信息处理速度下降有关。 2．2运动功能障碍LADIS的另一项对639例非残疾个 体的3年随访研究中，受试者按脑MRI上显示的ARWMC 被分成轻、中、重3个等级，均做步态和平衡的定量测试，包 括简短体能完成组合测验、限时8米行走测验、限时单腿姿 势测验n】。横向分析显示，在ARWMC程度和简单平衡及 步态的临床测量问显著相关；行走速度和ARWMC程度相 关，轻度ARWMC患者的平衡表现好于中、重度患者。该结 果表明，ARWMC患者的严重程度和步态、运动损伤程度之 间呈正相关。 3病理和病理生理 Moody等对21例受试者进行大脑尸检，平均年龄72．5 岁，男12例，女9例，其中12例为LA患者，9例无LA，21 例均经过脑MRI检测，然后用碱性磷酸酶对脑供血血管进 行染色．观察LA患者病变部位和无LA的白质及皮质的微 血管密度。结果发现，在词整了血管密度随年龄变化的因素 后，这3个部位的微血管密度在LA患者均明显低于无LA 者。这些结果提示LA是一广泛的脑血管疾病过程．并非局 限于深层白质。 病理生理学上认为慢性脑缺血和低灌注是LA的主要 病因，属于脑微血管病变。血管舒张剂乙酰唑胺(aeetazo- lamide，ACZ)激发的单光子发射体层摄影术(SPECT)发现， 在正常脑血流时静息状态的血管灌注储备能力下降。To— mura等[53对51例患者的其中61个正常大脑半球分别在静 息状态和ACZ激发状态下用脚I-碘代苯异丙胺一SPECT的 万方数据 中华老年心脑血管病杂志2009年7月第11卷第7期ChinJGeriatrHeart跏缸Ve棚elDis。Jul2009．Vol11，No．7 方法进行了脑血管灌注储备量的测量，并经过MRI评定，按 Fazekas等的标准有27个0级LA、12个1级LA、22个2级 LA。ACZ反应性用ACZ激发状态的平均脑血流／静息状态 的平均脑血流比值来表示。结果显示总的大脑半球ACZ反 应在0级LA和1级LA间差异无统计学意义，但2级LA 患者明显低于0级和1级LA。该研究表明，用ACt激发 的”3I一碘代苯异丙胺一SPECT测量的重度LA患者(采用tz 加权像MRI评定)中的灌注储备量下降。 4危险因素 除了年龄因素外，全身性疾病如高血压、冠心病、糖尿 病、吸烟及饮酒等均是LA的危险因素。最近的研究表明， 下列几种因素均与LA的发生相关。 4．1代谢综合征Park等[63对1030例年龄在28～78岁 的健康体检者进行了研究。MRI上发现296例受试者有 LA(微小LA205例，占19．4％，轻度52例，占5．60A，中度 37例，占3．6％，重度2例，占0．2％)，LA组的代谢综合征 发生率明显高于非LA组(34．o％征13．6％)。此外，空腹血 糖升高和高甘油三酯也是LA的独立危险因素。 4．2呼吸功能障碍Guo等[7]在瑞典Gothenburg前瞻性 大样本研究中，对在1968～1969年检查的1462例女性分别 在1974～1975年、1980～1981年、1992～1993年和2000～ 2001年进行复检。在2000年时，379例70～92岁的女性接 受头颅CT扫描进行WML的评价，另外在1974、1980和 2000年进行了呼吸功能测定。在2000年进行了CT扫描者 中，360例在1974年进行了最大呼气流量检测，359例在 1980年进行了最大肺活量和1S最大呼气量检测，126例在 2000年进行了最大肺活量和1S最大呼气量检测。在校正 后，1980年的最大肺活量的每1标准差下降，WML出现的 隙值为1．49(95o／6a：1．11～2．02)；1980年的1s最大呼 气量的标准差下降，在调整潜在混淆因素后WML出现的 OR值为1．46(950Aa。1．06～2．00)。结果显示．1980年和 2000年时低最大肺活量及1s最大呼气量受试者在2000年 出现了WML，并且其严重程度呈正相关。以往证据表明． 呼吸功能障碍与冠心病、脑卒中、高血压、体重指数增高和高 胆固醇相关。但该研究在控制了这些危险因素之后，呼吸功 能障碍和WML仍相关。 呼吸功能障碍可能增加脑小血管疾病的危险，可能的生 物学机制解释是t(1)大鼠模型发现缺氧加重了缺血的效应。 呼吸功能障碍可能因此通过减少对脑的血氧供应而增加了 脑微血管的易损性。(2)呼吸功能障碍和高水平纤维蛋白原 及炎症敏感性血浆蛋白有关，后者能增加动脉粥样硬化和，tL, 血管病危险。(3)呼吸功能障碍可通过慢性缺氧和缺血引起 血脑屏障改变，而病变的血脑屏障和WML相关。 4．3慢性肾病(CKD)和不对称二甲基精氨酸(ADMA) Khatri等[83进行的北曼哈顿研究中。对一无脑卒中大样本 (平均年龄70岁，女性60％，白人18％，黑人21％，西班牙人 62％)中的515例受试者进行了脑MRI和肾功能的检测分 析。MRI表现通过对数形式的白质高信号大小来分析，肾 功能用血清肌酐、肌酐清除率、肾小球滤过率来分析。肌酐 清除率和肾小球滤过率被分成3个等级(15～60ml／min， 61"--90ml／mi_tr和>90mi／min)代表不同的肾功能。线性回 归分析，肾功能和wMH、r对数值闷的相关性。结果显示， 不管用该研究中的哪种肾功能指标评伢，校正后的中度一重 度CKD是WMHV的独立危险因素，并与WMHV呈正相 关。在送一步调整商血压、心脏病，糖尿病和回型半胱氨酸 水平等恤管危险因素后。仍有明显的正相关。 毕‘崖e太D糊屎毒症毒素水平升高有关．其中包括血浆 ADMA。ADMA是强有力的NO合成抑制剂，内源性NO 在脑血流调节和血管舒张虞半滑肌细胞增殖的抑制功能中 起着重要作用，ADMA水平升高，蒯NO减少，血管呈收缩 状态，血管壁平滑肌细胞增殖，脑血流凋节障碍，从而可引起 脑白质高信号。 4．4 COL4AI突变COL4A1是一种编码Ⅳ型胶原a1链 的基因，近来已被鉴定有许多表型，与围产期脑卒中有关的 婴儿期轻偏瘫、先天性脑穿通畸形、成年期颅内出血和视同 膜微动脉屈曲。COL4A1突变是新定义的小血管疾病(包括 脑和视网膜)的遗传病因。Vahedi等p]对一个有c0L4A1 突变的家族中的6例进行了临床和脑MRl的随访研究。在 7年的随访中，2例COL4A1突变的成员死于颅内出血，另 外4例中的3例有3级弥漫性白质脑病，主要累及脑室周围 和深层白质。因此COL4A1突变可能是白质脑病发生的危 险因素，但它和白质脑病的关系还需进一步研究。 5 LA与其他疾病的关系 5．1脑出血虽然LA与脑出血的因果关系仍不确定，但 LA在脑出血患者比无脑出血患者更多。Palumbo等[10]收 集了加拿大国立登记处的1999～2001年1135例因缺血性 脑卒中溶栓治疗的患者，其中820例有CT扫描记录，以了 解溶栓前白质病变的程度。结果发现，8．4oA有广泛白质病 变的患者溶栓治疗后合并症状性脑出血，而无或有中度白质 病变的仅为30A，调整了其他因素的多变量分析中与单变量 中的比例相比无很大的变化。本研究提示，由于LA的存 在．导致在使用组织型纤溶酶原激活剂治疗急性缺血性脑卒 中后出血的危险性增加，它独立于年龄和其他任何报道的能 增加脑出血危险的因素。 在一个回顾性的多中心研究中。Tobias等[11]对449例 急性前循环缺血性脑卒中且症状发生在6h内进行溶栓治 疗的患者进行了研究，所有患者在溶栓治疗前均行MRI扫 描，且按Fazekas和Schmidt提议的标准进行分级。结果显 示，中至重度LA是急性缺血性脑卒中溶栓发生症状性脑出 血的独立危险因素。但研究者认为该结果尚不作为LA患 者拒绝溶栓治疗的证据。 5．2动态血压Schwartz等[121对343例非西班牙白人和 267例非西班牙黑人进行了研究。结果显示，控制门诊血压 后．动态血压升高和昼夜节律的病理变化可加重LA。该研 究结果除了和以往横向及纵向研究的病理性昼夜血压变化 预示心脑血管发病率及死亡率危险性增加的结论一致．并且 把病理性昼夜血压变化和更大LA体积的关联延伸到白人 和黑人两个种族样本中。 万方数据 ·558· 中华老年心脑血管病杂志2009年7月第1l卷第7期ChinJGeriaLrHeartBrainVesselDis，Jul2009，Vol儿．№7 5．3脑小血管疾瘸脑小血管疾病是血管性认知损害和痴 呆的主要原因，在MRI上主要表现为脑白质高信号和腔隙 性脑梗死。Gouw等[13]对396例受试者进行了脑MRI扫 描，用Fazekas量表和Scheltens量表对脑白质高信号评分， 在以后3年随访中复查MRI。脑自质高信号的进展用修正 的鹿特丹进展量表来评估。研究发现，在最初独立生活的老 年人群体中．(1)脑自质高信号随时间而进展I(2)脑白质高 信号进展大多出现在皮质下白质，(3)在3年前已有较多脑 白质高信号的患者中．脑白质高信号进展尤为突出。此外， 糖尿病、糖耐量异常、脑卒中也可预测脑白质高信号的进展。 参考文献 [1]MandeUDM，Hanjs，PoublaneJ，etaI．Selectivereductionof MoodflowtOwhitematterduringhypercapniacorresponds withleukoaraiosis．Stroke．2008，3911993-1998．． [2]lnzitariD．SimoniM．PracucciG，eta1．RiskofrapidglobaI' functionaldeclineinelderlypatiemswith8evel'_ecerebralage- relatedwhitematterchanges．．ArchInternMed，2007，167l 8l-88． [3]WrightCB．FestaJR．PaikMC．eta1．Whitematterhyperin-- tensitiesandsubdinical【infarction：associationswithpsycho— motorspeedandcognitiveflexibility．Stroke，2008．39l800-- 805． [4]BaeznerH。BlahakC。PoggesiA，eta1．Associationofgaitand balancedisorderswithage-relatedwhitematterchanges,．Neu— rology，2008，701935·942． IS]TomuraN。SesakiK．KidaniH。etaLReducedpedusionre— serveinleukoaraiosisdemonstratedusingacetazolamidecha卜 Ienge1231--IMPSPECT．．JComputAssistTomogr，2007，31： 884—887． [6]ParkK，YasudaN。ToyonagaS，eta1．．Significantassociation betweenleukoaraiosisandmetabolicsyndromeinhealthy subjects,．Neurology．2007。69：974-978． [7]GuoxX．PantoniL，SimoniM，eta1．Midliferespiratoryrune- tionrelatedtowhitematterlesionsandlacunarInfarctsinlate life．Stroke．2006，3711658-1662． [8]KhatriM，WrightCB，NickolasTL．eta1．Chronickidneydis- easeisassociatedwithwhitematterhyperintensityvolume． Stroke，2007。38：3121-3126． [9]VahediK，BoukobzaM，MassinP，eta1．Clinicalandbrain MR!follow-upstudyofafamilywithCOL4Almutation． Neurology，2007，6911564—1568． [103PalumboV，BoulangerJM．HillMD，eta1．Leukoaraiosisand intracerebralhemorrhageafterthrombolysisinacutestroke． Neurology．2007．68：1020-1024． E11]TobiasNH，HoeligS，BerkdeldJ，etaL．Leukoaraiosisisa riskfactorforsymptomaticintracerebralhemorrhageafter thrombolysisforacutestroke,Stroke，2006，37：2463-2466． [12]SchwartzGL．BaileyKR，MosleyT，etaL．Associationofam— bulatorybloodpressurewithischemicbraininjury．Hyperten— sion，2007，49：1228—1234． [13]GouwAA。vanderFlierwM，FazekasF，eta1．Progressionof whitematterhyperintensitiesandincidenceofnewlacunesO- vera3-yearperiod,．Stroke，2008，39：1414--1420． (收稿日期t2009-02-23) (本文编辑：马卫东) 2009世界高血压大会征文 ．消，息． 全球高血压领域的“奥林匹克盛事——世界高血压大会”将于2009年10月29日～11月1日在红叶漫山飘香的金秋北 京拉开帷幕。届时，来自全球高血压相关疾病领域近百位著名专家，世界高血压联盟86个成员国主席或其代表，全球高血压 领域具有国际影响力的学术团体，会同国内相关领域的权威专家、学者，将与中国高血压联盟举杯同庆、共谱一曲“世界高血 压联盟25周年华诞暨中国高血压联盟20周年”的华彩乐章。 。HypertensionManagement-FromBenchtoBedsideandCommunity'’这一主题将贯穿4天会议始终，从基础研究、临床研 究到临床实践、社区管理，国内外专家、学者将全方位探讨高血压管理理念和解决方案。组委会得到来自30多个国际及地区 学会团体的支持。 会议重点讨论的热点话题包括：盐与高血压；肾病与高血压；高血压前期管理；糖尿病与高血压；肾素一血管紧张素系统阻 滞；高血压的流行病学、民族性和地域性，高血压全球指南及其对中国高血压指南的启示；从10年干预治疗到终生风险管理； 社区医院的高血压管理·高血压的基础研究及临床研究；高血压与中医药；工作环境的血压控制等。 征文主题：动脉粥样硬化，心房颤动；血压监测；脑血管疾病；临床展望；临床试验；社区心血管治疗l糖尿病；教育项目；内 分泌性高血压；高血压和代谢紊乱的流行病学l实验性高血压；心脏病；心力衰竭l血流动力学，肾病；成像操作}指南的实施；生 活方式的改变；脂质；微循环／4,血管；分子生物学；神经机能；治疗新进展；肥胖和代谢综合征，器官损害，药物经济学，公共卫 生；肾素一血管紧张素系统；睡眠呼吸暂停l治疗学和临床药理学。 大会现诚挚邀请国内相关专业领域医师投稿，稿件获选者将有机会参与大会论文展示(Poster)或口头(OralPresen— tation)．征文详细内容请登陆ww．worldbypertension2009．tom或Email至abstract@worldhypertension2009．corn获取详细 信息。联系电话：021—61333078；Email：info@worldhypenension2009．tom!会议网址：WWW．worldhypertension2009．corn 2009世界高血压大会组委会 万方数据