甲磺酸伊马替尼合成路线图解

中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008，39(10) 甲磺酸伊马替尼合成路线图解 Graphical Synthetic Routes of Imatinib M esylate 付利强 ，王 鹏。，程卯生 ，赵冬梅 (1．沈阳药科大学制药工程学院；2．沈阳华泰药物研究有限公司，辽宁沈阳 110016) FU Li—qiang ，WANG Peng ，CHENG Mao sheng ，ZHAO Dong．mei ( ．School ofPharmaceutical Engineering,Shenyang Pharmaceutical University, 2．Shenyang Pharmteth Pharmaceutical R&D Ltd．，Shenyang 110016) 中图分类号：R979．1 文献标识码：A 文章编号：1001—8255(2008)10—0786—03 甲磺酸伊马替尼 (imatinib mesylate，1)，化 学名为4．[(4一甲基 1．哌嗪基)甲基]一Ⅳ．[4 甲基一 3一[[4一(3．吡啶基)一2一嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺 甲磺酸盐，是瑞士Novartis公司研发的Bcr．Abl酪氨 酸激酶受体抑制剂，2001年首次在美国上市，商品 名Gleevec。本品可通过竞争结合ATP位点，特异性 阻止酪氨酸激酶受体自身磷酸化，影响细胞信号转 导，抑制细胞增殖 ，临床用于治疗慢性髓样白血 病 (chronic myeloid leukemia，CML)和胃肠道间质 瘤 (gastrointestinal stromal tumor，GIST)。本文对1 的合成路线综述如下(图1)。 A法：2一氨基一4．硝基 甲苯 (2)经与硝酸成 盐、与单氰胺成胍得到2一甲基一5一硝基苯基硝酸胍 (3) ，3与3一二甲胺基～1一(3一吡啶基)．2．丙烯 1．酮 (5)在碱性条件下环合得到Ⅳ一(2一甲基一5一硝基苯 基)一4一(3一吡啶基)嘧啶一2一胺 (6)E2-9]。5可由3一乙 酰基吡啶 (4)与甲酸 乙酯、二 甲胺缩合得到，或 由4直接与Ⅳ，N一二甲基 甲酰胺二乙基缩醛反应得 到 ’ 。引。6经钯／炭、氯化锡或肼／Raney Ni还原得 到4-甲基一 -[4一(3一吡啶基)嘧啶．2一基]一1，3 苯二胺 收稿Et期：2008—06．17 作者简介：付利强(I981)，男，硕士研究生，专业方向：抗肿瘤药 物。 Te1：024．239864l3 E—mail：liqiangfu198l@126．corn 通讯联系人：赵冬梅(1967)，女，教授，博士，从事新药的研究与 开发。 Tbl： 024—23986413 E—mail：dongmeiz一67@163．corn (7)[5,7-9,13-15]。7可以直接与4。(4一甲基哌嗪甲基)苯甲 酰氯在吡啶中酰化后与甲磺酸成盐得到1 ’ ，M ，也 可以先与4．氯甲基苯甲酰氯酰化得到4．氯甲基一Jv． [4一甲基一3一[[4一(3．吡啶基)嘧啶．2．基]氨基]苯基]苯 甲酰胺 (8) 墙' 。 ，8再与 甲基哌嗪回流缩合、与 甲磺酸成盐得N1 曲 。 B法 ：对 甲基苯甲酸甲酯 (9)经NB S溴代、 接 甲基哌嗪得到4一(4 甲基哌嗪甲基)苯甲酸 甲酯 (10)L6,9,1 。10与2一硝基一4．氨基甲苯(14)在三乙基 铝催化下在 甲苯中反应得到JV一(4一甲基．3一硝基苯 基)．4．[(4一甲基哌嗪)甲基)苯甲酰胺(11) ， ]；11 也可由14与氯甲基苯甲酰氯酰化后接甲基哌嗪得 到 引。11经还原得N (3．氨基．4．甲基苯基)一4．[(4一 甲基哌嗪)甲基]苯甲酰胺(12) ，"。 ，12与单氰胺 成胍制得Ⅳ-(3一胍基一4．甲基苯基)一4．(4．甲基．哌嗪一1． 甲基)苯酰胺 (13) ，"。 ，13在正丁醇中于碱性条 件下与5环合后再与甲磺酸成盐得到1[1 。 。 C法：1O与2．溴一4．氨基甲苯在三乙基铝催化甲 苯中酰化的到Ⅳ一(4．甲基一3一溴苯基)一4．[(4一甲基哌 嗪)甲基)苯甲酰胺 (15) ， ]。另用5与硝酸胍环合 得到4一(3一吡啶基)嘧啶一2，胺 (16) 。15,u16以 三(二亚苄基丙酮)二钯 [Pd (dba) ]为催化剂，1，1’一 联萘一2．2 一二苯膦(BINAP)为配体直接偶联，再经 成盐得到l ' ， ；或者1 6在碘化亚铜催化下与2一 溴一4 硝基甲苯偶联得到中间体6[1 ，再按 “A法” 制得1。 D法：2一氯一4(3一吡啶基)嘧啶(18)与2．氨基一4． 硝基甲苯在正丁醇中回流得到6_2 ，6经钯／炭、氯 中国医药工业杂志 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2008，39(10) 化锡或肼／Raney Ni还原得到7 ， ，再按 法”制得1。18的制备有以下两种方法：(1)尿素与 5环合得到2 氧代一4一(3．吡啶基)嘧啶(1 7)E20]，再经 三氯氧磷氯化得到 ；(2)3．溴吡啶(19)在正丁基 锂作用下与溴化锌反应得到中问体20[20J，不经分 离直接与2，4一二氯嘧啶在Ni(PPh ) 催化下偶联得 到 。 (文献检索至CA 2007年第147卷) 参考文献： · 787 · [8] 陈国庆．苯氨基嘧啶衍生物及其用途：中国，1560050[P]． 2005—01—05．(CA 2006，144：370108) [9] Zimmermann J．Preparation of 2-anilinopyrimidines as antiatherosclerotics and neoplasm inhibitors：EP,564409 [P]．1993—10—06．(CA 1994，120：107056) [10] Kankan RN，Rao DR．A process of preparing Imatinb and Imatinib prapared thereby：GB，2398565[P]．2008—08—25． (CA 2004，141：207230) [11] Liu YF Wang CL，Bai YJ，et a1．A facile total synthesis of imatinib base and its analogues[J]．p曙 Process Res Dev, 2008，12(3)：490—495． [1] schindler T Bornmann W Pellicena P．Pt d，．Str·uctural [12] 陈 敖，黄荷香，宋帅娟．甲磺酸伊马替尼的合成 [J]．精细 mechanism for STI一571 inhibiti0n ofabelson tyrosine kinase 与专用化学品，2007，15(8)：23—25． [J_．Science 2000，289(5486)：1857—1859． [13] Kil KE，Ding YS，Lin KS，et a1．Synthesis 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