17、缓控释制剂

第十七章 缓控释制剂、靶向制剂 一、名词解释 1. sustained-release preparations 2. controlled-release preparations 3. 渗透泵制剂      4. 胃内滞留（漂浮）型制剂       5. 漏槽条件 二、思考题 1.简述缓释、控释制剂的主要特点和类型。 2.简述缓释、控释制剂的释药原理。 3.利用溶出原理制备的缓释技术有几种？试举例说明。 4.渗透泵型片剂可分为几类？试简述单室渗透泵片的基本组成和影响渗透泵片释药的因素有哪些？ 5.缓释、控释制剂中主要起缓释作用的辅料有哪些？试分类叙述。 6.试述离子交换型缓释、控释制剂的主要优点。 7.植入给药系统的特点是什么？简述植入给药系统的类型。 8.简述胃内滞留片的释药原理及制备工艺。 9.影响口服缓释、控释制剂设计的理化因素有哪些？ 10.骨架片分为哪三类？分别叙述其缓控释辅料主要有哪些？ 11.微孔膜包衣片与肠溶膜控释片在处方组成和释药机理方面各有何区别？ 靶向制剂 一、名词解释 1. TDS                2. 主动靶向制剂           3. 被动靶向制剂 4. 物理化学靶向制剂   5. liposome      6.microemusion  7. microsphere        8. nanocapsule            9. OCSDDS 二、思考题 1.试述靶向制剂的分类、主要特点及基本要素。 2.试述脂质体的基本组成与结构特点？ 3.药物被脂质体包封后有哪些特点？ 4.简述制备含药脂质体的基本方法（4 种以上）和给药途径？ 5.何谓包封率和渗漏率？两参数对脂质体质量有何影响？ 6.乳剂的靶向性有何特点？乳化剂种类和用量对其靶向性有何影响？ 7.微球有何特性？试简述微球的制备方法。 8.纳米囊和纳米球有何特点和应用？ 9.主动靶向制剂是如何分类的？试叙述之。 10.何谓靶向前体药物？常见主要类型有哪些？ 11.物理化学靶向制剂常见主要类型有哪些？试简述之。 参考： 一、名词解释 1. sustained-release preparations缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂。 2. controlled-release preparations控释制剂系指药物能在预定的时间内自动以预定速度释放，使血药浓度长时间恒定维持在有效浓度范围的制剂。 3. 渗透泵制剂 利用渗透压原理制成的控释制剂，能均匀恒速地释放药物，  4. 胃内滞留（漂浮）型制剂  胃内滞留制剂是指能滞留于胃液中，延长药物在消化道内的滞留时间，改善药物吸收，有利于提高药物生物利用度的制剂。  5. 漏槽条件是指药物所处释放介质的浓度远小于其饱和浓度，生理学解释为药物在体内被迅速吸收，制剂的体外包括释放度等测定需要模仿体内生理条件的，满足药物溶解-吸收的过程，漏槽条件起到了修正作用，一般释放介质的体积为药物饱和溶液所需介质体积的3～7倍。漏槽条件即做溶出的最佳条件，一般情况下我们选择溶出介质的体积为500ml、1000ml和900ml。 二、思考题 1.简述缓释、控释制剂的主要特点和类型。 答：主要特点 （1）对半衰期短或需频繁给药的药物，可以减少服药次数，提高病人顺应性，使用方便。（2）使血液浓度平稳，避免峰谷现象，有利于降低药物的毒副作用。（3）可减少用药的总剂量，因此可用最小剂量达到最大药效。（4）在临床应用中对剂量调节的灵活性降低，如果遇到某种特殊情况（如出现较大副反应），往往不能立即停止治疗。（5）缓释制剂往往是基于健康人群的平均动力学参数而设计，当药物在疾病状态的体内动力学特性有所改变时，不能灵活调节给药；（6）制备缓、控释制剂所涉及的设备和工艺费用较常规制剂昂贵。 缓、控释制剂主要由骨架型和贮库型两种。 药物以分子或微晶、微粒的形式均匀分散在各种载体材料中，则形成骨架型缓、控释制剂；药物被包裹在高分子聚合物膜内，则形成贮库型缓、控释制剂。 2.简述缓释、控释制剂的释药原理。 答：（一）溶出原理 溶出速度慢的药物显示出缓释的性质。根据Noyes-Whitney溶出速度公式，通过减少药物的溶解度，增大药物的粒径，以降低药物的溶出速度，达到长效作用。 （二）扩散原理 以扩散为主的缓、控释制剂，药物首先溶解成溶液后再从制剂中扩散出来进入体液，其释药受扩散速率的控制。 （三）溶蚀与扩散、溶出结合 释药系统决大多数取决于溶出或扩散，但某些骨架型制剂，骨架本身也处于溶蚀的过程，结果使药物扩散的路径长度改变，形成移动界面扩散系统。 （四）渗透压原理 利用渗透泵原理制成的控释制剂，片芯为水溶性药物和水溶性聚合物或其他辅料制成，外面用水不溶性聚合物包衣。包衣膜壳为半渗透膜，水可以渗进此膜，而药物不能渗出。一端壳顶用适当的方法（如激光）开一细孔，当片剂与水接触后，水可以通过半透膜进入片芯，使药物溶解成为饱和溶液，其渗透压比体液的渗透压高很多，产生了渗透压差。这个渗透压差使药物的饱和溶液由细孔持续流出，其量与渗透进的水量相等，直到片芯内的药物溶解完全为止。 （五）离子交换作用 由水不溶性交联聚合物组成的树酯，其聚合物链的重复单元上含有成盐基团，药物可结合于树脂上。当带有适当电荷的离子与离子交换基团接触时，通过交换将药物游离释放出来。 3.利用溶出原理制备的缓释技术有几种？试举例说明。 答：具体方法：      1.制成溶解度小的盐或酯。例如青霉素普鲁卡因盐的药效比青霉素钾盐显著延长。      2.与高分子化合物生成难溶性盐。鞣酸与生物碱类药物可形成难溶性盐，其药效比母体药物显著延长。      3.控制粒子大小。超慢性胰岛素中所含胰岛素锌颗粒较大，作用时间可达30小时。 4.渗透泵型片剂可分为几类？试简述单室渗透泵片的基本组成和影响渗透泵片释药的因素有哪些？ 答: 渗透泵型片有单室和双室渗透泵片。 单室渗透泵片由药物、半透膜材料、渗透压活性物质和推进剂等组成。渗透压活性物质起调节药室内渗透压的作用，其用量多少关系到零级释药时间的长短。 5.缓释、控释制剂中主要起缓释作用的辅料有哪些？试分类叙述。 答：缓、控释制剂中多以高分子化合物作为阻滞剂(retardants)控制药物的释放速度。其阻滞方式有骨架型、包衣膜型和增粘作用等。 骨架型阻滞材料有： ①溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。 ②亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。 ③不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。 包衣膜阻滞材料有： ①不溶性高分子材料 如乙基纤维素 ②肠溶性高分子，如纤维醋酸酯、丙烯酸树脂L、S型、羟丙基甲纤维素酞酸酯和醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯等。 增稠剂： 是一类水溶性高分子材料，主要用于液体药剂。常用的有明胶、PVP、CMC、PVA、右旋糖酐等。   6.试述离子交换型缓释、控释制剂的主要优点。 答：成药树脂中药物从树脂中的扩散速度受扩散面积、扩散路径长度和树脂的刚性控制。此外树脂粒径不同，释药速率明显不同。粒径小，释药速率快；粒径大，释药速率慢。因而可以通过控制树脂的制备过程控制药物的释放速度。 7.植入给药系统的特点是什么？简述植入给药系统的类型。 答：用植入给药方系统给药，药物很容易达到体循环，因而其生物利用度高；此外，给药剂量比较小，释药速率慢而均匀，成为吸收的限速过程，故血药水平比较稳定且持续时间可长达数月甚至数年；皮下组织较疏松，富含脂肪，神经分布较少，对外来异物的反应性较低，植入药物后的刺激、疼痛较小；而且一旦取出植入物机体可恢复，这种给药的可逆性对生育非常有利。其不足之处是植入时需要在局部做一小的切口，用特殊的注射器将植入剂推入，如果用非生物降解型材料，在终了时还需手术取出。 植入剂按照释药机制可分为膜控型、骨架型、渗透压驱动型。 8.简述胃内滞留片的释药原理。 答：因为多数药物在小肠上段吸收，而且存在胃内滞留时间短、胃排空速率不确定等不利的生理因素，导致药物不能从系统中完全释放，药效和生物利用度降低。因此有必要通过延长胃内滞留时间，来提高药物的吸收量，克服以上生理因素的不利。胃内滞留片由药物和一种或多种亲水胶体及其他辅料制成，口服后可以维持自身密度小于为内容物，而于胃液中成漂浮状态，从而延缓胃排空时间。 9.影响口服缓释、控释制剂设计的理化因素有哪些？ 答：1.理化因素 （1）剂量大小           一般0.5~1.0g单剂量是常规制剂和缓释制剂的最大剂量。 （2）pKa、解离度和水溶性 （3）分配系数 （4）稳定性 10.骨架片分为哪三类？分别叙述其缓控释辅料主要有哪些？ 答：骨架片分为三类：不溶性骨架片、生物溶蚀性骨架片、亲水性凝胶骨架片。 骨架型阻滞材料有： ①溶蚀性骨架材料：常用的有动物脂肪、蜂蜡、巴西棕榈蜡、氢化植物油、硬脂醇、单硬脂酸甘油酯等。 ②亲水性凝胶骨架材料：有甲基纤维素、羟甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、聚维酮、卡波姆、海藻酸盐、脱乙酰壳聚糖等。 ③不溶性骨架材料：有乙基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、无毒聚氯乙烯、聚乙烯、乙烯-醋酸乙烯共聚物、硅橡胶等。 11.微孔膜包衣片与肠溶膜控释片在处方组成和释药机理方面各有何区别？ 答：微孔膜包衣缓释制剂：是指在药物片芯上包上水不溶性材料(如碳酸乙烯酯、丙烯酸树脂等)与水溶性致孔剂(如聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素等)混合物的片剂。有些水溶性药物可直接加在包衣膜内既作致孔剂又作速释部分。制剂进入胃肠道后包衣膜中水溶性致孔剂被胃肠道体液溶解而形成微孔，胃肠道体液通过这些微孔渗入药芯使药物溶解，被溶解的药物溶液经膜孔释放。药物释放速度可通过改变水溶性致孔剂的用量来调节。 肠溶性包衣片：肠溶性膜包衣片的衣膜材料不溶于胃液，只溶于肠液（如肠溶性丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素酞酸酯等）而达到缓控释目的。这类膜材料常常与其它成膜材料混合使用，如不溶性碳酸乙烯酯、水溶性羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素)等。在胃中药物释放很少或不释放，药物的释放速度可通过调节肠溶材料的用量加以控制。如采用丙烯崾髦琁I号或III号、甲基丙烯酸树脂、羟丙基甲基纤维素、碳酸乙烯酯等不同配比制成的硫酸镁包衣颗粒，其体外释放时间可达24小时。 靶向制剂参考答案 一、名词解释 1. TDS 靶向制剂又称靶向给药系统，是指载体将药物通过局部给药或全身血药循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。 2. 主动靶向制剂 (active targeting preparation)是用修饰的药物载体作为"导弹"，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。          3. 被动靶向制剂系利用药物载体，使药物被生理过程自然吞噬而实现靶向的制剂。 4. 物理化学靶向制剂 (physical and chemical targeting preparation)应用某些物理化学方法可使靶向制剂在特定部位发挥药效。  5. liposome 一种类似于生物膜结构的双分子层微小囊泡。是将药物包封于类质脂双分子层形成的薄膜中间所得的超微型球状实体。 6. mocroemulsion 纳米乳与亚微乳以往均称为微乳。纳米乳是粒径为10~100nm的乳滴分散在另一种液体中形成的热力学稳定的胶体分散系统，亚微乳乳滴的粒径在100~1000nm范围，其稳定性介于纳米乳和普通乳之间。 7. microsphere 若使药物溶解和/或分散在高分子材料基质中，形成骨架型(matrix type)的微小球状实体则称微球。 8. nanocapsule 纳米粒（nanoparticles）是由高分子物质组成的骨架实体，药物可以溶解、包裹于其中或吸附在实体上。膜壳药库型的纳米粒为纳米囊。  9. OCDDS 口服结肠定位释药系统是指用适当方法使药物口服后避免在胃、十二指肠、空肠和回肠前端释放药物，运送到回盲肠部后释放药物而发挥局部和全身治疗作用的一种给药系统，是一种定位在结肠释药的制剂。  二、思考题 1.试述靶向制剂的分类、主要特点及基本要素。 答：分类：按分布水平可分为三级。一级指到达靶组织或靶器官，二级指到达细胞，三级指到达细胞内的特定部位。 按靶向性原动力可分为被动靶制剂、主动靶向制剂和物理化学靶向制剂等。 主要特点：靶向制剂可以提高药效、降低毒副作用、提高药品的安全性、有效性、可靠性和患者的顺应性。 成功的靶向制剂应具备定位浓集、控制释药以及无毒可生物降解三个要素，即靶向制剂不仅要求药物选择性地到达特定部位的靶组织、靶器官、靶细胞甚至细胞内的结构，而且要求有一定浓度的药物滞留相当时间，以便发挥药效，而载体应无遗留的毒副作用。  2.试述脂质体的基本组成与结构特点？ 答：组成成分包括磷脂和胆固醇（两亲性物质） 磷脂： 卵磷脂、脑磷脂、大豆磷脂、其他合成磷脂 胆固醇：脂质体“流动性缓冲剂” 结构特点：一种类似于生物膜结构的双分子层微小囊泡  3.药物被脂质体包封后有哪些特点？ 答：1靶向性     2缓释性   3降低药物毒性  4 提高药物稳定性  4.简述制备含药脂质体的基本方法（4 种以上）和给药途径？ 答：制备方法有：薄膜分散法、逆向蒸发法、冷冻干燥法、注入法、超声波分散法、PH梯度法、前体脂质体法。 给药途径：可适用于静脉注射、肌内与皮下注射、口服给药、眼部给药、肺部给药、经皮给药、鼻腔给药等途径。 5.何谓包封率和渗漏率？两参数对脂质体质量有何影响？ 答：包封率 =（药物总量—介质中未包入的药量）/药物总量 渗漏率 =贮存后渗漏到介质中的药量/贮存前包封的药量 作为产品开发时，脂质体的暴风绿不得低于80%，渗漏率表示包封率的变化情况。 6.乳剂的靶向性有何特点？乳化剂种类和用量对其靶向性有何影响？ 答：乳剂靶向性特点在于它对淋巴的亲合性。乳滴静脉注射经巨噬细胞吞噬后，在肝、脾中高度浓集，实现靶向；而肌肉、皮下或腹腔注射，具有淋巴靶向性。 W/O型和O/W型乳剂虽然都有淋巴定向性，但两者程度不同。 7.微球有何特性？试简述微球的制备方法。 答：微球的特点 (1) 掩盖药物的不良气味及口味  (2) 提高药物的稳定性  (3) 防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性  (4) 使液态药物固态化便于应用与贮存  (5) 减少复方药物的配伍变化  (6) 可制备缓释或控释制剂  (7) 使药物浓集于靶区，提高疗效，降低毒副作用  (8) 可将活细胞或生物活性物质包囊  制备方法：乳化交联法、液中干燥法、喷雾干燥法。 8.纳米囊和纳米球有何特点和应用？ 答：在药剂学中，纳米囊（球）系指粒径在1-1000nm的粒子，它们具有特殊的医疗价值。药物与纳米囊（球）载体结合后，可以隐藏药物的理化特性，因此其体内过程依赖于载体的理化特性。 纳米囊（球）对肝、脾或骨髓等部位具有靶向性，或包衣结合直径为10-20nm顺磁性四氧化三铁粒子，可有特殊的靶向性。这些特性在疑难病的治疗中得到广泛的关注： ①作为抗癌药的载体是其最有价值的用途之一 ②提高抗生素和抗真菌、抗病毒药治疗细胞内细菌感染的功效。 ③作为口服制剂，可防止多肽、疫苗类和一些药物在消化道的失活。 ④作为粘膜给药的载体，可延长作用时间。  9.主动靶向制剂是如何分类的？试叙述之。 答：是用特殊和周密的生物识别设计，将药物定向地运送到靶区浓集发挥药效。包括修饰的药物载体和前体药物与药物大分子复合物两大类。 （一）修饰的药物载体 1.修饰的脂质体 （1）长循环脂质体（2）免疫脂质体（3）糖基修饰的脂质体 2.修饰的纳米乳 3.修饰的微球 4.修饰的纳米球 （1）聚乙二醇修饰的纳米球（2）免疫纳米球 （二）前体药物与药物大分子复合物 1.前体药物（prodrug） （1）抗癌药前体药物（2）脑部靶向前体药物（3）结肠靶向前体药物 2. 药物大分子复合物 是指药物与聚合物、抗体、配体以共价键形成的分子复合物，主要用于肿瘤靶向的研究。 10.何谓靶向前体药物？常见主要类型有哪些？ 答：前体药物是活性药物衍生而成的药理惰性物质，能在体内经化学反应或酶反应，使活性的母体药物再生而发挥其治疗作用。常见类型有： （1）抗癌药前体药物（2）脑部靶向前体药物（3）结肠靶向前体药物 11.物理化学靶向制剂常见主要类型有哪些？试简述之。 答：（一）磁性靶向制剂 采用体外磁响应导向至靶部位的制剂称为磁性靶向制剂。包括.磁性微球和磁性纳米囊 （二）栓塞靶向制剂 栓塞靶向制剂主要指的是，以药剂学手段，制备一含药且质量可控的微球、微囊、脂质体等制剂，通过动脉插管，将其注入到靶区，并在靶区形成栓塞的一类靶向制剂。 （三）热敏靶向制剂 热敏靶向制剂，是指利用外部热源对靶区进行加热，使靶组织局部温度稍高于周围未加热区，实现载体中药物在靶区内释放的一类制剂。由于制剂中药物的释放是受热控的，故而该类制剂从理论上讲可以达到随时进行，也可以达到根据肿瘤生长状况，进行控制治疗的理想状态。1.热敏脂质体 2.热敏免疫脂质体 （四）pH敏感的靶向制剂 1. pH敏感脂质体 2. pH敏感的口服结肠定位给药系统