炎性肠病治疗研究年度进展2011吴开春

炎性肠病治疗研究年度进展 作者：第四军医大学西京消化病医院 沙素梅 吴开春 来源：中国医学论坛报 日期：2011-03-24 炎性肠病（IBD）主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）两种类型。IBD 发病原因不 清楚，发病机制也尚未完全阐明，临床治疗效果欠佳。 目前，用于 IBD 治疗的主要方法是抗炎和调节免疫反应。近年来，随着对 IBD 发病机制研究的 不断深入，许多全新的治疗方法和新型的药物（如生物制剂等）逐渐开始应用于临床。现将 2010 年 度有关 IBD 治疗的研究进展情况作一简要综述。 生物制剂仍是人们关注的焦点 抗 TNFα治疗 抗肿瘤坏死因子（TNF）α治疗是除了免疫调节剂、皮质激素和 5-氨基水杨酸等治疗以外的重要 治疗，在难治性 IBD 的诱导缓解和维持治疗中起重要的作用。 1. 英夫利西单抗治疗中重度 CD 英夫利西单抗（IFX）是美国食品与药物管理局（FDA）批准的第一个用于 IBD 治疗的生物制剂。 2010 年度最重要的进展是 SONIC 研究结果的公布。该研究显示，联合应用 IFX 与硫唑嘌呤 （AZA）或单用 IFX 治疗中重度 CD 患者，均较单用 AZA 的临床缓解率更高。 静脉应用 IFX 可使中重度难治性 CD 患者症状明显改善，肠瘘闭合率升高，临床缓解率明显提高， 患者生活质量也显著提高。但同时约 15%的患者出现严重不良反应，包括药物性狼疮、脓毒血症和 恶性肿瘤，治疗相关的免疫抑制常导致患者发生感染和死亡，尤其是老年患者。 应定期检测血清 IFX 水平，应用后 10 周及 26 周为推荐的检测时间点。IFX 的最佳剂量水平目 前还不是很清楚，重要原因可能是个体差异较大，优化 IFX 和其他单抗的使用可能有助于改善 IBD 患者的长期预后。 2. 其他抗 TNF 制剂的研究进展 人抗 TNFα单抗阿达木单抗是重组的人源化抗体，过敏反应相对少见。研究显示，阿达木单抗对 IFX 治疗失败的 CD 患者同样有效，患者耐受性好。该结论可能会加速美国 FDA 批准阿达木单抗用 于 CD 的治疗。 赛妥珠单抗是第 3 个抗 TNFα单抗，它也属于重组人源化抗体，2007 年 9 月瑞士首先批准采用 赛妥珠单抗治疗中到重度 CD。首项采用赛妥珠单抗治疗 CD 并发症的研究表明，赛妥珠单抗治疗的 诱导应答率和缓解率分别为 54%和 40%。 Semapimod 是一种能抑制 TNFα产生的小分子化合物，在用于治疗中重度 CD 时，单次 （60 mg）或连续 3 天（180 mg）静脉给药均无效，但当药物累积剂量≥360 mg 时，能降低一部 分患者的疾病活动指数。 Visilizumab 是人源化抗 CD3 单抗，既往研究显示其治疗激素抵抗的 UC 有效。但 2010 年的 一项随机双盲对照研究证实，连续 2 天静脉注射 visilizumab（5 μg/kg）治疗重度激素抵抗 UC 不 仅无效，还会增加心血管不良反应发生率。而抗 CD3 单抗 NI-0401 的Ⅰ期临床研究表明其对 CD 活动指数（CDAI）无影响，但 1 mg/d 的 NI-0401 能改善 CD 的内镜下疾病活动指数。 3. 妊娠及哺乳期妇女、儿童的生物制剂治疗 有限的几项研究显示，对于妊娠和哺乳期患者，IFX 或阿达木单抗治疗的获益要远大于理论上对 胎儿的潜在危害。但妊娠晚期可考虑停药，因为此时药物经胎盘转运增多。哺乳期使用 IFX 是安全的。 与 IFX 或阿达木单抗相比，赛妥珠单抗因其是一种聚乙二醇人源化 Fab 片段的抗 TNFα单抗， 在妊娠晚期可不停药。IFX 对于激素抵抗的 UC 儿童患者同样有效，即使在短时间内输入患儿体内也 比较安全。 4. 英夫利西单抗治疗的安全性 虽然长期应用 IFX 的安全性还存在争议，但配对结果表明，IFX 并不增加某种组织类型结肠 癌的风险。 增强肠屏障功能的治疗 肠上皮也可成为 IBD 的治疗靶点，可通过补充多种生长因子来增强肠屏障功能，包括表皮生长 因子（EGF）、转化生长因子 α和角质细胞生长因子（KGF）。 短期研究表明，大剂量重组 KGF-2 治疗对 UC 有效，同时该研究表明 EGF 和生长激素也有效。 但要推广应用这些生长因子，还存在很多问，如费用及生物安全性等。 此外，有研究者将编码 KGF-2 的基因导入卵形拟杆菌，使其成为可以产生 KGF-2 的活菌药物， 靶向治疗炎性肠病。卵形拟杆菌为厌氧菌，定植于肠黏膜的黏液层，通过改良卵形拟杆菌木聚糖酶启 动子区，可使其在存在外源性植物多糖木聚糖时生成人 KGF-2。由于该菌定植于肠黏膜，故其产生 的 KGF-2 可直接作用于肠上皮，提高了有效性和安全性。 其他潜在治疗措施 碱性磷酸酶无免疫原性。动物试验表明，肠道碱性磷酸酶对缓解小鼠慢性肠炎有一定益处。对于 UC 患者，给予外源性碱性磷酸酶在短期内可缓解疾病活动度，21 天内即可临床显效，C 反应蛋白和 粪钙卫蛋白水平降低。 沙格司亭是重组粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，在在 CD 儿童患者中进行的Ⅰ-2 期临床试验表 明，患儿对 4 mg/kg 和 6 mg/kg 沙格司亭的耐受性均较好。药代动力学分析液显示，沙格司亭剂 量的选择并不受糖皮质激素的影响。 另外，teduglutide 是一种胰高血糖素样肽 2 （GLP-2）类似物，也可能成为新型的治疗 CD 的 药物。阿吡莫德（apilimod）是一种白介素（IL）-12 和 IL-23 抑制剂，一项在 220 例 CD 患者中 进行的Ⅱ期多中心随机双盲对照试验显示，患者对阿吡莫德耐受性好，但病情并未改善。 谨慎应用免疫抑制剂 6-巯基嘌呤与硫唑嘌呤 传统免疫抑制剂主要包括 6-巯基嘌呤（6-MP）与 AZA，它们对 IBD 具有较高的缓解率，可避 免患者出现激素依赖，并且在治疗 5 年后，近 40%的患者仍有效。 但约 1/4 的患者在传统免疫抑制剂用药 3 个月内即因为不良反应而停药，常见的包括短期或长 期的中性粒细胞减少症及骨髓抑制危险。因此，应规律地每 2～3 月对患者进行 1 次血常规检查，直 到达到稳定剂量为止。 对于采用 6-MP 维持治疗缓解期 UC，应定期检测红细胞 6-巯基鸟嘌呤核苷水平，以监测骨髓抑 制和其他不良反应的发生，并有助于医师识别出可从 AZA 治疗中获益的患者。 甲氨蝶呤、他克莫司等免疫抑制剂 甲氨蝶呤是治疗活动性 CD 的二线免疫调节剂，但在相当一部分患者中因严重不良反应而应用受 限。 他克莫司是新型免疫抑制剂，可抑制 T 细胞反应，还能抑制巨噬细胞活化，促进其凋亡，改善结 肠炎症。研究显示，难治性 UC 患者口服与静脉给予他克莫司同样有效。 应用免疫抑制剂其他须注意的问题 在合并乙型肝炎或丙型肝炎的 IBD 患者，应用免疫抑制剂会造成肝功能损害，且乙型肝炎患者 比丙型肝炎患者更为严重。 关于联合应用免疫抑制剂与 IFX 治疗 IBD，在学术界一直存在争议。法国学者索科尔（Sokol） 等认为，联合应用可有效降低疾病活动指数，其中 AZA 的效果优于甲氨蝶呤。但是在实际应用中， 应充分考虑其可能导致的不良反应，尤其是感染和癌症。 巧用 5-氨基水杨酸 美沙拉嗪作为 UC 的一线用药，具有抑制炎症，改变肠隐窝结构和预防 UC 相关性结肠癌的作用。 在活动性溃疡性直肠炎患者中，每日 1 次、每次 1 g 的栓剂与每日 3 次、每次 0.5 g 的剂量相 比，安全性和有效性相同，前者极大改善了使用的方便性和患者的依从性。对于溃疡性直肠炎儿童患 者，睡前使用 500 mg 栓剂也安全有效。 在剂型方面，有研究显示，pH 依赖-缓释型美沙拉嗪对 UC 及溃疡性直肠炎的诱导缓解效果均优 于时间依赖的缓释型美沙拉嗪，但对于维持缓解，两者则没有差异。更准确的结论需要更大量的临床 实践来证明。 有研究显示，IBD 患者口服美沙拉嗪与干眼症有关，尤其是在那些每日剂量超过 3 g 的人群中。 另外，有研究首次采用随机双盲对照的方法比较了 AZA 和美沙拉嗪治疗术后 CD 患者，结果显示， 术后复发率无显著差异。 新型激素可有效治疗 CD 新型激素布地奈德回肠控释制剂为口服的局部作用激素，该药以 pH 依赖的方式溶解，口服后大 部分在回肠和升结肠释放，对累及回肠和（或）升结肠的活动性 CD 疗效好。 但是，对于轻中度 CD 患者，布地奈德（9 mg/d）虽较美沙拉嗪（4.5 g/d）疗效更佳，但疗 效差异未达到统计学意义。此外，关于布地奈德的剂量，研究显示，9 mg 每天 1 次与 1 天 3 次的 分次给药效果相当。 外科手术仍然重要 在过去的 30 年，尽管在 CD 药物治疗方面取得了很多进步，但外科手术治疗仍然占据着重要位 置。 在抗 TNFα治疗出现之前，大约 80%的患者在初诊后 20 年内以手术治疗为主。 对于解决回盲 部的狭窄，手术治疗尤为重要，但回结肠切除后很容易在短期内再发狭窄。AZA 在抑制术后狭窄方 面的疗效不确切。IFX 单抗能有效维持术后缓解。 术后复发的原因很多，其中吻合方式被认为是一种可调控的因素。有研究显示，与传统的手缝端 -端吻合（ETEA）方式相比，宽肠腔吻合器侧-侧吻合（STSA）能减少狭窄复发。 但西方多个国家联合进行的一项多中心随机对照前瞻性试验表明，回结肠切除术后的复发与吻合 类型不相关。这是该领域的第一项前瞻性研究，具有较高的可信度。 干细胞移植前景美好 骨髓或外周血干细胞移植后应用强化骨髓抑制或清髓性化疗，可治疗多种自身免疫性疾病（系统 性硬化、类风湿关节炎、多发性硬化症等）。有临床试验表明，采用自体骨髓来源的间充质基质细胞 移植治疗难治性 CD 是可行且安全的，未出现严重不良反应（图 2）。提示对难治性 CD，干细胞移 植是一种可行的治疗方法。 并发症的治疗 美国的一项队列研究表明，在确诊后 90 天内，约有 18.6%的 CD 患者出现穿孔或狭窄，在确 诊后 20 年内，至少 50%的患者可出现并发症，尤其是回肠和肛周病变者。 医用生物蛋白胶由纤维蛋白原和凝血酶组成，当其被注入瘘管时，纤维蛋白原和凝血酶可生成纤 维蛋白凝块，阻塞瘘道，凝块能通过止血和形成成纤维细胞聚集的胶原蛋白网络来促进伤口愈合，用 于治疗 CD 患者位于肛门（或低位直肠）与会阴、阴道之间的瘘管，具有较好的疗效，患者的耐受性 较好。 此外，联合外科手术、生物制剂和免疫抑制剂来治疗肛门会阴瘘，短期内能达到很好的疗效。内 镜下球囊扩张术逐渐成为治疗 CD 相关狭窄的一项有价值的技术，在部分患者中，可选用内镜下球囊 扩张术来代替外科手术治疗。有研究证实内镜下扩张术是安全有效的。 活动期 IBD 患者更容易发生深静脉血栓栓塞。一项队列研究显示，活动期 IBD 患者的静脉血栓 栓塞发生危险较对照组高 15.8 倍。也有人认为皮质激素的应用是影响深静脉血栓栓塞的另一个独立 因素。提示应做好该严重并发症的预防工作，尤其是在中重度患者中，非卧床者也不例外。此外，有 过静脉血栓栓塞病史的 IBD 患者也更易复发。 补充治疗 乳香提取物常被用于 IBD 的治疗，但长期观察结果表明，乳香提取物虽安全，但对改善 CD 并 无明显效果。 亚油酸在人体内可代谢为 γ亚麻酸和花生四烯酸，它们被统称为 n-6 多不饱和脂肪酸 （n-6 PUFA）。花生四烯酸有促炎特性，其在 UC 患者肠黏膜中增加。多项研究表明，食物中的亚 油酸可能参与 UC 发病。有研究者对 57053 名研究对象进行观测，发现脂肪组织中花生四烯酸含量 丰富的个体更易患 UC。因此，调节饮食可能可预防 UC 发病或减轻症状。 对 n-3 多不饱和脂肪酸（即 ω-3 多不饱和脂肪酸）维持 IBD 缓解的系统回顾分析显示，推荐其 用于 CD 或 UC 维持缓解的证据不足。