药物化学课件 (五)

null第 五 章 消化系统药物 Digestive System Agents第 五 章 消化系统药物 Digestive System Agents按治疗的目的分类: 抗溃疡药 助消化药 止吐药和催吐药 泻药和止泻药 肝病辅助治疗药 胆病辅助治疗药§1. 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents§1. 抗溃疡药 Anti-ulcer Agents消化性溃疡发生在胃幽门和十二指肠 是因胃液的消化作用引起的胃粘膜损伤 发生溃疡的基本原因是胃酸分泌过多和胃粘膜的抵抗力下降，或两者兼有。 当胃酸的分泌相对超过了胃分泌的粘液对胃的保护能力时或碱性的十二指肠液中和胃酸的能力时 含胃蛋白酶、低pH值的胃液会使胃壁消化，发生溃疡。 胃酸的分泌过程胃酸的分泌过程抗溃疡药的类型抗溃疡药的类型抗酸药(中和胃酸) 抗胆碱药 H2受体拮抗剂 抗胃泌素药 质子泵抑制剂 胃粘膜保护药( 增强胃粘膜抵抗力) 抗微生物药物( 根除胃幽门螺旋杆菌)H2受体拮抗剂 (H2 -Receptor Antagonist)H2受体拮抗剂 (H2 -Receptor Antagonist)1. 西咪替丁: (Cimetidine):1. 西咪替丁: (Cimetidine):化学名：N`-甲基-N``-[2[[(5-甲基-1H-咪唑-4-基)甲基]硫代]-乙基]-N-氰基 胍 N-Cyano-N’-methy-N’’-[2-[[(5-methyl-1H-imidazol-4-yl)methyl]thio]ethyl]guanidine 又名：泰胃美、甲氰咪呱 研究和开发研究和开发20世纪40年代已发现，在生物体内，组胺是一种重要的化学递质 参与变态反应的发生 促进胃酸和胃蛋白酶分泌组胺受体拮抗剂组胺受体拮抗剂抗组胺药，可有效地减弱组胺的许多反应 用于抗过敏性疾病，但无抑制胃酸分泌的作用。 设想：应该是存在不同的组胺受体亚型 并把可能存在胃壁细胞与胃酸分泌有关的受体称为H2受体。开始研究H2受体拮抗剂开始研究H2受体拮抗剂1964年，以药物学家Black博士为首的研究小组，开始了H2受体拮抗剂的研究工作。 目标：得到抑制胃酸分泌的抗胃溃疡的药物以组胺为先导化合物以组胺为先导化合物四年研究200多个组胺衍生物 发现Nα胍基组胺有抗H2受体作用第一个H2受体拮抗剂第一个H2受体拮抗剂动态构效动态构效分析方法在生理pH条件下，咪唑衍生物存在阳离子，［1,4］和［1,5］互变异构体80%3%两者占优势的质点各不相同两者占优势的质点各不相同咪丁硫脲主要质点是阳离子(40%)， 而[1,4]互变异构体最少。 组胺的主要质点是[1,4]互变异构体(约80%)，阳离子(约3%)。 null若拮抗剂的活性质点主要是[1,4]互变异构体，与组胺相同，则拮抗作用可能增强。 而各化学质点的相应比例，受取代基R的影响。 通过改变R，增加[1,4]互变异构体的量。null在生理条件下，[1,4]异构体占优势，阳离子占20%， 拮抗活性比咪丁硫脲强5倍。 但可引起肾损伤和粒细胞减少。甲硫咪硫的试验被廹终止。 可能与分子中的硫脲基有关。侧链次甲基换成硫原子 形成吸电子的含硫四原子链环的5位甲基 使环上电子密度增加null西咪替丁成为第一个高活性的H2受体拮抗剂的药物，1976 年在英国上市西咪替丁西咪替丁研究开发历程西咪替丁研究开发历程上市时20美元100粒 药学史上第一个年销售额超过十亿美元的药物 HEAVE　BOMBnull西咪替丁的开发，是在生理知识基础上提出相对合理的假设来药物的化学结构经典案例。 合理药物设计 1988年，Black博士获得诺贝尔生理医学学奖合成:合成:nullnullnull合成合成理化性质理化性质1. 性状: 白色或类白色的结晶性粉末， 味微苦涩。 水中微溶，乙醇中溶解， 乙醚中不溶， 稀矿酸中溶解。 饱和水溶液呈弱碱性反应 具多晶现象，产品的晶型与工艺条件有关。2. 稳定性:2. 稳定性:对湿和热稳定 在过量的稀盐酸中，氰基缓慢水解→氨甲酰胍，加热后，进一步水解→ 胍3. 鉴别反应:3. 鉴别反应:Cimetidine与铜离子结合→蓝灰色沉淀 (含S, -CN的胍基) Cimetidine 经灼热, 放出H2S气体，使醋酸铅试纸变黑色 (含S)体内代谢体内代谢Cimetidine的分子极性较大， 脂水分配系数小 pKa为6.8，在酸性条件下， 主要以质子化形式存在。 口服吸收良好，生物利用度为静脉注射的70%. 口服，药物大部分以原形药随尿排泄 主要代谢物为硫氧化物及少量的咪唑环甲基被氧化为羟甲基的产物。临床用途临床用途Cimetidine主要用于治疗活动性十二指肠溃疡， 预防溃疡复发。 对胃溃疡、返流性食管炎、应急性溃疡有效。 中断后复发率高，需维持治疗。 与雌激素受体有亲和作用，产生雌激素样副作用 长期应用产生男性乳腺发育和阳痿，妇女溢乳。 咪唑环与P450酶结合可降低酶的活性，为酶抑制剂，合并用药时要注意。2. 盐酸雷尼替丁 (Ranitidine Hydrochloride):2. 盐酸雷尼替丁 (Ranitidine Hydrochloride):化学名：N`-甲基-N-[2-[[[5-[(二甲氨基)甲基]-2-呋喃基]甲基]硫代]乙基]-2-硝基-1,1-乙烯二胺盐酸盐结构特点结构特点用呋喃环替代组胺的咪唑环, 取代的脒基 为反式异构体 ( 顺式无活性 )含硫四原子链理化性质理化性质1. 性状: 盐酸雷尼替丁为类白色至淡黄色结晶性粉末，有异臭，味微苦带涩。 易溶于水，极易潮解，吸潮后颜色加深 ( S、N 氧化 )。 在氨基酸溶液中( 注射剂) 稳定。2. 鉴别反应:2. 鉴别反应:Rantidine 经灼热, 放出H2S气体,使醋酸铅试纸变黑色 (含S)体内代谢体内代谢口服在胃肠道迅速吸收，约50%发生首过效应。 肌注的生物利用度为90%~100%。 代谢物: N-氧化、S-氧化、N-去甲基 口服的30%和肌注的70%，在24小时内以原形药从尿中排泄。临床用途临床用途第二个上市(1983年)的H2受体拮抗剂。 作用强于西咪替丁5~8倍， 对胃、十二指肠溃疡疗效高，具有速效和长效的特点。 无抗雄激素样的副作用。 用于胃、十二指肠溃疡、术后溃疡、返流性食管炎。3. 法莫替丁(Famotidine):3. 法莫替丁(Famotidine):胍基取代的噻唑环代替了咪唑环 磺酰胺基取代的胍基临床用途临床用途1986年上市 作用 强度: 法莫替丁> 雷尼替丁 > 西咪替丁 副作用少 用于消化道溃疡、急性胃粘膜病变、 返流性食管炎、胃泌素瘤。二. 质子泵抑制剂二. 质子泵抑制剂质子泵即是H+/K+-ATP酶 H+/K+-ATP酶催化胃酸分泌的第三步，使氢离子和钾离子交换。质子泵抑制剂的优点质子泵抑制剂的优点(相对于H2受体拮抗剂) 作用面广 对各种作用于第一步的刺激均可抑制 作用最强( 抑制胃酸) 作用专一，选择性高， 副作用较小 仅存在于胃壁细胞的表面质子泵抑制剂的研究开发质子泵抑制剂的研究开发20世纪60年代，质子泵的发现，提供了抗胃酸分泌药研究的新靶点。 在早期的抗病毒药物的筛选研究中发现， 吡啶硫代乙酰胺具有抑制胃酸分泌的作用，但对肝脏的毒性较大。null经过结构改造， 发现苯并咪唑类的衍生物替莫拉唑具有强抑制胃酸分泌的作用。 该作用不是通过拮抗H2受体而产生的null进一步研究发现，苯并咪唑类衍生物具有弱碱性，易通过细胞膜，在胃壁细胞的酸性环境中，与氢离子作用，产生离子化合物，此离子化后的活性化合物可抑制H+/K+-ATP酶。 于是在苯并咪唑类衍生物中，经过近10年的研究，找到了副作用较小、抑制胃酸分泌作用强的奥美拉唑，第一个上市的质子泵抑制剂。1. 奥美拉唑(Omeprazole):1. 奥美拉唑(Omeprazole):化学名：(R, S)-5-甲氧基-2- (4-甲氧基-3,5-二甲基-吡啶-2-基-甲基亚磺酰基)-1H-苯并咪唑 5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridiny)methyl]sulfinyl]-1H-senzimidazole 又名：洛塞克、奥克，Losec 前药结构特点结构特点药用其外消旋体 已有名为吡帕拉唑的单一光学活性体(S体), 吸收较奥美拉唑快酸性合成合成null合成合成理化性质理化性质1.性状: 白色或类白色结晶 易溶于DMF，溶于甲醇， 难溶于水 2.酸碱性: 具弱碱性、弱酸性(国外有钠盐供药用) 3.稳定性: 对光、强酸、 水溶液均不稳定 低温避光保存作用机制(前药）作用机制(前药）Omeprazole在体外无活性，进入胃壁细胞后，在氢离子的作用下，依次转化为螺环中间体、次磺酸、次磺酰胺等形式。 次磺酰胺是Omeprazole的活性代谢物，与H+/K+-ATP酶的巯基作用，形成二硫键(共价结合)，使H+/K+-ATP酶失活。 Omeprazole是次磺酰胺的前药。奥美拉唑的生物转化与H+/K+-ATP酶的不可逆结合奥美拉唑的生物转化与H+/K+-ATP酶的不可逆结合与H+/K+-ATP酶结合为二硫键的共价化合物奥美拉唑螺环中间体次磺酸次磺酰胺体内代谢体内代谢Omeprazole口服后在十二指肠吸收，可选择性聚集在胃壁细胞的酸性环境中， 在壁细胞中可存留24小时，作用持久。 低浓度也有药效。 体内代谢产物多: 在肝脏代谢后，产物经肾脏排泄。null临床用途临床用途第一个上市的质子泵抑制剂 用于十二指肠溃疡 治愈率高，速度快，不良反应少 制剂：肠溶衣胶囊不良反应不良反应Omeprazole因与H+/K+-ATP酶形成二硫键，为共价结合，产生的是不可逆的抑制。 称为不可逆质子泵抑制剂 但是若长期抑制胃酸分泌，会诱发胃窦反馈机制，导致高胃泌素血症。长期处于这种状态，有可能在胃体中引起内分泌细胞的增生，形成胃癌(有动物实验报道)。 因此，在临床上不能长期连续服用。2. 兰索拉唑(Lansorprazole):2. 兰索拉唑(Lansorprazole):吡啶环4-位: 三氟乙基氧基 “Me-too”的药物P417临床用途临床用途抑制胃酸分泌作用强于Omeprazole。 治疗效果类似。 不良反应相似，不能长期连续服用。可逆的质子泵抑制剂可逆的质子泵抑制剂H+/K+-ATP酶的钾离子部位有两个 与钾离子结合而活化的部位，钾离子高亲和力部位 与氢离子交换而输出钾离子部位，钾离子低亲和力部位)。 一些化合物可与酶的高亲和力部位作用，产生可逆性抑制。 正在开发的有:三.其它三.其它枸橼酸铋钾 为组成不定的含铋复合物，含铋量为35.0%~38.5% 保持胃粘膜。§2. 止吐药 Antiemtic§2. 止吐药 Antiemtic正常的呕吐是人的本能 将食入胃内的有害物质排除，保护人体 频繁而剧烈的呕吐，可能妨碍饮食 失水 电解质紊乱 酸碱平衡失调 营养障碍 严重的呕吐会发生食管贲门粘膜裂伤。呕吐对症治疗呕吐对症治疗某些疾病导致的呕吐必需进行对症治疗。 妊娠 癌症病人的放射治疗 癌症病人药物治疗止吐药止吐药可阻断呕吐的神经反射环 反射环受多种神经递质的影响 组胺 乙酰胆碱 多巴胺 5-羟色胺止吐药的类型止吐药的类型抗组胺受体止吐药 (马来酸硫乙拉嗪 苯海拉明) 抗乙酰胆碱受体止吐药 (盐酸地芬尼多) 治疗运动性的恶心，呕吐 抗多巴胺受体止吐药（氯丙嗪） 抗5-羟色胺受体止吐药 (5-HT3拮抗剂)抗5-羟色胺受体止吐药 (5-HT3拮抗剂)抗5-羟色胺受体止吐药 (5-HT3拮抗剂)近年来发现影响呕吐的反射环5-HT3主要分布在肠道 在中枢神经系统分布少 特别适用于癌症病人的呕吐治疗。其它止吐药其它止吐药组胺受体、乙酰胆碱受体、多巴胺受体 在体内分布广泛 生理作用较复杂 许多这些受体的药物兼有其它用途 　　　如：氯丙嗪、氢溴酸东莨菪碱、甲氧氯普胺 　　一. 5-HT3拮抗剂一. 5-HT3拮抗剂5-羟色胺(5-HT)是一种神经递质，也是一种自身活性物质，具有多种生理功能。 发现5-HT受体有多种亚型: 5-HT1受体、 5-HT2受体、5-HT3受体。发现发现20世纪70年代初，无意中发现甲氧氯普胺在高剂量时可以对抗顺铂引起的动物犬(雪貂)的呕吐 以前认为甲氧氯普胺是多巴胺D2受体的拮抗剂 但止吐作用却与拮抗多巴胺D2受体无关。 大剂量为5-HT3受体拮抗剂抗癌药物的致呕机制的发现:抗癌药物的致呕机制的发现:80年代进一步的深入研究揭示了抗癌药物的致呕机制: 癌症病人因化学治疗或放射治疗引起小肠和延髓的5-HT释放，通过与5-HT3受体结合，引起迷走神经兴奋，导致呕吐反射. 5-HT3受体拮抗剂能用于癌症病人的呕吐治疗。先导化合物先导化合物以5-HT和以甲氧氯普胺(灭吐灵)为先导化合物来开发止吐药 吲哚环的衍生物 苯甲酰胺的衍生物止吐药的开发:止吐药的开发:1、以5-HT为先导化合物:类似药物类似药物含有吲哚甲酰胺和吲哚甲酰酯的衍生物 连接的脂杂环通常是托品烷或含氮双环 可能与早期试验得到的5-HT3受体拮抗剂去甲可卡因的结构有关托烷司琼2、以甲氧氯普胺(灭吐灵)为先导化合物2、以甲氧氯普胺(灭吐灵)为先导化合物但在控制化疗的疗效上未能超过甲氧氯普胺 西沙必利将在促胃动力药中介绍或同时改变苯环的上的取代基昂丹司琼(Ondansetron):昂丹司琼(Ondansetron):1,2,3,9-四氢-9- 甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基]-4H-咔唑-4-酮作用特点作用特点1990年在法国和英国上市。 Ondansetron是高效、高选择性的5-HT3受体拮抗剂。 用于止吐的剂量仅为甲氧氯普胺有效剂量的1%。 无锥体外系副作用，毒副作用极小。 对5-HT1、 5-HT2、肾上腺素、胆碱、组胺、神经激肽、GABA等受体无拮抗作用临床用途临床用途用于治疗癌症病人的恶心呕吐症状，辅助癌症病人的药物治疗。 还用于预防和治疗手术后的恶心和呕吐。2. 格拉司琼(Granisetron):2. 格拉司琼(Granisetron):苯并吡唑 甲酰胺 类似莨菪烷结构临床用途临床用途格拉司琼也是5-HT3受体拮抗剂，1991年上市。 有效剂量小，半衰期较长，每日仅需注射一次。 合成较困难。3. 氯波必利:3. 氯波必利:苯甲酰胺类 5-HT3受体拮抗剂二. 其它止吐药:二. 其它止吐药:抗乙酰胆碱受体止吐药 (盐酸地芬尼多) 抗组胺H1受体止吐药 (马来酸硫乙拉嗪)盐酸地芬尼多: (Difenidol Hydrochloride):盐酸地芬尼多: (Difenidol Hydrochloride):叔醇 哌啶基临床用途临床用途盐酸地芬尼多是抗乙酰胆碱受体止吐药。 可改善椎底动脉供血不足，对前庭神经系统有调节作用。 对各种中枢性、末梢性眩晕有治疗作用。 有止吐和抑制眼球震颤作用。 可用于运动病。 副作用小，在抗晕和止吐的同时，无抗组胺、镇静及麻醉强化等作用。§3. 促动力药 Prokinetics§3. 促动力药 Prokinetics促动力药是促使胃肠道内容物向前移动的药物 临床上用于治疗胃肠道动力障碍的疾病,如反流症状、反流性食管炎、消化不良、肠梗阻等常用药物:常用药物:甲氧氯普胺 (多巴胺D2受体拮抗剂) 多潘立酮 (外周性多巴胺D2受体拮抗剂) 西沙必利 (可能是激活了5-HT4受体) 红霉素 (抗生素类)一. 西沙必利(Cisapride):一. 西沙必利(Cisapride):作用特点作用特点Cisapride可选择性刺激肠肌间神经丛的乙酰胆碱的释放，通过胆碱能神经系统起作用，促进食管、胃、肠道的运动。 Cisapride 的作用可能是激活了5-HT4受体。临床用途临床用途Cisapride对绝大多数类型的胃轻瘫有效，对反流病有效。 Cisapride广泛用于各种以胃肠动力障碍为特征的疾病。 有致心律失常的副作用及与多种药物作用，故国外已取消其上市。二. 甲氧氯普胺(Metoclopramide):二. 甲氧氯普胺(Metoclopramide):又名：胃复安 灭吐灵临床用途临床用途Metoclopramide为中枢性和外周性多巴胺D2受体拮抗剂。 Metoclopramide具有促动力作用和止吐作用。 于20世纪60年代上市，为第一个用于临床的促动力药。 Metoclopramide临床用于改善糖尿病性胃轻瘫和特发性胃轻瘫的胃排空速率，对非溃疡性消化不良有效。 甲氧氯普胺大剂量用于止吐。 现发现多巴胺D2受体和5-HT3受体的分布相似 大剂量使用多巴胺D2受体拮抗剂实际上起着5-HT3受体拮抗剂的作用 有中枢神经系统的副作用( 嗜睡等)三. 多潘立酮(Domperidone):三. 多潘立酮(Domperidone):吗丁啉苯并咪唑酮环苯并咪唑酮环哌啶环临床用途临床用途Domperidone 为外周性多巴胺D2受体拮抗剂。 Domperidone促进上胃肠道的蠕动，使张力恢复正常，促进胃排空，增加胃窦和十二指肠的运动，协调幽门的收缩，也能增强食道的蠕动和食道下端括约肌的张力。对小肠和结肠平滑肌无作用。 临床治疗适应症与Metoclopramide相似。用于促进胃动力和止吐。§4. 肝胆疾病辅助治疗药物 Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases§4. 肝胆疾病辅助治疗药物 Adjuvant for Hepatic and Biliary Diseases一. 肝病辅助治疗药:一. 肝病辅助治疗药:肝脏病变可由病毒、细菌、原虫等病原体感染,或因毒素、化学药品的损害，遗传基因的缺陷所导致代谢障碍及自身免疫抗体异常引起。 导致急慢性肝炎、肝硬化、肝性脑病及肝细胞癌变。 病毒性肝炎的发病率最高，危害最大。至今尚无特效药物以减轻肝脏的损伤、坏死或促进肝细胞再生。 “保肝药物”1.联苯双酯(Bifendate)1.联苯双酯(Bifendate)4,4、-二甲氧基-5,6,5`,6`-二次甲二氧-2,2`-二甲酸甲酯联苯结构特点结构特点理化性质理化性质1.性状: 联苯双酯为白色结晶性粉末，无臭无味。 在氯仿中易溶，在乙醇或水中几乎不溶。 有方片状和棱柱状两种结晶， 熔点不同但药理作用相同。2. 鉴别反应:2. 鉴别反应:含酯基: 联苯双酯的异羟肟酸铁盐试验→暗紫色 与盐酸羟胺 / KOH作用，再与FeCl3/H+作用,生成红色至暗色产物异羟肟酸铁盐异羟肟酸盐null含亚甲二氧基: 与浓硫酸反应，产生甲醛, 加变色酸 → 紫红色null含联苯基: 有特征的紫外吸收→进行定性定量分析。体内代谢体内代谢剂型采用滴剂 代谢途径:临床用途临床用途Bifendate是我国在研究中药五味子仁的乙醇提取物的基础上得到的“保肝药物”。 能降低血清中的谷丙转氨酶，增强肝脏的解毒功能和肝的保护功能。 临床适用于迁延性肝炎及长期谷丙转氨酶异常患者。 易反弹，停止服药后，部分病人的谷丙转氨酶会升高，继续用药仍有效。2.水飞蓟宾(Silibinin)2.水飞蓟宾(Silibinin)结构特点结构特点临床用途临床用途Silibinin有改善肝功，稳定肝细胞膜的作用。 临床上适用于急、慢性肝炎，早期肝硬化，肝中毒等。二. 胆病辅助治疗药:二. 胆病辅助治疗药:胆汁酸的肝肠循环可促进脂肪和脂溶性维生素的吸收。 许多疾病可干扰肝肠循环，干扰肝脏由胆固醇合成胆汁酸。 利胆药可刺激肝脏增加胆汁的分泌，利于胆系疾患的治疗。 胆病辅助治疗药可用于急慢性肝炎的治疗。熊去氧胆酸(Ursodeoxychlolic Acid)熊去氧胆酸(Ursodeoxychlolic Acid)熊去氧胆酸存在于胆汁中。 熊去氧胆酸具有利胆作用。 临床上用于治疗胆固醇结石及预防药物性结石的形成。第 六 章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents第 六 章 解热镇痛药和非甾体抗炎药 Antipyretic Analgesics and Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents§1.解热镇痛药 Antipyretic Analgesics§1.解热镇痛药 Antipyretic Analgesics作用部位及作用 解热　　 　　作用于下丘脑的体温调节中枢，使发热的体温降至正常，对正常人的体温没有影响 镇痛 　作用于外周对慢性钝痛有良好的作用，常见的牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等作用靶点作用靶点前列腺素(Prostaglandine　 PG)是一种致热、致炎、致痛物质 作用机制 抑制了PG环氧酶（Cyclooxygenase COX)的作用，抑制PG的生物合成。 实验依据： 在体外有抑制了PG环氧酶的作用 解热镇痛作用与抑制PG环氧酶的活性平行null前列腺素及血栓素的生物合成镇痛药与解热镇痛药比较镇痛药与解热镇痛药比较作用机制: 作用于阿片受体 适应症: 中枢镇痛、 内脏绞痛 副作用: 麻醉、成瘾、 耐药、呼吸抑制解热镇痛药 抑制PG的生物合成 外周钝痛 无成瘾、无耐药外周钝痛: 牙痛、头痛、 神经痛、肌肉痛、关节痛 吗啡类镇痛药解热镇痛药的结构类型解热镇痛药的结构类型水杨酸类: 阿司匹林 苯胺类: 对乙酰氨基酚 吡唑酮类: 安乃近 发现比较早 临床应用比较广泛水杨酸类 阿司匹林 Aspirin水杨酸类 阿司匹林 Aspirin2-(乙酰氧基)苯甲酸 2-Acetoxy benzoic acid 乙酰水杨酸合成合成发现与发展发现与发展Aspirin是Salicylic Acid类解热镇痛药的代表 公元前15世纪，描述了用咀嚼柳树皮减轻疼痛 1838年水杨酸(Salicylic Acid)首次从植物中提取出来 1860年Kolbe首次合成Salicylic Acid Salicylic Acid的衍生物应用于临床 1875年水杨酸钠应用于临床 1886年水杨酸苯酯应用于临床阿司匹林阿司匹林1853年合成的乙酰水杨酸 ，1899年才应用于临床。 Aspirin: Acetyl Salicylic Acid ( spirin) A→乙酰基Acetyl, spirin →Spirea植物中得到的天然Salicylic Acid的老名称 阿司匹林的解热镇痛作用强于水杨酸钠，且副作用降低。Aspirin的衍生物Aspirin的衍生物由于阿司匹林的游离羧基对胃粘膜有刺激作用，甚至引起胃出血。 利用水杨酸的活性功能基羧基和羟基进行结构修饰。 成盐、酰胺、酯。改造合成了Aspirin的衍生物。(表6-2) Aspirin的衍生物Aspirin的衍生物阿司匹林铝 赖氨匹林 贝诺酯 氟苯柳理化性质理化性质1.性状: 白色结晶或结晶性粉末，无臭或微带醋酸臭味，味微酸。 在乙醇中易溶，在氯仿或乙醚中溶解，在水中或无水乙醚中微溶。 弱酸性：在氢氧化钠或碳酸钠溶液中溶解，但同时分解。2. 水解性:2. 水解性:阿司匹林固体遇湿气即缓慢水解。3. 水解产物水杨酸易被氧化 (酚羟基的还原性)3. 水解产物水杨酸易被氧化 (酚羟基的还原性)在空气中可慢慢变成淡黄、红棕甚至深棕色. 水溶液变化更快 碱、光线、升高温度、微量的铜、铁离子可促进反应. 分子中的酚羟基被氧化成醌型有色物质.或蓝至黑色4. 鉴别反应:4. 鉴别反应:Aspirin的水溶液加热，放冷后，与三氯化铁溶液反应→紫堇色 Aspirin的碳酸钠溶液加热，放冷后，与稀硫酸反应→白色沉淀和醋酸臭气。体内代谢体内代谢Aspirin为弱酸性药物，在酸性条件下易于吸收，故在胃内易于吸收。 吸收的Aspirin很快被酯酶水解为水杨酸与醋酸作用及临床用途作用及临床用途Aspirin为不可逆的花生四烯酸环氧酶抑制剂 广泛用于治疗伤风、感冒、头痛、神经痛、关节痛、急性和慢性风湿痛及类风湿痛等。 Aspirin还能抑制血小板中血栓素A2的合成，具有强效的抑制血小板凝集作用。 用于心血管系统疾病的预防和治疗，预防血栓的形成。 预防结肠癌不良反应不良反应对胃粘膜的刺激，可引起胃和十二指肠出血等症。 由于游离羧基的存在水杨酸类药物的构效关系水杨酸类药物的构效关系Salicylic Acid的阴离子是活性的必要结构。 若酸性降低，镇痛作用保持，但抗炎活性降低。 将羧基替换为酚羟基，影响疗效和毒性。 羧基和羟基的位置从邻位移至间位或对位，可使活性消失。杂质及来源杂质及来源1. Salicylic Acid: 合成中未反应的Salicylic Acid 储存中水解产生的Salicylic Acid 检查方法:2. 乙酰水杨酸酐2. 乙酰水杨酸酐合成中产生，可引起过敏反应23. 苯酚和水杨酸苯酯（原料Salicylic Acid中引入）3. 苯酚和水杨酸苯酯（原料Salicylic Acid中引入）药典规定要检查碳酸钠溶液中的不溶物乙酸苯酯乙酰水杨酰苯酯水杨酰苯酯2. 阿司匹林铝盐 (Aluminium Acetyl Salicylate) :2. 阿司匹林铝盐 (Aluminium Acetyl Salicylate) :在胃内几乎不分解，进入小肠才分解成两分子乙酰水杨酸而被吸收，故对胃无刺激。3. 赖氨匹林(Aspirin Lysine)3. 赖氨匹林(Aspirin Lysine)制成盐 ( 赖氨酸和阿司匹林成盐) 不呈酸性对胃刺激小，且吸收良好，又因其成盐后可增加水溶度，可以制成注射剂。4.贝诺酯( Benorilate):4.贝诺酯( Benorilate):制成酯 ( 阿司匹林和对乙酰氨基酚成酯)前药 又称扑炎痛 适宜儿童解热二.苯胺类: 对乙酰氨基酚 Paracetamol二.苯胺类: 对乙酰氨基酚 ParacetamolN-(4-羟基苯基)乙酰胺 扑热息痛发现发现在1886年发现乙酰苯胺 具有强解热镇痛作用，称为退热冰应用于临床。 但毒性太大 特别是高剂量时，可导致高铁血红蛋白和黄疸 临床早已不用。非那西丁 Phenacetin非那西丁 Phenacetin随后发现对氨基苯酚的羟基醚化后，镇痛作用增强，毒性降低。 在1887年合成了非那西丁 与阿司匹林，咖啡因制成复方制剂APC片，具有较好的解热镇痛作用。 曾广泛应用于临床。非那西丁被撤销非那西丁被撤销但非那西丁具有严重的副作用：肾毒性、胃癌、视网膜毒性等， 已陆续不用。对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚1893年上市的对乙酰氨基酚(Paracetamol)，毒性低于非那西丁。 临床应用50年后，才发现Paracetamol是乙酰苯胺和非那西丁的体内代谢产物。理化性质理化性质1. 性状: Paracetamol为白色结晶或结晶性粉末，无臭，味微苦。 在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中略溶。2. 稳定性:2. 稳定性:Paracetamol在空气中稳定 水溶液的稳定性与pH值有关 pH=6时最稳定 在酸碱性条件下， 稳定性差， 易水解，水解产物为对氨基酚和醋酸。3. 鉴别反应:3. 鉴别反应:Paracetamol的水溶液与三氯化铁溶液反应→蓝紫色 Paracetamol的稀盐酸溶液与亚硝酸钠反应后，与碱性的β-萘酚反应→红色 对氨基酚的重氮偶合反应null体内代谢临床用途临床用途Paracetamol具有良好的解热镇痛作用。临床用于发热、头痛、风湿痛、神经痛及痛经等。 Paracetamol解热镇痛作用与阿司匹林相当，但无抗炎作用: Paracetamol只能抑制中枢神经系统的PG合成，对外周的PG合成无影响。§2. 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents§2. 非甾体抗炎药 Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents炎症：为机体对感染的一种防御机制，主要表现为红肿、疼痛等。非甾体抗炎药的作用机制非甾体抗炎药的作用机制临床用途 主要用于治疗胶原组织疾病 　如风湿、类风湿性、关节炎、风湿热、骨关节炎、红斑狼疮和强直性脊椎炎等。抑制PG的合成酶，从而抑制PG 的生物合成。解热镇痛药解热镇痛药苯胺类除外，多具有抗炎抗风湿作用, 但长期和大量使用有胃肠道反应，对凝血或造血系统有严重的不良反应。发展简介发展简介始于19世纪未水杨酸钠的使用，阿司匹林一直作为抗炎药物在临床上使用 20世纪40年代甾体抗炎药的研究和开发得到迅速的发展 故称为非甾体抗炎药非甾体抗炎药的结构类型非甾体抗炎药的结构类型1.吡唑酮类: 2.吲哚乙酸类: 　 3.邻氨基苯甲酸类: 4.1,2-苯并噻嗪类: 5.苯乙酸类: 6.芳基丙酸类:羟布宗吲哚美辛(表6-4)甲芬那酸吡罗昔康双氯芬酸钠布洛芬、萘普生一. 吡唑酮类:一. 吡唑酮类:发展过程发展过程1884年，合成安替比林 在研究奎宁类似物的过程中偶尔发现了具有解热镇痛作用。 后来，受吗啡结构中有甲氨基的启发，在安替比林的分子中引起二甲氨基，合成了氨基比林，解热镇痛作用较强，但作用稍慢。安替比林和氨基比林淘汰安替比林和氨基比林淘汰安替比林和氨基比林的镇痛解热抗风湿的作用与阿司匹林和水杨酸钠相似，曾广泛应用于临床。 但均可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症，已经淘汰。发现安乃近发现安乃近后来在氨基比林的分子中引入水溶性基团亚甲基磺酸钠， 得到安乃近。 虽毒性降低，但仍可引起粒细胞缺乏症，限制其使用。 主要用于解热 水溶性大，可配成注射剂。安乃近(Metamizole Sodium)安乃近(Metamizole Sodium)主要用于解热合成保泰松合成保泰松1946年合成了具有3,5-吡唑烷二酮结构的保泰松。 作用类似氨基比林，但解热镇痛作用较弱，抗炎作用较强。 此为关节炎治疗的一大突破，有促进尿酸排泄的作用。 但其副作用较大，有胃肠道及过敏反应，对肝脏和血象 有不良的影响。保泰松(Phenylbutazone)保泰松(Phenylbutazone)用于类风湿性关节炎、痛风。发现羟布宗发现羟布宗1961年发现保泰松的体内代谢物羟布宗。 具有抗炎抗风湿作用，且毒性低,副作用小。此后，还发现了磺吡酮和γ-酮保泰松，具有较强的排尿酸的作用。羟布宗(Oxyphenbutazone):羟布宗(Oxyphenbutazone):羟基保泰松 用于类风湿性关节炎、痛风3,5－吡唑烷二酮二. 吲哚乙酸类:二. 吲哚乙酸类:1.吲哚美辛 (Indomethacin)1.吲哚美辛 (Indomethacin)2-甲基-1-(4-氯苯甲酰基)-5-甲氧基-1H-吲哚-3-乙酸 又名：消炎痛发现发现由于5-羟色胺可能为炎症的化学致痛物质 5-羟色胺的体内生物来源与色氨酸有关 又发现风湿痛风患者体内的色氨酸代谢水平较高 于是对吲哚乙酸类衍生物进行了研究，从约300多个吲哚类衍生物中发现了吲哚美辛。作用作用不能拮抗5-羟色胺的作用，不能纠正色氨酸异常代谢 偶然得到 抑制PG的生物合成临床用途临床用途吲哚美辛为强力的镇痛消炎药 药效为保泰松的25倍，解热镇痛作用强于阿司匹林和扑热息痛，镇痛作用为阿司匹林的10倍。 临床用于治疗风湿性和类风湿性关节炎，毒副作用较严重. 有CNS、肝、造血系统、胃肠道副作用、过敏反应.2. 舒林酸 (Sulindac)2. 舒林酸 (Sulindac)前药: 甲砜基(亚砜)还原成甲硫醚后显活性。 半衰期长，起效慢，作用久、 解热、镇痛、抗炎三. 邻氨基苯甲酸类:三. 邻氨基苯甲酸类:采用生物电子等排体原理 以-NH-取代水杨酸中-O- 又称为灭酸类甲芬那酸(Mefenamic Acid)甲芬那酸(Mefenamic Acid)甲芬那酸的抗炎活性约为保泰松的1.5倍 临床主要用于风湿性和类风湿性关节炎四. 1,2-苯并噻嗪类:四. 1,2-苯并噻嗪类:昔康类药物吡罗昔康(Piroxicam)吡罗昔康(Piroxicam)作用机制作用机制吡罗昔康可抑制多核白细胞向炎症部位迁移和抑制白细胞中的溶酶体酶的释放。 还抑制诱导血小板聚集和抑制花生四烯酸环氧酶的活性，从而抑制PG的生物合成。临床用途临床用途吡罗昔康的抗炎活性强于保泰松和萘普生，与吲哚美辛相似 吡罗昔康的镇痛作用强于布洛芬、萘普生、保泰松等，与阿司匹林相似，低于吲哚美辛 用于风湿、类风湿性关节炎。五.苯乙酸类:五.苯乙酸类:双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium)双氯芬酸钠(Diclofenac Sodium)作用机制作用机制抑制花生四烯酸环氧酶系统，致使PG和血小板的生成减少。 抑制脂氧酶，从而抑制白三烯的生成，尤其抑制白三烯B4的生成。 抑制花生四烯酸的释放和刺激花生四烯酸的再摄取，导致花生四烯酸的数量减少。临床用途临床用途双氯芬酸钠具有 解热、镇痛、抗炎的作用 双氯芬酸钠的镇痛活性为吲哚美辛的6倍，阿司匹林的40倍。 解热作用为吲哚美辛的2倍，阿司匹林的350倍。 用于风湿性关节炎、神经炎、红斑狼疮、癌痛、术后痛。 副反应: 胃肠道反应、肝损害。六. 芳基丙酸类:六. 芳基丙酸类:1. 布洛芬(Ibuprofen):1. 布洛芬(Ibuprofen):化学名：2-(4-异丁基苯基)丙酸 α-methyl-4-(2-methylpropyl)benzeneacetia acid 别名：异丁苯丙酸 　药用外消旋体结构特点结构特点发现发现在研究某些植物生长激素时 发现吲哚乙酸和苯乙酸等芳基乙酸化合物具有抗炎活性。4-异丁基苯乙酸4-异丁基苯乙酸研究此类化合物的结构与抗炎活性的关系时，发现在苯环上增加疏水性基团，可增加抗炎作用。 首先应用于临床的药物是4-异丁基苯乙酸。发现布洛芬发现布洛芬但大剂量使用4-异丁基苯乙酸时，可使谷草转氨酶增高。 后来，在乙酸基的α-碳原子上引入甲基， 消炎作用增强 毒性降低 得到布洛芬　(4-异丁基- α -甲基苯乙酸)。合成合成nullnull合成合成理化性质理化性质1.性状: 白色结晶性粉末，有异臭，无味。 不溶于水，易溶于乙醇、乙醚、氯仿及丙酮。 2. 酸性: 溶于NaOH及Na2CO3体内代谢体内代谢代谢: 主要发生在异丁基的ω-1和ω –2，先氧化为醇，再氧化为酸。 所有代谢物均失活 S(+)有活性， R(-)无活性，但不用拆分。 R(-)在体内可以转化为S(+)，两种异构体等价。代谢产物为S（＋）代谢途径代谢途径临床用途临床用途Ibuprofen具有解热、镇痛、抗炎的作用。 Ibuprofen为临床常用的镇痛消炎药。 适用于治疗风湿性及类风湿性关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等。芳基丙酸类镇痛抗炎药的构效关系芳基丙酸类镇痛抗炎药的构效关系2. 萘普生(Naproxen)2. 萘普生(Naproxen)结构特点结构特点临床用途临床用途Naproxen抑制PG的生物合成作用，是阿司匹林的12倍，保泰松的10倍，布洛芬的3~4倍，比吲哚美辛低约300倍。 临床用于风湿、类风湿性关节炎、风湿性脊椎炎。3. 酮洛芬(Ketoprofen)3. 酮洛芬(Ketoprofen)临床用途临床用途酮洛芬临床用于风湿、类风湿性关节炎、骨关节炎、关节强硬性脊椎炎、痛风. 副作用小。选择性COX-2抑制剂的开发选择性COX-2抑制剂的开发近年来发现环氧化酶(COX)至少有两种异构体，即COX-1和COX-2。 现有的非甾类抗炎药的作用机制主要是抑制了COX-2。而抑制COX-1则产生不良反应( 主要是胃肠道和肾脏的毒性作用)。 已有开发得到的COX-2抑制剂: 如塞利西布等。第 七 章 抗 肿 瘤 药Antineoplastic Agents 第 七 章 抗 肿 瘤 药Antineoplastic Agents 肿瘤 特点：细胞或变异细胞异常增殖，常形成肿块 类型： 良性肿瘤：包在荚膜内，增殖慢，不侵入周围组织(不转移) 恶性肿瘤：不包在荚膜内，增殖迅速，能侵入周围组织(转移)，潜在的危险大 治疗方法：手术治疗、放射治疗和药物治疗(化疗)抗肿瘤药的分类抗肿瘤药的分类 按作用靶点分类: 以DNA作为作用靶点的药物 以有丝分裂过程作为作用靶点的药物按其作用原理和来源可分为：按其作用原理和来源可分为： 生物烷化剂 抗代谢物 抗肿瘤抗生素 抗肿瘤植物药有效成分 抗肿瘤金属化合物§1. 生物烷化剂 Bioalkylating Agents§1. 生物烷化剂 Bioalkylating Agents生物烷化剂又称烷化剂 为一类使用最早的抗肿瘤药生物烷化剂定义生物烷化剂定义在体内能形成缺电子活泼中间体或其它具有活泼的亲电性基团的化合物 与生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶类)中含有丰富电子的基团 如氨基、巯基、羟基、羧基、磷酸基等 进行亲电反应共价结合，使其丧失活性或使DNA分子发生断裂。不良反应不良反应生物烷化剂属于细胞毒类药物 选择性不高，在抑制和毒害增生活跃的肿瘤细胞的同时，对增生较快的正常细胞也有抑制作用 骨髓细胞、肠上皮细胞、毛发细胞和生殖细胞等 。 毒性大，产生恶心、呕吐、骨髓抑制、脱发等严重的副作用。 还具有耐药性分类分类按化学结构分为： 氮芥类 盐酸氮芥 环磷酰胺 苯丁酸氮芥 美法仑、氮甲 乙撑亚胺类 塞替哌 甲磺酸酯及多元醇类 白消安 亚硝基脲类 卡莫司汀 金属铂类配合物 顺铂 卡铂 三嗪和肼类一、氮芥一、氮芥烷基化部分：双(β-氯乙基)氨基 抗肿瘤活性的功能基 载体部分: 改变可以改善药物在体内的吸收、分布等药代动力学性质发现发现第一次世界大战期间使用的芥子气(硫芥) 是一种毒气 后来发现芥子气对淋巴癌有效 但对人的毒性太大 于是采用电子等排体改造得到氮芥类药物分 类 分 类 脂肪氮芥：盐酸氮芥 芳香氮芥：苯丁酸氮芥 氨基酸氮芥：美法仑、氮甲 杂环氮芥：环磷酰胺1.盐酸氮芥 Chlormethine Hydrochloride1.盐酸氮芥 Chlormethine HydrochlorideN-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺盐酸盐理化性质：理化性质：有吸湿性及对皮肤、粘膜有腐蚀性 在水溶液中不稳定，pH7以上分解失活 水溶液在pH3~5时稳定脂肪类氮芥作用原理(SN2)脂肪类氮芥作用原理(SN2)脂肪氮芥的氮原子碱性比较强，形成乙撑亚胺离子→亲电性的强烷化剂 → 极易与细胞中的亲核中心起烷基化作用作用及临床用途作用及临床用途盐酸氮芥主要用于治疗淋巴肉瘤和霍奇金病 强的烷化剂，对肿瘤细胞的杀伤能力大，抗瘤谱广 选择性差，只对淋巴瘤有效，毒性较大 不能口服，注射剂pH需保持在3.0~5.0结构改造(降低N电子云密度)结构改造(降低N电子云密度)氮原子引入氧：氧氮芥 R进行变换 同时，也降低了氮芥的抗瘤活性2.苯丁酸氮芥2.苯丁酸氮芥芳香氮芥 当羧基和苯环之间碳原子数为3时效果最好 主要用于治疗慢性细胞白血病。临床上用其钠盐芳香类氮芥作用原理芳香类氮芥作用原理氮上的孤对电子与苯环产生共轭作用，氮原子上的电子云密度减少，氮原子的碱性降低。 不能形成稳定的乙撑亚胺离子，而是形成碳正离子中间体，再与亲核中心作用。3. 氮甲:3. 氮甲:（±)-N-甲酰基-对-［双(β-氯乙基)氨基］苯丙氨酸结构特点结构特点烷基化部分: 氮芥 载体部分：甲酰化的苯丙氨酸临床用途临床用途对精原细胞瘤的疗效较为显著，对多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤也有效。 可口服我国改造美法仑得到的产物 对氨基甲酰化常常用来降低药物毒性的方法之一4. 环磷酰胺 Cyclophosphamide4. 环磷酰胺 CyclophosphamideP－[N,N-双( β -氯乙基)氨基]-1-氧- 3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物 N,N-Bis(2-chloroethyl)tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-amine 2-oxide monohydrate 又名：癌得星结构特点结构特点在氮芥的氮原子上连有一个吸电子的环状磷酰胺内酯合成合成理化性质理化性质一个结晶水时，为白色结晶或结晶性粉末 ，失去结晶水后即液化。 在乙醇中易溶，在水中或丙酮中溶解. 稳定性稳定性水溶液不稳定，遇热更易分解，故应在溶解后短期内使用 水溶液(2%)在pH4.0~6.0时，磷酰胺基不稳定，加热时更易分解，而失去生物烷化作用前药前药在肿瘤组织中，磷酰胺酶的活性高于正常组织，于是合成了一些含磷酰胺基的前体药物。 此类药物在肿瘤组织中被磷酰胺酶催化产生活性物质而发挥作用。 由于磷酰基吸电子基团的存在，使氮原子上的电子云密度降低，氮原子的亲核性降低则烷基化能力也降低，毒性亦降低。 环磷酰胺在体外无效，在体内经活化后才有作用，活化的部位在肝脏。体内代谢：体内代谢：酶促反应在正常组织中进行，生成无毒的化合物。 而在肿瘤组织中缺乏正常组织中的酶，产生的是具有较强烷基化作用的磷酰氮芥、丙烯醛和去甲氮芥。null临床用途临床用途本品的抗瘤谱较广，主要用于恶性淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病，多发性骨髓瘤、肺癌、神经母细胞瘤等治疗，对乳腺癌，卵巢癌，鼻咽癌也有效 毒性比其它氮芥小 有膀胱毒性，可能与代谢产物丙烯醛有关二. 乙撑亚胺类:二. 乙撑亚胺类:乙撑亚胺离子是脂肪族氮芥类药物的活性中间体 基于上述机理，合成了一些含乙撑亚胺结构的化合物塞替哌(Thiotepa)塞替哌(Thiotepa)1,1`,1``-硫次膦基三氮丙啶临床用途临床用途塞替哌在临床上主要用于治疗卵巢癌、乳腺癌、膀胱癌和消化道癌 塞替哌是治疗膀胱癌的首选药物 可直接注射入膀胱，效果最好三. 亚硝基脲类: 卡莫司汀 Carmustine 三. 亚硝基脲类: 卡莫司汀 Carmustine 1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲 又名卡氮芥，BCNU临床用途临床用途卡莫司汀结构中的β－氯乙基具有较强的亲酯性，易透过血脑屏障进入脑脊液中 临床用于脑瘤、转移性脑瘤及其它中枢神经系统肿瘤，恶性淋巴瘤等的治疗。 与其它抗肿瘤药合用可增效 主要副作用是迟发性和累积性骨髓抑制四. 甲磺酸酯及多元醇类:四. 甲磺酸酯及多元醇类:白消安(Busulfan)白消安(Busulfan)1,4-丁二醇二甲磺酸酯 又名：马利兰临床用途临床用途非氮芥类烷化剂 白消安临床主要用于治疗慢性粒细胞白血病，其治疗效果优于放射治疗 主要不良反应：消化道反应及骨髓抑制 代谢速度比较慢，反复用药可引起蓄积五. 金属铂类配合物:五. 金属铂类配合物:1. 顺铂: 2. 卡铂:1. 顺铂(Cisplatin)1. 顺铂(Cisplatin) (Z)-二氨二氯铂临床用途临床用途顺铂在临床可用于治疗膀胱癌、前列腺癌、头颈部癌、乳腺癌、恶性淋巴癌和白血病等 目前为公认的治疗睾丸癌和卵巢癌的一线药物 顺式有效，反式无效 注射给药 缓解期短，有严重的肾、胃肠道毒性、耳毒性及神经毒性，长期使用会产生耐药性2. 卡铂(Carboplatin)2. 卡铂(Carboplatin)顺二氨络(1,1-环丁烷二羧酸)铂 抗瘤谱与顺铂类似 静脉注射给药 毒性较低§2. 抗代谢药物  Antimetabolic Agents§2. 抗代谢药物  Antimetabolic Agents抗代谢药物的定义： 　通过抑制DNA合成中所需要的叶酸、嘌呤、嘧啶及嘧啶核苷途径，从而抑制肿瘤细胞的生存和复制所必需的代谢途径，导致肿瘤细胞死亡的抗肿瘤药物抗代谢药物简介抗代谢药物简介在肿瘤的化学治疗上占较大的比重 40%左右 未发现肿瘤细胞有独特的代谢途径 由于正常细胞与肿瘤细胞之间生长分数的差别，抗代谢药物能杀死肿瘤细胞，不影响一般正常细胞。 对增殖较快的正常组织如骨髓、消化道粘膜等也呈现一定的毒性。临床用途临床用途抗瘤谱相对烷化剂比较窄，多用于白血病，绒毛上皮瘤的治疗。对某些实体瘤有效。 作用点各异，交叉耐药性较少， 但仍具有骨髓、消化道毒性结构特点及分类结构特点及分类抗代谢物的结构与代谢物很相似: 大多数抗代谢物是将代谢物的结构作细微的改变而得 利用生物电子等排原理 以F或CH3代替H，S或CH2代替O， NH2或SH代替OH等 常用的抗代谢物分为: 嘧啶拮抗物 嘌呤拮抗物 叶酸拮抗物一、嘧啶拮抗剂:一、嘧啶拮抗剂:尿嘧啶U胞嘧啶C胸腺嘧啶T嘧啶拮抗剂: 尿嘧啶衍生物、胞嘧啶衍生物1.氟尿嘧啶 Fluorouracil 1.氟尿嘧啶 Fluorouracil 5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 5-Fluoro-2,4(1H,3H)-pyrimidinedione 简称：5-FU结构特点结构特点尿嘧啶衍生物 尿嘧啶掺入肿瘤组织的速度较其它嘧啶快 由电子等排的原理 以卤原子代替氢原子 以5-FU抗肿瘤作用最好合成合成理化性质理化性质1.性状: 白色或类白色结晶或结晶性粉末。 略溶于水，微溶于乙醇，不溶于氯仿。 可溶于稀盐酸或氢氧化钠溶液。2、稳定性2、稳定性在空气中及水溶液中稳定，在亚硫酸钠水溶液中不稳定作用机制作用机制胸腺嘧啶合成酶（TS）抑制剂 氟化物的体积与原化合物几乎相等 C-F键特别稳定，在代谢过程中不易分解 分子水平代替正常代谢物作用机制作用机制临床应用临床应用5-FU的抗瘤谱广 对绒毛上皮癌及恶性性葡萄胎有显著疗效 对结肠癌、直肠癌、胃癌和乳腺癌、头颈部癌等有效 是治疗实体肿瘤的首选药物2. 盐酸阿糖胞苷 (Cytarabine Hydrochloride)2. 盐酸阿糖胞苷 (Cytarabine Hydrochloride)1-β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐结构特点结构特点吸收及代谢吸收及代谢本品口服吸收差， 静脉连续滴注给药，才能得到较好的效果。因为本品进入体内后，迅速被肝的胞嘧啶脱氨酶作用脱氨，生成无活性的尿嘧啶阿糖胞苷。 主要用于治疗急性粒细胞白血病。临床用途临床用途盐酸阿糖胞苷在体内转化为活性的三磷酸阿糖胞苷，抑制DNA多聚酶及少量渗入DNA，阻止DNA的合成，抑制细胞的生长。 主要用于治疗急性粒细胞白血病 与其它抗肿瘤药合用可提供疗效二. 嘌呤抗代谢物:二. 嘌呤抗代谢物:腺嘌呤与鸟嘌呤是DNA与RNA的重要组分 次黄嘌呤是腺嘌呤与鸟嘌呤生物合成的重要中间体 嘌呤抗代谢物主要是次黄嘌呤与鸟嘌呤的衍生物腺嘌呤A鸟嘌呤G巯嘌呤(Mercaptopurine)巯嘌呤(Mercaptopurine)6-嘌呤巯醇一水合物 简称：6-MP作用机制作用机制巯嘌呤与黄嘌呤相似，在体内经酶促转变为有活性的6-硫代次黄嘌呤核苷酸 抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止次黄嘌呤核苷酸（肌苷酸）转变为腺苷酸 还可抑制肌苷酸脱氢酶，阻止肌苷酸氧化为黄嘌呤核苷酸，从而抑制DNA和RNA的合成。体内代谢体内代谢 6-MP在体内氧化后，产生 6-巯基尿酸，再结合排泄。 临床用途临床用途6-MP用于治疗各种急性白血病 对绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎也有效三. 叶酸拮抗剂三. 叶酸拮抗剂叶酸 是核酸合成的代谢物，也是红细胞发育生长的重要因子，临床用于抗贫血药 叶酸缺乏时，白细胞减少，叶酸的拮抗剂可用于缓解急性白血病甲氨蝶呤(Methotrexate):甲氨蝶呤(Methotrexate): L-(+)-N-[4-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲氨基]苯甲酰基]谷氨酸 简称为MTX，结构特点结构特点临床用途临床用途MTX用于治疗各种急性白血病，绒毛膜上皮癌、恶性葡萄胎，对头颈部肿瘤、乳腺癌、宫颈癌，消化道癌等有效 大剂量引起中毒用亚叶酸钙解救§3. 抗肿瘤抗生素§3. 抗肿瘤抗生素来源： 微生物产生的具有抗肿瘤活性的化学物质 作用机制： 直接作用于DNA或嵌入DNA，干扰模板的功能。 分类： 多肽类抗生素、蒽醌类抗生素多肽类: 1. 放线菌素D多肽类: 1. 放线菌素D用于治疗肾母细胞瘤、恶性淋巴瘤、绒毛膜上皮癌、何杰