黑色素瘤专家共识

中国黑色素瘤诊断治疗共识 （2008 年第一版） 一、 概述 二、 流行病学与病因学 三、 病理 四、 临床病理分期 五、 治疗及原则 六、 辅助治疗 七、 手术治疗 八、 放疗 九、 全身治疗 十、 随访 1 一、概述 恶性黑色素瘤(malignant melanoma, MM)是皮肤肿瘤的一种，与鳞癌和基底 细胞癌不同。后两种起源于表皮的角质细胞，预后较好。皮肤恶性黑色素瘤是由 位于表皮基底部的黑色素细胞恶变形成的，多由痣或色素斑发展而来，一旦进入 快速生长期，则预后差、死亡率高。恶性黑色素瘤 90%发生于皮肤，最常见于背 部，胸腹部和腿部，足底、指趾、甲下、头皮等部位也不少见；少数发生于外阴、 消化道和眼内。 早期恶性黑色素瘤经外科扩大切除术后 95%-100%可治愈。因此早期发现与早 期诊断非常重要。皮肤MM的早期临床表现为痣或色素斑迅速增大，隆起，破溃不 愈，边缘不整或有切迹、锯齿，颜色改变、局部形成水泡、瘙痒、刺痛等。进而 可出现卫星灶、局部淋巴结肿大，移行转移（原发病灶与区域引流淋巴结之间的 皮下结节，通过淋巴管转移）和远处转移1。常见的远处转移部位包括远处皮肤 淋巴结、肺、脑、肝、骨等部位，有文献报道仅发生肺转移的预后好于其它远处 转移2。 恶性黑色素瘤的预后与性别、年龄、部位、肿瘤厚度、淋巴结转移个数及LDH 等相关3。通常来说女性预后好于男性，四肢最好，躯干其次，头颈部预后最差； 分期越早预后越好，LDH越高预后越差。淋巴结有 1个转移的 5年生存率为 75%， 有 3 个转移的为 15%；浸润深度<1mm的 10 年生存率>90%，浸润深度>4.5mm的 10 年生存率为 30%；2008 年ASCO会上报道LDH<0.8 正常值的患者较LDH高的患者总 生存明显延长4。 二、流行病学与病因学：恶性黑色素瘤是所有恶性肿瘤中发病率增长最快的 肿瘤，年增长率约 3-5%5。英国近 5 年来MM男性发病率增加了 28%，女性增加了 12%。据报道美国 2007 年估计MM新发病例 59940 人，死亡约 8110 人。澳大利亚 昆士兰和美国的南亚利桑那州为MM的高发地区，发病率分别为 40/10 万，30/10 万6。白种人发病率高于其他肤色人种。中国和日本等亚洲国家发病率低，但是 增长迅猛。北京市八城区统计资料显示 2000 年恶性黑色素瘤发病率为 0.2/10 万 7，2004 年其发病例率已达 1/10 万。MM平均发病年龄为 45 岁，50 岁以后随年龄 2 增长而增高。北京肿瘤医院资料显示（2003 年-2006 年的 110 例MM患者）中位发 病年龄 51 岁，其中 60 岁以上的老年患者占 33%。 恶性黑色素瘤的病因研究在白种人中较多，主要认为与日照相关。日光中的 紫外线（UA）灼伤皮肤诱导DNA突变。紫外线中的UVA和UVB都能诱导MM的发生， 但UVB是对黑色素细胞中某种基因起破坏作用并诱导发病的主要原因。研究已证 实位于9号染色体短臂的p16或CDKN2A的基因突变是黑色素瘤高遗传易感性的主 要原因8。 亚洲和非洲地区 MM 患者的原发病灶多位于足跟、手掌、指趾和甲下等接触 紫外线极少的地方，其病因尚不明确。不恰当的处理有可能诱导黑色素瘤的迅速 生长，如刀割、绳勒、盐腌、激光和冷冻等处理。内分泌、化学、物理因素对 MM 的发生是否有影响尚不清除。 三、病理类型9 恶性黑色素瘤常见病理类型有浅表扩散型，结节型，恶性雀斑样，肢端雀斑 样黑色素瘤；少见类型有上皮样、促纤维增生性、恶性无色素痣、气球样细胞、 梭形细胞和巨大色素痣恶性黑色素瘤等。白种人中浅表扩散型最多见，黄色人种 和黑色人种以肢端雀斑样黑色素瘤多见。 常见类型 白种人中浅表扩散型最常见，定义：主要发生在普通皮肤的黑色素瘤亚型， 以水平生长期为特点，表现为大的肿瘤性色素细胞在鳞状上皮之间呈铅弹样或派 杰样播散。肿瘤呈侧向型生长，发生于垂直浸润期之前，预后相对较好，见于年 轻患者，位于间歇性接受日光照射部位的皮肤。约占 70％。好发于背部和女性 的下肢。通常由痣或皮肤的色素斑发展而来，一般外观不规则，颜色各异，可呈 棕黑色、粉色、白色、灰色甚至脱色素，边缘可伴瘙痒，直径多>0.5cm。 其次是结节型黑色素瘤，定义：处于垂直生长期的恶性黑色素瘤亚型，常表 现为快速生长的色素性结节（偶尔为无色素性结节性黑色素瘤），可以出血或形 成溃疡，这是侵袭性最强的一型黑色素瘤，常位于接受间歇性日光照射的部位。 约占 15％，可发生任何部位和任何年龄，但大于 60 岁的老年人和男性更多见， 呈半球形，有的像血性水疱。该类型恶性度高，生长迅速，诊断时一般浸润皮肤 厚度较深。它多来源于痣，也可呈跳跃式生长，原发病灶处可以没有可疑的色素 3 痣或损伤。 雀斑样黑色素瘤较前两种少见，定义：非典型性黑色素瘤细胞沿真皮表皮交 界处呈线状或巢状增生，下延至毛囊壁和汗腺导管，并伴有严重的日光性损伤， 同时有真皮内非典型性黑色素细胞浸润。约占 10%。通常发生于中老年人，面部 等常暴露于日光下的部位，预后相对较好。该类型并不是由痣发展而来的，往往 经暴晒后多年发病，早期表现为深色不规则的皮肤斑点，可被误认为“老年斑” 或“灼伤斑”。 肢端雀斑样黑色素瘤，定义：位于手掌、足底或甲下这些无毛发被覆部位的 皮肤黑色素瘤，常发现较晚，是有色人种最常见的黑色素瘤类型。在白种人发病 率低，约占 5%，与紫外线关系不大。黄色人种和黑色人种以该类型最为多见， 近期报道显示亚洲人高达 58%，黑色人种占 60-70%。它好发于手掌、足跟、指趾、 甲床和粘膜（鼻咽、口腔和女性生殖道等），由于发病部位特殊且隐匿，容易被 忽视。北京肿瘤医院资料显示肢端雀斑样黑色素瘤约占 50%，足底为最常见的部 位，其次是指趾部位。 少见类型： 促纤维增生性黑色素瘤 起源于蓝痣的黑色素瘤 起源于巨大先天性痣的黑色素瘤 儿童黑色素瘤 痣样黑色素瘤 持续性黑色素瘤 临床变异型： 无色素性黑色素瘤 粘膜黑色素瘤 甲下黑色素瘤 溃疡形成 疣状表型 WHO 关于恶性黑色素瘤的组织学分类： 表浅扩散型黑色素瘤 8720/3 结节型恶性黑色素瘤 8743/3 恶性雀斑 8742/3 肢端雀斑样黑色素瘤 8744/3 4 促纤维增生性黑色素瘤 8745/3 起源于蓝痣的黑色素瘤 8780/3 起源于巨大先天性痣的黑色素瘤 8761/3 儿童黑色素瘤 痣样黑色素瘤 8720/3 持续性黑色素瘤 8720/3 免疫表型 标志物类型 标志物 分化标志 Tyrosinase，TRP-1，AIM-1，Mitf，Gp100(HMB45)，TRP-2，S100，HMW-MAA， Melan-A/MART-1，MC1R 进展标志 增生 Cyclin A↑，Cyclin B1↑，Cyclin D1/D3↑，Cyclin E↑，Cdk2↑，P21↑， PCNA↑，P15↓，P27↓，P16↓，Mdm-2↑，Ki-67↑，端粒酶↑ 信号 c-kit↓，N-ras↑，EGFR↑，PTEN↓，c-Myc↑，α-catenin↓， 转铁蛋白受体↑ 粘附 E-Cadherin↓，N-Cadherin↑，ICAM-1↑，ALCAM↑，MCAM↑，VCAM-1 ↓，CD44v6↑，αvβ3↑，α4β1↑ 蛋白酶 MMP-1↑，MMP-2↑，MMP-9↑，MMP-13↑，MT1-MMP↑，TIMP-1↑， TIMP-3↑，PA-system↑，EMMPRIN↑，Cathepsin B，D,H,L↑ 其他标志 ME491／CD63↓，HLA class I↓，Osteonectin↑，Fas/Fas ligant↑， HLA class II↑，CATs↑ 病理模式：（病理学报告应包括以下几个内容） （1）通用的病理学诊断要素： 肿瘤部位 病理组织学诊断，组织学类型，肿瘤大小（最大径） （2）形态学预后指标： 表皮黑色素瘤报告肿瘤浸润深度（Clark 浸润水平） 表皮黑色素瘤报告肿瘤厚度（Breslow 厚度） 是否有溃疡形成 肿瘤细胞的核分裂象 肿瘤浸润淋巴细胞（＋少量，＋＋＋大量） 淋巴管血管浸润 镜下卫星灶 肿瘤切缘是否有肿瘤累及 （3）免疫表型： 根据实际情况选择分化标志、进展标志及其他标志物检测，并加以报告。 5 四、临床病理分期 （一）TNM 分期：AJCC（2002） T——原发肿瘤 pTX 原发灶无法评价 pT0 无肿瘤证据 pTis 原位癌 pT1 厚度≤1.0mm 伴或不伴溃疡 pT1a 厚度≤1.0mm，Ⅱ-Ⅲ级，不伴溃疡 pT1b 厚度≤1.0mm，Ⅳ或Ⅴ级，伴溃疡 pT2 厚度 1.01-2.0mm 伴或不伴溃疡 pT2a 1.01-2.0mm 不伴溃疡 pT2b 1.01-2.0mm 伴溃疡 pT3 厚度 2.01-4.0mm 伴或不伴溃疡 pT3a 2.01-4.0mm 不伴溃疡 pT3b 2.01-4.0mm 伴溃疡 pT4 厚度≥4.0mm 伴或不伴溃疡 pT4a ≥4.0mm 不伴溃疡 pT4b ≥4.0mm 伴溃疡 N——区域淋巴结 Nx 区域淋巴结无法评价 N0 无淋巴结转移 N1 1 个淋巴结转移 N1a 隐性转移（病理检查发现转移） N1b 显性转移（影像学或临床可明确判断的转移） N2 2-3 个淋巴结转移或淋巴引流区内转移（移行转移）但无淋巴结转移 N2a 隐性转移（病理检查发现转移） N2b 显性转移（影像学或临床可明确判断的转移） N2c 卫星灶或移行转移但无淋巴结转移 N3 ≥4 个区域淋巴结转移，或区域淋巴结簇样转移，或移行转移合并区域 淋巴结转移，或卫星灶合并区域淋巴结转移 6 M——远处转移 Mx 远处转移无法评价 M0 无远处转移 M1 远处转移 M1a 皮肤、皮下组织，或远处淋巴结转移 M1b 肺转移 M1c 其它内脏转移或任何伴 LDH 升高的远处转移 （二）临床分期 ⅠA期 pT1a N0 M0 ⅠB 期 pT1b N0 M0 pT2a N0 M0 ⅡA 期 pT2b N0 M0 pT3a N0 M0 ⅡB 期 pT3b N0 M0 pT4a N0 M0 ⅡC 期 pT4b N0 M0 Ⅲ期 任何 T N1-3 M0 Ⅳ期 任何 T 任何 N M1 （三）病理分期 ⅠA期 T1a N0 M0 ⅠB 期 T1b N0 M0 T2a N0 M0 ⅡA 期 T2b N0 M0 T3a N0 M0 ⅡB 期 T3b N0 M0 T4a N0 M0 ⅡC 期 T4b N0 M0 ⅢA 期 T1-4a N1a M0 T1-4a N2a M0 ⅢB 期 T1-4b N1a M0 T1-4b N2a M0 T1-4a N1b M0 T1-4a N2b M0 T1-4a/b N2c M0 ⅢC 期 T1-4b N1b M0 T1-4b N2b M0 任何 T N3 M0 Ⅳ期 任何 T 任何 N M1 7 五、治疗流程和原则 （一）明确诊断及分期（完整切除病灶）1. 如果发现痣或色素斑有恶变倾 向时，应立即完整切除可疑病灶送病理（切缘一般 1-3mm）；2. 病理报告一定要 包括以下信息：亚型、浸润深度、最大厚度、溃疡情况、部位、有无脉管侵犯、 分化程度、有无淋巴细胞浸润和免疫组化结果等；根据病理报告可以决定扩大切 除的范围并估计预后；3. 确诊 MM 后行全面体检，进行局部、区域及易转移的远 隔部位影像学检查，确定肿瘤分期。体检时一定要特别注意皮肤和淋巴结。分期 检查应包括肺、肝、骨、脑和远处皮肤淋巴结等容易转移的部位，原发病灶在下 肢的一定要注意检查盆腹腔淋巴结。 （二）前哨淋巴结活检（SLNB） 提倡做前哨淋巴结活检，或根据浅表淋巴 结B超结果来替代前哨淋巴结活检（需有经验的超声医师判断淋巴结有无转移）。 SLNB一般在扩大切除术前实施，在原发病灶周围注射放射性物质或美蓝等可以确 定前哨淋巴结。NCCN指南建议I期和II期患者可考虑行SLNB。很多临床试验评价 了SLNB的意义，其中规模最大的为MSLT10。该试验历时 10 年（1994-2003 年）在 欧美和澳大利亚等多个中心共入组 1347 例患者，可评价 1327 例。所有患者原发 病灶厚度均在 1.2-3.5mm之间，原发灶切除后分成两组，一组行SLNB，如果活检 阳性行区域淋巴结清扫；一组观察。观察终点为DFS和OS。结果显示SLNB安全， 并未增加相关死亡率，与观察组相比，5年DFS明显延长（78% vs 73%，P=0.009）， 但 5 年OS无差别；SLNB阳性组的死亡率明显高于阴性组（26.2% vs 9.7%， P<0.001）。SLNB阳性中立即行淋巴结清扫的 5年生存率明显高于延时清扫者（72% vs 52% ，P<0.001）。 （三）原发肿瘤的扩大切除术 根据病理报告中肿瘤的最大厚度决定扩大切 除范围。根据NCCN指南和循证医学证据，病灶最大厚度≤1.0mm时，扩大切除范 围为切缘 1cm；厚度在 1.01-2mm时，切缘应当为 2cm；厚度在＞2mm时，切缘应 大于 2cm。当厚度＞4mm时，许多学者认为切缘应至少 3cm，但就这一点尚未达成 共识11。 （四）区域淋巴结清扫。SLNB或浅表淋巴结B超证实有淋巴结转移的患者应 行区域淋巴结清扫。腹股沟淋巴结清扫数应该不少于 10 个；腋窝淋巴结清扫数 不少于 15 个；颈部淋巴结清扫数不少于 15 个；如腹股沟区转移性淋巴结≥3个， 8 应选择性行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫。如果盆腔CT提示或Cloquet淋巴结阳性也 应行髂骨和闭孔肌淋巴结清扫(12 13)。 （五）根据分期决定下一步治疗：辅助治疗还是全身治疗。 1. 如果手术能达到无瘤状态的（包括 IV 期患者），应行手术清除所有病灶， 然后根据术后患者的危险度决定辅助治疗。详见后叙。 2.如果手术不能达到无瘤状态，则不宜行手术，而应行全身治疗。推荐的一、 二线治疗包括临床试验，达卡巴嗪（DTIC），替莫佐胺（TMZ），高剂量 IL-2， DTIC 或替莫佐胺为基础的联合化疗/生物化疗（包括顺博和长春花碱加或不加 IL-2，α-IFN），紫杉醇（或联合顺铂/卡铂）和最好的支持治疗。 六、辅助治疗 AJCC 分期 IA－IIIA 期的患者属于术后辅助治疗的范畴。其中，IA－IB 期的 患者为低危患者，手术治疗 95－100％可治愈，无需术后辅助治疗，主要以病因 预防为主。 IIA－IIIA 期的患者为中－高危患者，25％左右的患者存在复发、死亡的风 险。一般来说中高危患者术后倾向做辅助治疗。辅助治疗有证据的是高剂量干扰 素（IFNa-2b）。 低剂量和中等剂量干扰素：WHO多个中心的首个随机研究显示，应用低剂量 和中等剂量干扰素不提高总生存（35%vs37%）14。而在FCGM试验中位随访 5 年后 发现，辅助低剂量干扰素治疗可提高RFS,并有增加OS的趋势15。在AMMCG的前瞻性 随机研究也显示可以延长DFS (P =0.02)16。但是 2004-2005 年针对IIB 和III期 的两项试验均是阴性结果，AIM HIGH 研究显示低剂量干扰素没有提高RFS和 OS17，EORTC 18952 试验应用中等剂量干扰素也没有提高PFS18。 高剂量干扰素（High-Dose Interferon，HDI）：已有三个大型随机临床试验 评价HDI对高危黑色素瘤（IIB 和III期）的辅助治疗。ECOG 1684 试验 中位随 访 6.9 年时，应用HDI组明显提高了总生存，但是随访到 12.6 年时两组的OS却没 有显著的差别(HR 1.22; P2 = 0.18)，而HDI组明显提高了RFS。而在ECOG 1690 试验中,同样也观察到HDI组RFS的优势，却没有提高OS。E1694 试验比较了HDI和 试验性疫苗GMK，随访 2年观察到HDI组显著提高了RFS (HR 1.33; P2 = 0.006) 和 OS (HR 1.32; P2 = 0.04) 19。Kirkwood等20集合分析这三个临床试验，辅助应用 9 HDI可以延长高危患者的RFS（ P = 0.006) ,却没有延长OS。而且在HDI组发生 了严重的和/或不可逆的不良反应，这些不良反应影响了患者的生活质量。 2007 年ASCO报道的一项III期临床随机试验显示了 4 周大剂量IFNα-2b与 1 年IFNα-2b治疗结果相当，这一结果不仅改写了MM辅助治疗的模式，而且使患者 明显获益。该试验比较IFNα-2b 1500 万iu/m2 iv gtt d1-5 Qw×4w，和IFNα -2b 1500 万iu/m2 d1-5 QW×4w续贯IFNα-2b 1000 万iu tiw×48w的疗效。中位 观察时间为 51m，中位DFS分别为 32 m vs 31m（P＝0.836），OS为 61m vs 63m（P ＝0.44）。两者中断治疗人数分别为 11 人vs 54 人，后者的 3/4 度血液学毒性、 神经毒性明显多于前者。Gogas H 等21研究了 200 名 IIB,IIC,或III期的MM，发 现那些应用了HDI后产生自身抗体或有自身免疫临床表现的患者可以得到生存获 益（RFS和OS）。Verma S等22进行系统回顾分析总结，虽然HDI可以提高高危患者 的DFS ，但HDI在中-高危患者辅助治疗的地位仍然不确定。因此，对Ⅱ和Ⅲ期恶 黑患者是否使用辅助性高剂量α2b干扰素需根据个人情况并与患者谈明可能的益 处和副作用。极高危患者的辅助治疗模式仍然在进一步尝试中，如CVD方案（DDP + Vinblastine +DTIC）联合干扰素，多肽疫苗联合G-CSF和 4 周大剂量IFN等， 但是上述提到的 2007 年ASCO报道的临床试验中也包括这部分患者，故 4 周大剂 量IFNα-2b也应作为首选方案。 目前推荐中高危患者术后至少采用一个月的大剂量的 a－2b 干扰素治疗，其 剂量应达到 1500 万 U/m2/日，副作用基本可控制（国外已获得 I类证据）。 中国患者使用大剂量 a－2b 干扰素推荐： 采用 300 万 U－600 万 U－900 万 U 剂量爬坡，常规每日剂量 1800 万－2200 万 U，每周 5 天，共 4 周。之后改为 900 万 U，3 次/周,共 11 个月。参照北京大 学临床肿瘤医院的经验，患者耐受良好。一周以内白细胞下降多见，但停药后恢 复快，血小板降低少见。 七、手术治疗 手术对于恶性黑色素瘤的治疗意义重大，不管是对早期黑色素瘤患者，还是 局部进展期，甚至远处转移患者来说，如通过手术有可能完全切除所有病灶的患 者都应该尽量手术。 10 （一）Ⅰ期和Ⅱ期 应根据病理报告中肿瘤的最大厚度决定扩大切除范围。 如曾行肿瘤活检术或边缘切除术者应行扩大切除术，并考虑前哨淋巴结活检。特 殊部位的黑色素瘤（如颜面部、足跟、足趾等特殊部位）应在按要求扩大切除肿 瘤的前提下，再考虑美容及功能的需求。在扩大切除充分的前提下，手术时应尽 量避免植皮，切除病灶后游离附近皮肤形成皮瓣，然后旋转皮肤及皮下脂肪至伤 口处，最后缝合皮肤。 （二）Ⅲ期 原发病灶扩大切除同时行区域淋巴结清扫术。Ⅲ期中的移行转移 患者表现为一侧肢体原发灶和区域淋巴结之间的皮肤、皮下和软组织内的肿瘤多 发广泛转移，手术难以切除干净。这种类型的转移推荐采用肢体隔离热灌注化疗 （ILP）或者肢体隔离热输注化疗（ILI），ILP 需借助外科手段来实现，但因为 操作和设备复杂，重复性差，近年来有被 ILI 取代的趋势。 1. ILP （ isolated limb perfusion 或者 conventional hyperthermic isolated limb perfusion）是一种治疗肢体皮肤黑色素瘤的局部治疗手段，通 过外科手段分离肢体血管来建立化疗通路灌注马法兰和TNF-α，需要体外循环机 来进行加温、氧合等措施。多数中心报道有效率为 80-90%，CR达 50%，有效率高 于其它局部或全身治疗，但适用于年轻一般状况较好的患者23 24。 2. ILI （Isolated limb infusion）实质是一种低流量ILP，无氧合过程（乏 氧），通过介入动静脉插管来建立化疗通路输注马法兰，要求设备简单，且有效 率不低于ILP，故近年来ILI得到了广泛应用。悉尼黑色素瘤中心自 1992 年始 10 年间完成 300 余例ILI，III期MM有效率约 80%，无相关截肢病例和相关死亡。>70 岁老年患者的有效率明显高于<70 岁患者（91% vs 78%，P<0.05）25。 （三）Ⅳ期 大量的回顾性研究和一些前瞻性研究已经证实，在转移性黑色 素瘤患者中对原发灶及转移灶进行完全手术切除可获得优于预期的生存率。 SWOG9430 试验26研究了 18 个中心 77 例Ⅳ期患者，病灶完全切除后的中位生存达 21 个月，5 年存活率达 15%；而全身治疗的平均生存仅 6-8 月，5 年生存率小于 5%。2008 年ASCO27报道了手术治疗黑色素瘤肝转移患者的预后报告，再次证实了 黑色素瘤肝转移患者，经手术完全切除后可获得明显生存优势。这是继SWOG9430 后的一项较大规模的预后报告。该研究回顾性分析了从 1991 年至今的 900 例肝 转移的患者，共 54 例接受了手术，与未手术组相比，中位OS分别为 29m：7m，5 11 年OS率分别为 33%：5%。Shawn E等28总结了有可能手术获益的Ⅳ期患者的特征： （1）预计生存期长的，如非内脏转移的；（2）转移灶局限、有可能完整切除的； （3）体能状况好的，PS为 0-1；（4）既往对放、化疗和生物治疗效果好的。从 这些特征来看M1a和M1b患者更有可能获益。Duke大学分析了 945 例M1b期患者手 术与否的生存期，结果发现手术组的中位生存明显长于非手术组（20 月 vs 7.2 月）。那些转移病灶能完整切除的，转移前DFS时间较长（>36m），转移灶≤2个， 无淋巴结转移的患者生存期更长29。对于脑转移的患者，外科手术可用于治疗浅 表孤立病灶。状态良好的患者（RPA分级为 1 级、KPS>70％、原发灶已被控制、 颅外无其它部位转移、年龄<65 岁）经手术切除孤立病灶，有可能获得长期生存 30。 八、放疗 一般认为 MM 对放疗不敏感，但在某些特殊情况下放疗仍是一项重要的治疗 手段，包括骨转移、脑转移、淋巴结清扫后残留或复发和头颈部 MM 患者（特别 是鼻咽 MM 患者）。 骨转移、淋巴结清扫区后的残留或复发灶采用常规放疗即可。头颈部放疗最 好采用立体适形放疗或调强放疗。I/II期临床研究发现，在特定分割情况下，头 颈部MM对放疗敏感.31多项回顾性研究和II期临床研究发现选择性/辅助性放疗可 以提高头颈部MM局部控制率。MD Anderson的一项II期临床研究从 1983-1992 年 共入组了 174 例头颈部高危复发的恶黑患者，放疗剂量DT30Gy/6f/2.5w，中位随 访 35 月，结果显示 5年局部控制率为 88%，既往文献报道仅 50%；总生存也高于 文献报道；受累淋巴结个数大于 3个的 5年生存率明显短于 1-3 个淋巴结转移的 （23%vs 39%）32。1997 年悉尼的一项回顾性研究评价了 143 例患者（颈部淋巴 结转移术后辅助放疗）的总生存和局部控制率，放疗剂量DT33Gy/6f/3w，结果显 示放疗组与非放疗组的局部复发率分别为 6.5%和 18.7%，P=0.055，放疗组的局 部复发率有减少趋势；两组的总生存无统计学差异(33)。 对于黑色素瘤脑转移的患者来说，推荐首选立体定向放疗（γ刀）和手术， 全脑放疗效果不佳，剂量通常为 30GY/10f/2w，中位生存期仅为 3.6－4.8 个月； 立体定向放疗（X刀）或γ刀治疗局控率较好，可延长患者生存期。立体定向放 疗或γ刀治疗多用于 1~3 个病灶（一般不超过 5个，5个以上可考虑全脑放疗联 12 合立体定向放疗）的治疗，但也有少数文献报导过更多病灶的治疗(35)。Radbill 对 51 名患者的 188 个病灶进行了γ刀治疗，颅内病灶的局部控制率为 81％，仅 有孤立病灶的生存期为 17.7 个月而多发病灶的生存期为 4.6 个月，PRA为 1 级的 中位生存期为 57 周，PRA分级为 2或 3级的中位生存期为 20 周(43)。伴有颅外转 移的患者接受立体定向放疗或γ刀治疗后可进行化疗、免疫治疗。 九、全身治疗 晚期黑色素瘤预后差，尚无有效的治疗手段，一般以个体化的综合治疗为原 则。据统计M1a患者中位生存为 15 个月，M1b为 8 个月，肝、脑转移为 4 个月， 骨转移为 6个月。总体中位生存为 7.5 月，2年生存率 15%，5 年生存率约 5%(36)。 （一）化疗 恶性黑色素瘤敏感的化疗药物有达卡巴嗪（DTIC）、替莫咗胺 （TMZ）、铂类、长春花碱、紫杉醇（PTX）、福莫司汀等，单药客观有效率均低于 20%。化疗药物中达卡巴嗪仍占主导地位，但近期 1998-2006 年的 4 个Ⅲ期多中 心随机对照研究却显示单药DTIC的有效率为 7.5％－12.2％，中位生存 5-6 月(37 38 39 40)。新的化疗药物如替莫唑胺和福莫斯汀，虽然在疗效上并未明显超越DTIC， 但两者能透过血脑屏障，对脑转移有治疗和预防作用，因此在欧洲和北美很多国 家推荐用于MM的一线治疗。 由于单药化疗的有效率有限，有人提出了联合化疗方案，如以往多见的 CVD 和 Dartmouth，近年提出的 PC 方案等。虽然有多个 II 期临床研究显示了联合方 案在有效率甚至是生存方面的优势，但经过多中心随机对照的 III 期临床研究验 证后却显示，与 DTIC 单药相比，这些方案增毒不增效，更无生存优势。 2002 年 Hodi FS 等报道了 PC方案作为一线治疗 17例晚期 MM患者的 II期临 床结果，应用 PTX 175mg/m2，CBP AUC 7.5，每 3周重复，结果显示疾病控制率 67%（PR 20%+SD47%），但 G3/4 血液学毒性高达 64%。日前 PC 方案（或联合顺铂） 已被 NCCN 作为晚期黑色素瘤的治疗选择之一。 Buzaid在 1993 年报道了CVD方案（DDP+Vinblastin+DTIC）与DTIC比较结果， 共入组 150 例晚期患者，有效率无明显差异，分别为 19% 和 14%；总生存也无明 显差异，分别为 27w和 24w(41)。Dartmouth方案（DDP+DTIC+Carmostine+TAM）在 II期研究中ORR报道最高达 50%。1999 年Chapman PB等报道了Dartmouth与DTIC 比较的多中心随机对照的III期研究结果，共入组 240 例晚期MM患者，应用DTIC 13 220mg/m2 d1-3，DDP 25mg/m2 d1-3，Carmustine 150mg/m2 d1 和TAM 10mg bid， 结果显示有效率为 18.5%，DTIC单药组为 10.2%，两者无明显差异（P=0.09）；中 位生存均为 7月(42)。 （二）生物化疗 生物化疗指化疗联合IL-2 和/或IFN，文献报道有效率 20-40%，高于常规化疗，但是并未获得生存优势。总结 1997-2001 年的 5 个III 期临床研究，显示有效率为 20-48%左右，高于单纯化疗，但是TTP和OS均未获益。 2007 年ASCO 会上Ives等43报告 18 个临床研究 2500 例患者的荟萃分析结果，其 中 11 个为化疗+IFN的对照研究，8个为化疗+IL-2+IFN的对照研究，结果显示CR， PR和ORR明显高于单纯化疗组，但均未延长OS。该结论与既往报道一致。 新的生物化疗如TMZ联合IFN与TMZ单药比较的多中心随机对照III期研究，共 入组 271 例晚期MM患者，联合组应用TMZ 200mg/m2/d d1-5 Q28d，IFN-α5 Mu/m2 d1,3,5 Qw，单药组TMZ 200mg/m2/d d1-5 Q28d，结果发现联合组有效率明显高 于单药组（24.1% vs 13.4%，P=0.036），中位生存无差别（9.7 vs 8.4m，P>0.05） 44。 （三）免疫治疗 1．IFN-α不被推荐作为Ⅳ期黑色素瘤的单药治疗 用 IFN-α单药治疗黑色素瘤，虽然已经评价过其治疗价值，但主要依据的 是一些较早的临床试验，相比较近年的研究，其评价方法及结果确认都缺乏严谨 性。有关 IFN-α联合单药或多药化疗药物的早期研究表明其优于 IFN-α单药治 疗，但其后的随机试验却并未能发现这种优势。因此，除了可能将其应用于含 IL-2 的生物化疗，IFN-α通常不被推荐作为进展期黑色素瘤的单药或与化疗联 合治疗。随着对黑色素瘤生物学、免疫学以及肿瘤微环境的了解， IFN-α治疗 的剂量以及时间顺序有可能出现新的调整，使 IFN-α的应用更加合理。黑色素 瘤治疗最有价值的含 IFN-α的联合方案，很可能是与其他免疫治疗，如多肽疫 苗等，按合理次序联合用于辅助治疗。 2．高剂量白介素-2（IL-2）仍是Ⅳ期黑色素患者的较佳选择之一 大多数公开发表的有关高剂量IL-2 临床试验（600,000-720,000IU/kg 静脉 每 8小时，共 14 次，休息 9天后重复）的研究数据(45），均报道其在治疗期间具 有较大的毒副作用，需要住院治疗。按照这样的剂量强度水平治疗后，客观有效 14 率可以达到 20%，同时约半数的有效患者能够持续完全缓解最长达 5年。 虽然高剂量IL-2治疗得到的持续完全缓解率要高于其他单药或者联合方案， 但目前最重要的问是如何在高剂量 IL-2 治疗之前，就能够预测是哪些患者有 可能从这一治疗中获益。 由于低剂量 IL-2 方案治疗黑色素瘤患者的临床试验未能证明其能够使患者 获益，因而，也不适宜推荐低剂量 IL-2 方案作为Ⅳ期黑色素患者的治疗。 3. 树突状细胞（ DC）疫苗可尝试 树突状细胞疫苗能够将黑色素瘤抗原递呈给初始型T细胞，从而激活患者的 特异性抗肿瘤免疫反应。一项I/IIa临床试验回顾了 1999.3-2005.2 入组的 70 例 晚期黑色素瘤患者连续DC治疗的生存资料。结果显示DC疫苗安全性良好，随访至 2006.12，中位OS为 46m，尚存活 15 例，其中 5 例CR，2 例PR，8 例带瘤存活。 Dillman等人报道，55 例晚期恶黑患者平均接受 7.4 次DC疫苗治疗，可评价例数 53 例，中位随访时间 30 月，中位PFS时间 7.1m，其中 24 例仍未进展，OS未达。 其中 20 例患者生存期为 2.5-5 年不等(46)。Banchereau等于 1999–2000 年用肿 瘤多肽负载的树突状细胞治疗了 18 例IV期黑色素瘤的患者，长期生存分析发现， 树突状细胞疫苗治疗明显延长了患者的中位总生存期(47)。2005 年 2 月FDA批准 了树突状细胞疫苗DC-MelVac疫苗用于IV期黑色素瘤患者的治疗。 4．靶向治疗是未来研究的主要方向 随着对细胞信号传导认识得进一步加深，使我们能够了解更多参与细胞生 长调控的信号传导途径，因而，也为我们提供了从分子水平上干预这些信号传导 通路的可能。随着分子生物学研究的深入，发现黑色素瘤细胞存在B-raf，N-ras 和C-Kit等基因变异，针对其表达产物的各类单抗、反义核酸和多靶点激酶抑制 剂已经开始应用于临床治疗。早期临床研究结果显示，靶向药物单药治疗晚期MM 疗效不理想，联合化疗后疗效增高，索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、格列卫、 抗CTLA-4 单抗、抗BCL-2 等药物已进入了临床实践阶段；在PFS等生存数据已取 得阳性结果的有索拉非尼联合DTIC的II期临床研究48，在有效率方面取得阳性结 果的有抗BCL-2 单抗联合DTIC的III期临床研究49。C-kit变异在肢端和粘膜黑色 素瘤中表达率国外报道约 30~40% 10)50，已有多个格列卫治疗C-kit突变患者获显 效的个案报道。国内多中心随机双盲对照临床试验，包括DTIC联合恩度，以及DTIC 15 联合索拉非尼一线治疗晚期黑色素瘤的研究，有可能使部分患者获益。但还需要 等待最后的结果才能写入本共识的推荐。 晚期恶性黑色素瘤的治疗中，化疗的地位已到了需要变革的时代，但 DTIC 仍是金标准，靶向治疗是未来晚期恶性黑色素瘤治疗的新趋势。目前，晚期黑色 素瘤的治疗应为多学科的综合治疗为主，个体化治疗是未来的治疗趋势。 随访51 52 0 期和原位癌患者推荐（至少）每年行皮肤检查，检查频率应根据个人危险 因素决定，如皮肤类型，家族史，有无痣发育不良，和非黑色素瘤皮肤肿瘤病史。 ⅠA期恶性黑色素瘤患者，应根据临床情况每 3-12 个月询问病史和查体（重 点检查区域淋巴结和皮肤），根据患者危险因素（至少）每年行皮肤检查，教育 病人何时并如何检查皮肤和淋巴结（每月）。 ⅠB 和Ⅲ期患者前 3 年每 3-6 个月询问病史和查体（重点检查区域淋巴结和 皮肤）；后 2 年每 4-12 月；以后至少每年一次。根据患者危险因素（至少）每年 行皮肤检查，教育病人何时并如何检查皮肤和淋巴结（每月）。IIA－III 期患者 推荐胸腹部 CT、浅表淋巴结 B超、LDH、肝功和血常规每 4-6 个月复查一次。脑 CT（或 MRI）以及骨扫描每 12 个月复查一次。Ⅳ期无病生存的患者，不管任何 类型，随访原则与Ⅲ期相似。 16 参考文献 1. 郭军主译. 黑色素瘤的预防、诊断和治疗(第二版)[M]. 北京: 北京大学医学出版社, 2008.51~55. 2. 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